免疫檢查點抑制劑藥動學(xué)和藥效學(xué)的關(guān)系

楊云云，駱錦前，王 卓

(上海長海醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200433)

近年來，腫瘤免疫治療有望成為繼手術(shù)、放化療和靶向治療后腫瘤治療領(lǐng)域的一場革新。腫瘤免疫治療通常靶向毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA-4)、程序性細(xì)胞死亡蛋白受體1(programmed cell death 1，PD-1)和程序性細(xì)胞死亡蛋白配體1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)。以CTLA-4、PD-1和PD-L1為作用靶點的免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor，ICI)可調(diào)節(jié)機(jī)體自身的免疫反應(yīng)，以發(fā)揮抗腫瘤作用[1]。這些免疫療法的聯(lián)合應(yīng)用會產(chǎn)生更好的有效率和更長的無進(jìn)展生存期，但其不良反應(yīng)發(fā)生概率也會增加[2]。識別預(yù)測及篩選藥效學(xué)(pharmacodynamics，PD)生物標(biāo)志物能夠篩選出對免疫治療有反應(yīng)的患者，同時需要關(guān)注其相應(yīng)的毒性反應(yīng)的發(fā)生。到目前為止，僅部分研究涉及ICI的暴露量與藥動學(xué)(pharmacokinetics，PK)/PD的關(guān)系。已被批準(zhǔn)上市的ICI包括CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑，大部分呈現(xiàn)出典型單克隆抗體的特性，表現(xiàn)為清除率低、分布容積小和半衰期長等特點。目前，ICI濃度檢測均采用酶聯(lián)免疫吸附測定(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)方法，對納武利尤單抗(nivolumab，Opdivo)濃度檢測方法的研究較多，包括經(jīng)典的ELISA法、改良ELISA法、液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法(Liquid chromatography-tandem mass spectrometry，LC-MS/MS)及其聯(lián)用納米表面分子導(dǎo)向限制性酶解技術(shù)(nano-surface and molecular orientation limited proteolysis，nSMOL)，見表1。本文匯總目前能夠獲得的ICI的PK/PD參數(shù)，分析劑量、體內(nèi)暴露量和給藥間隔優(yōu)化效應(yīng)與其耐受的關(guān)系，并討論這類藥物是否有進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(therapeutic drug monitoring，TDM)的意義。

表1 ICI的PK參數(shù)

1 CTLA-4抑制劑的PK/PD研究

1.1 伊匹單抗

伊匹單抗為全人源性免疫球蛋白G1(IgG1)κ單克隆抗體，是首個被批準(zhǔn)的ICI，給藥劑量在0.3～10 mg/kg范圍內(nèi)為線性、非時間依賴性的PK模型，血漿濃度和時間數(shù)據(jù)顯示為雙室模型；靜脈給藥后為雙相消除，分布半衰期為27.4 h，緩慢消除半衰期為14.7 d；劑量在0.3～10 mg/kg范圍內(nèi)，其劑量與暴露量成正比[3-4]。體外數(shù)據(jù)顯示，伊匹單抗?jié)舛仍?～10 μg/ml范圍內(nèi)能有效抑制CTLA-4[5]。理論上，依據(jù)體外實驗結(jié)果推測成人給予單劑量3 mg/kg后，其體內(nèi)血漿濃度>10 μg/ml的時間高達(dá)60 d。然而，尚無研究結(jié)果證實體外實驗結(jié)果可以推測到體內(nèi)，也不可能根據(jù)血漿濃度推斷其在腫瘤中的濃度。

在一項Ⅱ期臨床試驗中，診斷為難治性Ⅲ/Ⅳ期黑色素瘤的成人患者被隨機(jī)分為兩個劑量組，分別給予伊匹單抗3、10 mg/kg，每3周給藥1次，共給藥4次，在下次給藥前測定其Cmin均>10 μg/ml[22]。已有研究結(jié)果證實，伊匹單抗的Cmin與腫瘤完全緩解率、部分緩解率、總生存時間(overall survival，OS)及免疫相關(guān)不良事件(immune-related adverse effect，irAE)相關(guān)[23-24]。因此，隨著伊匹單抗劑量的增加，在腫瘤治療反應(yīng)增強(qiáng)的同時，irAE發(fā)生率和嚴(yán)重程度也隨之升高，在低劑量組(0.3 mg/kg)未發(fā)現(xiàn)4級irAE，見表2。

表2 伊匹單抗的PK數(shù)據(jù)和irAE的發(fā)生率

一項Ⅲ期臨床試驗比較了伊匹單抗3 mg/kg組與10 mg/kg組治療無法切除或轉(zhuǎn)移的黑色素瘤，結(jié)果顯示，與3 mg/kg組相比，10 mg/kg組在延長OS的同時irAE也隨之增加，見表3。暴露量-效應(yīng)的關(guān)系方面，Cmin為統(tǒng)計學(xué)意義的反應(yīng)預(yù)測因子，其暴露量與死亡的危險比也具有統(tǒng)計學(xué)意義。成人和≥12歲兒童的推薦劑量為3 mg/kg，每3周給藥1次(共4次)，個體間PK變異為30%～46%。因此，對于伊匹單抗治療無反應(yīng)或可能出現(xiàn)irAE的患者，可進(jìn)行TDM，以幫助評價臨床狀況和調(diào)整給藥方案。

表3 伊匹單抗的劑量與irAE的相關(guān)性

1.2 Tremelimumab

Tremelimumab目前為全人抗CTLA-4 IgG2，尚處于Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗中，該抗體有雙相型PK曲線特征，已有不同研究報道其最大耐受劑量(maximum tolerated dose，MTD)[6-7]。一項劑量遞增的Ⅰ期臨床試驗結(jié)果顯示，Tremelimumab的MTD為10 mg/kg，因為15 mg/kg組6例患者中有3例出現(xiàn)了劑量限制性的毒性，而且Cmin>30 μg/ml能夠使大部分患者獲益[6]。另外一項劑量遞增的Ⅰ期臨床試驗中，Tremelimumab給藥方案為3～10 mg/kg，每28 d給藥1次(q28 d)或每90 d給藥1次，結(jié)果顯示，MTD為6 mg/kg，每90 d給藥1次[25]。臨床前研究結(jié)果顯示，Tremelimumab有效的Cmin為10～30 μg/ml，該濃度能夠誘導(dǎo)足夠的T細(xì)胞產(chǎn)生免疫刺激。Tremelimumab的暴露量指標(biāo)[曲線下面積(AUC)、Cmin]與治療療效相關(guān)(完全緩解率、部分緩解率和SD)。納入樣本量為3 452例的群體藥動學(xué)模型研究中，OS與Tremelimumab清除率顯著相關(guān)[7]。該結(jié)果隨后被一項Ⅲ期臨床試驗證實，147例快代謝患者的平均OS為9.6個月，146例慢代謝患者的平均OS為15.8個月，可見Tremelimumab的清除率與OS相關(guān)。與快代謝相關(guān)的因素包括男性、內(nèi)源性IgG升高、肌酐清除率升高、乳酸脫氫酶水平和功能狀態(tài)(performance status，PS)評分≥1分。然而，上述個體化因素對Tremelimumab清除率的影響均<30%。因此，在Tremelimumab清除率對OS的影響方面，急需臨床試驗評價對于快代謝患者是否需要增加劑量或增加給藥頻次。上述研究結(jié)果顯示，Tremelimumab有需要進(jìn)行TDM。

2 PD-1抑制劑的PK/PD研究

2.1 納武利尤單抗

納武利尤單抗為完整的人源性單抗，其劑量為0.1～20 mg/kg，PK模型為線性，清除率隨時間變化，在治療后16周達(dá)穩(wěn)態(tài)[8，26-27]；其PK為兩室模型、兩相清除(包括快分布階段和緩慢清除階段)。體外數(shù)據(jù)顯示，納武利尤單抗與PD-1分子有高親和力，并且其濃度在0.04 μg/ml時即可抑制70%的T細(xì)胞上的PD-1受體[28]。該研究結(jié)果還顯示，納武利尤單抗與PD-1分子的高親和力(>70%)與劑量無關(guān)，單次或重復(fù)給予0.3～10 mg/kg的劑量，其與PD-1分子的結(jié)合也無法達(dá)到100%。一項大型的劑量遞增Ⅰ期臨床試驗中，納武利尤單抗劑量在0.1～10 mg/kg范圍內(nèi)并未發(fā)現(xiàn)MTD，并且劑量-效應(yīng)和暴露量-效應(yīng)的關(guān)系會達(dá)到平臺期，如黑色素瘤患者劑量≥1 mg/kg和非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung carcinoma，NSCLC)患者劑量≥3 mg/kg時，暴露量-效應(yīng)即達(dá)到平臺期[29]。其他研究結(jié)果顯示，該藥的暴露量、第1次給藥后的濃度無法預(yù)測其OS、≥3級不良反應(yīng)以及由于3級以上不良反應(yīng)導(dǎo)致的撤藥率[30-31]。最近有研究結(jié)果顯示，納武利尤單抗的暴露量與治療結(jié)局相關(guān)，NSCLC患者的腫瘤縮小率與暴露量無明顯相關(guān)性，但在其劑量逐漸增至3 mg/kg時，腫瘤的進(jìn)展率隨著劑量的增加而降低。對納武利尤單抗有反應(yīng)的NSCLC患者比進(jìn)展期的患者有更高的納武利尤單抗暴露量。因此，各項研究之間存在差異，需要進(jìn)一步研究，由于該藥尚無MTD，建議可根據(jù)暴露量進(jìn)行劑量的調(diào)整，以利于改善治療效果[29，32]。最近的幾項研究結(jié)果顯示，納武利尤單抗的清除率與OS、死亡率高度相關(guān)，低的基礎(chǔ)清除率和清除率隨時間降低可能會提高治療的反應(yīng)和生存率[29-31，33-34]。清除率高相關(guān)的因素包含男性、PS評分>0分、體重高和白蛋白水平低，其他的因素如年齡、種族、初始乳酸脫氫酶水平、輕度肝功能異常、腫瘤類型和負(fù)荷及PD-1的表達(dá)可能會影響清除率，但是均并不具有臨床相關(guān)性(<20%)[8]。固定劑量給藥方案(240 mg，每2周給藥1次或480 mg，每4周給藥1次)與以體重為基礎(chǔ)的給藥方案(3 mg/kg，每2周給藥1次)相比，其暴露量與安全性無區(qū)別，大部分Ⅲ期臨床試驗均采用固定劑量給藥。納武利尤單抗的療效與其清除率高度相關(guān)，但與其暴露量(第1次給藥后平均谷濃度)的相關(guān)性不高。

2.2 帕博利珠單抗

帕博利珠單抗的PK為兩室模型，劑量在0.3～10 mg/kg，每2周給藥1次或每3周給藥1次時為線性消除；當(dāng)劑量<0.3 mg/kg，每3周給藥1次或藥物濃度<0.68 μg/ml時為非線性消除[35-36]；當(dāng)劑量>2 mg/kg 每3周給藥1次能夠使95%的靶點飽和，血清濃度與靶點飽和有直接的關(guān)系[35]。在劑量遞增的Ⅰ期劑量臨床試驗中，0.005～10 mg/kg的劑量范圍內(nèi)未發(fā)現(xiàn)MTD，若每3周重復(fù)給藥1次，19周會達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度[36]。帕博利珠單抗的清除與年齡、性別、種族、PS、初始腫瘤負(fù)荷和類型以及肝腎功能的狀態(tài)無相關(guān)性，但是會受體重影響，因此，該藥需要根據(jù)患者的體重調(diào)整劑量[12,37-38]。有研究結(jié)果表明，200 mg，每3周給藥1次的固定劑量給藥與2 mg/kg，每3周給藥1次有相似甚至更高的藥物暴露量[13]，見表4。該結(jié)果提示，固定劑量給藥也適合帕博利珠單抗，但超重患者按照固定劑量給藥、低體重患者按照體重調(diào)整給藥均有使暴露量減少的風(fēng)險存在。一項回顧性研究納入了KEYNOTE-002、KEYNOTE-010和KEYNOTE-024等臨床試驗數(shù)據(jù)，未發(fā)現(xiàn)劑量-效應(yīng)和暴露量-效應(yīng)的關(guān)系[39]。模型顯示，帕博利珠單抗在劑量2～10 mg/kg范圍內(nèi)，以6周的AUC為暴露量指標(biāo)不能預(yù)測其腫瘤大小[12]。因此，需要研究是否可以將清除率的變化作為早期預(yù)測OS的標(biāo)志。

2.3 西米普利單抗

西米普利單抗PK參數(shù)的數(shù)據(jù)極少，1～10 mg/kg，每2周給藥1次或350 mg，每3周給藥1次，其PK參數(shù)為線性，與劑量成比例。劑量升高的Ⅰ期臨床試驗中，每2周給藥1次，給藥8次后可達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度，時間約為4個月[40]。西米普利單抗350 mg，每3周給藥1次與3 mg/kg，每2周給藥1次有相似的暴露量，因此，目前推薦劑量為350 mg，每3周給藥1次，直至疾病進(jìn)展或毒性出現(xiàn)[14-15]。在10～30 μg/ml濃度范圍內(nèi)，西米普利單抗的Cmin和AUC0～2周與完全緩解率無關(guān)[41]。

3 PD-L1抑制劑的PK/PD研究

3.1 阿特珠單抗

阿特珠單抗劑量在1～20 mg/kg范圍內(nèi)為線性，臨床前研究和Ⅰ期臨床試驗的目標(biāo)谷濃度為Cmin>6 μg/ml；同時，1～20 mg/kg的劑量有抗腫瘤活性，且在該劑量范圍內(nèi)未達(dá)到MTD[42-43]。因此，阿特珠單抗15 mg/kg，每3周給藥1次在后續(xù)的Ⅰ期試驗中被證實能夠維持Cmin>6 μg/ml[42，44]。

3.2 阿維魯單抗

阿維魯單抗劑量在3～20 mg/kg范圍內(nèi)，其AUC和血漿峰濃度(Cmax)隨劑量增加而增加[45]。其為兩室模型，根據(jù)群體藥動學(xué)模型數(shù)據(jù)，需要2～3個周期后達(dá)穩(wěn)態(tài)，表觀分布容積為4.7 L。其等電點高(8.9～9.3)，能夠解釋其半衰期較短，因為單克隆抗體等電點高會增加其在組織和腫瘤的分布，使肝臟清除率升高。臨床前體外實驗結(jié)果顯示，阿維魯單抗血清濃度>1 μg/ml時能夠與>90%的靶點結(jié)合[18，45]。Ⅰ期臨床試驗納入了實體瘤患者，3～10 mg/kg，每2周給藥1次的給藥劑量能夠結(jié)合>90%的靶點[45]。由于阿維魯單抗3 mg/kg的劑量很難保證Cmin為1 μg/ml，因此，歐洲和美國批準(zhǔn)的劑量為10 mg/kg，每2周給藥1次。按照體重標(biāo)準(zhǔn)的給藥方案已被批準(zhǔn)，其能夠保證體重在30～204 kg范圍內(nèi)的患者有足夠的藥物暴露量[46]。PD-L1的狀態(tài)、腫瘤負(fù)荷和輕中度肝腎損傷不會影響阿維魯單抗的清除率，但是重度肝腎損傷尚無研究。

3.3 德瓦魯單抗

德瓦魯單抗劑量<3 mg/kg時PK為非線性，劑量>3 mg/kg時PK為線性[47-48]。群體藥動學(xué)模型顯示，固定劑量與以體重為基礎(chǔ)的劑量方案能夠達(dá)到相似的穩(wěn)態(tài)暴露量，但美國和歐洲的推薦劑量均為10 mg/kg，每2周給藥1次[20-21，47]。

4 結(jié)論

ICI為臨床近年來才開始使用的藥物，較多的藥物尚無PK/PD的研究，目前對于PD-1和PD-L1抑制劑暴露量與療效之間是否具有相關(guān)性仍存在質(zhì)疑。很多因素影響藥物的清除，包括年齡、性別、種族、腫瘤負(fù)荷、PS及免疫原性，但是其對PK參數(shù)的影響≤30%，被認(rèn)為對臨床實際應(yīng)用的影響不大。但是，體重、清除率已被證實與其中某些藥物相關(guān)(伊匹單抗、帕博利珠單抗和阿維魯單抗)。CTLA-4抑制劑中的伊匹單抗和Tremelimumab的暴露量與效應(yīng)及療效與毒性關(guān)系的研究較多。納武利尤單抗、帕博利珠單抗隨時間變化的清除率也被研究得較多，且納武利尤單抗的清除率與OS、死亡率相關(guān)。尚需更多研究闡述ICI的濃度和(或)清除率-效應(yīng)的關(guān)系，以更好地確定ICI體內(nèi)濃度和(或)清除效果的相關(guān)性，還需要與根據(jù)藥物PK參數(shù)指導(dǎo)給藥方案對比的研究。只有更多循證藥學(xué)研究闡明ICI暴露量參數(shù)與療效和(或)安全性之間的定量規(guī)律，才能為臨床個體化給藥的調(diào)整提供更有意義的依據(jù)和方法。