免疫治療在廣泛期小細(xì)胞肺癌中的臨床應(yīng)用*

楊麗平 綜述 陳德榮 審校

肺癌是癌癥死亡的首要原因，約占所有癌癥死亡病例的20%。肺癌中15%～17%為小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），而70%SCLC患者確診時(shí)已經(jīng)發(fā)展為廣泛期SCLC（extensive stage-SCLC，ES-SCLC），即腫瘤已經(jīng)擴(kuò)散到整個(gè)肺部或身體多個(gè)部位［1］。SCLC突變比率較高，導(dǎo)致其侵襲性高，腫瘤增殖快，轉(zhuǎn)移早而廣泛。SCLC治療以化療、放療和姑息治療為主，主要目的在于延長(zhǎng)患者生存期，改善生存質(zhì)量。盡管SCLC 患者早期對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的依托泊苷聯(lián)合鉑類化療方案敏感，初治緩解率高，但容易復(fù)發(fā)和進(jìn)展，多數(shù)患者會(huì)在6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)［2］。ES-SCLC 化療后的后續(xù)治療方案有限，二線治療選擇包括多種細(xì)胞毒藥物和免疫治療［3-4］。二線化療有效率不佳，靶向治療亦進(jìn)展緩慢，總體預(yù)后較差，患者中位生存期為7～10 個(gè)月，1年生存率為20%，5年生存率僅1%～2%［5］。

在過(guò)去的30年間，SCLC的治療策略基本未發(fā)生變化，化療帶來(lái)的獲益十分局限。免疫檢查點(diǎn)抑制劑為多種實(shí)體瘤的治療帶來(lái)了巨大的改變，免疫治療在SCLC 領(lǐng)域同樣日新月異，新藥倍增。2018年，CheckMate 032研究的成功使得納武利尤單抗單藥獲批應(yīng)用于三線治療，成為SCLC 的首個(gè)免疫治療藥物［6］。其后，基于KeyNote 028 和KeyNote 158 的數(shù)據(jù)，帕博利珠單抗單藥也獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)SCLC 三線治療的適應(yīng)證［7］。但是SCLC 單藥免疫治療有效率不高，目前研究焦點(diǎn)集中在聯(lián)合治療，IMpower 133 研究將阿替利珠單抗聯(lián)合化療應(yīng)用于ES-SCLC一線治療。免疫治療徹底改變了SCLC 的治療格局，成為三線和一線治療的新標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)也開啟了尋找適合人群、理想治療時(shí)機(jī)和最佳治療策略的探索［8］。

1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑在經(jīng)治ES-SCLC的應(yīng)用

ES-SCLC 患者在經(jīng)歷了依托泊苷或伊立替康聯(lián)合鉑類藥物的初始治療進(jìn)展后，所能選擇的后線藥物較少，僅有紫杉類藥物、吉西他濱等，雖然化療能顯著緩解癥狀，但患者中位生存期較短，僅為4～5個(gè)月［9-10］。因此，臨床上亟需有效的治療方案延長(zhǎng)此類患者的生存時(shí)間。隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑在非小細(xì)胞肺癌的應(yīng)用取得了顯著進(jìn)展，在SCLC 領(lǐng)域也已有相關(guān)的研究展現(xiàn)出良好的前景。

1.1 PD-1抑制劑

CheckMate 032 是一項(xiàng)評(píng)估納武利尤單抗聯(lián)合CTLA-4 抑制劑伊匹木單抗對(duì)比納武利尤單抗治療包括復(fù)發(fā)性SCLC 在內(nèi)多種實(shí)體腫瘤的多中心、開放性Ⅰ/Ⅱ期隊(duì)列研究，研究對(duì)象為經(jīng)過(guò)1 例或多例含鉑方案治療后失敗的患者?；颊弑环请S機(jī)分配至單藥組（n=98）或聯(lián)合組（n=61），結(jié)果顯示單藥組客觀緩解率（objective response rate，ORR）為11%，聯(lián)合組ORR 為22%（P＜0.05）；單藥組2年總生存率（overall survival，OS）為14%，而聯(lián)合組達(dá)26%。其后，研究者又在ES-SCLC 中開展隨機(jī)擴(kuò)增隊(duì)列研究，結(jié)果與非隨機(jī)隊(duì)列類似。針對(duì)三線及三線以上治療，單藥組ORR為11.9%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（median duration of response，mDOR）為17.9 個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（median progression-free survival，mPFS）為1.4 個(gè)月，中位生存期（median overall survival，mOS）為5.6 個(gè)月。該研究結(jié)果提示免疫治療療效與既往化療的鉑敏感性、治療線數(shù)以及PD-L1 狀態(tài)無(wú)關(guān)。根據(jù)腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutant burden，TMB）進(jìn)行分層發(fā)現(xiàn)，高TMB 的SCLC 患者有更高的ORR、mPFS 和1年無(wú)進(jìn)展生存率（progression-free survival，PFS），聯(lián)合組中高TMB 患者的ORR 為46.2%，1年P(guān)FS 率高達(dá)30%。相對(duì)于單藥組，聯(lián)合組3～4 級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)和死亡更常見［6］。

CheckMate 032 研究在ES-SCLC 中開創(chuàng)性地應(yīng)用CTLA-4 抑制劑聯(lián)合PD-1 抑制劑，在抗腫瘤免疫反應(yīng)的早期和晚期階段均起到促進(jìn)免疫的作用，療效優(yōu)于PD-1抑制劑單藥，但不良反應(yīng)明顯增加。分層分析提示TMB而非PD-L1可能成為篩選人群的生物標(biāo)志物。2018年，納武利尤單抗被批準(zhǔn)用于治療經(jīng)過(guò)鉑類化療和至少一種其他治療方法失敗的ESSCLC，成為首個(gè)被FDA 批準(zhǔn)的ES-SCLC 三線治療方案［11］。

CheckMate 331 是一項(xiàng)全球性的隨機(jī)、對(duì)照Ⅲ期臨床研究，探索納武利尤單抗對(duì)比化療二線治療ESSCLC的療效。研究納入569例一線含鉑化療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的SCLC患者（排除活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移患者），隨機(jī)分別接受納武利尤單抗（n=284）或化療（拓?fù)涮婵祷虬比岜刃牵琻=285）。在整體患者中，納武利尤單抗和化療的mOS 分別為7.5 個(gè)月和8.4 個(gè)月（HR=0.86），ORR 為13.7%和16.5%，提示納武利尤單抗二線治療SCLC 和化療相比無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。但在82 例中國(guó)患者中，兩組mOS分別為11.5個(gè)月和7.0個(gè)月（HR=0.70），提示納武利尤單抗顯著降低患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。兩組ORR 分別為20.6%和4.7%，納武利尤單抗組顯著高于化療組。進(jìn)一步的亞組分析顯示，無(wú)論鉑敏感或鉑耐藥、基線乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）的表達(dá)水平，患者均可以從納武利尤單抗治療中獲益。因此，相比于化療，納武利尤單抗在中國(guó)人群的二線治療中有明顯的優(yōu)勢(shì)［12］。

CheckMate 032 和CheckMate 331 兩項(xiàng)關(guān)于納武利尤單抗的臨床研究結(jié)果不一致，可能是由于研究的模式、設(shè)計(jì)、方法、對(duì)象存在較大的差異。對(duì)于SCLC的后線治療，雖然CheckMate 331研究提示二線給予納武利尤單抗單藥和化療療效無(wú)顯著性差異，但在三線治療上仍具有優(yōu)勢(shì)。亞組分析提示高TMB、中國(guó)患者、三線治療可能是免疫治療的優(yōu)勢(shì)人群，未來(lái)應(yīng)針對(duì)以上因素設(shè)計(jì)更多的臨床研究進(jìn)行探索。

KeyNote 028 研究是PD-1 抑制劑帕博利珠單抗針對(duì)20種不同PD-L1陽(yáng)性的晚期實(shí)體瘤患者的非隨機(jī)、多中心、多隊(duì)列、單臂Ⅰb 期臨床研究，研究納入了經(jīng)治的163例ES-SCLC患者，評(píng)估帕博利珠單抗療效以及生物標(biāo)志物與療效的相關(guān)性。可評(píng)估的145例患者中31.7%為PD-L1 表達(dá)陽(yáng)性。其中24 例ESSCLC患者接受了帕博利珠單抗治療，mORR為33%，DOR 為19.4 個(gè)月，mPFS 為1.9 個(gè)月，mOS 為9.7 個(gè)月。6 個(gè)月和12 個(gè)月PFS 率分別為28.6%和23.8%，OS率分別為66%和37.7%。進(jìn)一步研究顯示，T細(xì)胞炎癥基因表達(dá)譜（T-cell inflamed gene expressed profile）、PD-L1和TMB 3種生物標(biāo)志物與帕博利珠單抗的療效顯著相關(guān)，可作為潛在的生物標(biāo)志物用于篩選患者，也為進(jìn)一步闡明免疫治療的耐藥機(jī)制提供新思路。該研究中患者最常見的不良反應(yīng)是乏力、疲勞、咳嗽、關(guān)節(jié)疼痛等［7］。帕博利珠單抗顯示出持久的抗腫瘤活性和良好的安全性。

基于KeyNote 028 研究較好的結(jié)果，研究者開展了KeyNote 158 研究繼續(xù)探索帕博利珠單抗的療效。該研究是一項(xiàng)多隊(duì)列Ⅱ期籃子研究，旨在評(píng)價(jià)帕博利珠單抗在11種腫瘤中的療效，其中包含107例ESSCLC 患者?；颊呓邮芘敛├閱慰怪敝良膊∵M(jìn)展、不可耐受的不良反應(yīng)或至多用藥2年。中位隨訪時(shí)間10.1 個(gè)月，ORR 為18.7%；PD-L1 陽(yáng)性和陰性患者ORR 分別為35.7%和6.0%，mPFS 分別為2.1 和1.9 個(gè)月，mOS 分別為14.9 和5.9 個(gè)月，其中12 例患者的DOR≥9 個(gè)月。63 例（59%）發(fā)生治療相關(guān)的不良反應(yīng)，并導(dǎo)致4例停藥和1例死亡（肺炎）［13］。該研究再次證實(shí)了帕博利珠單抗單藥在經(jīng)治ES-SCLC中理想的抗腫瘤活性和持久的治療反應(yīng)，特別是在PD-L1陽(yáng)性患者中療效更為顯著，與KeyNote 028 研究結(jié)果一致［14］。

1.2 PD-L1抑制劑

IFCT-1603 研究是關(guān)于阿替利珠單抗二線治療ES-SCLC 的非隨機(jī)、對(duì)照Ⅱ期臨床研究，探索了阿替利珠單抗對(duì)比化療（拓?fù)涮婵祷蛟委煼桨福┑寞熜Ъ鞍踩?，入組的73 例依托泊苷聯(lián)合鉑類藥物（EP）方案失敗的二線治療患者中，64.4%為鉑類藥物敏感復(fù)發(fā)。主要研究終點(diǎn)為6周時(shí)的ORR，阿替利珠單抗組和化療組分別為2.3%和10.0%，mPFS分別為4.3個(gè)月和1.4 個(gè)月（P=0.004），但兩組的mOS 無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（9.5 個(gè)月vs.8.7 個(gè)月，P=0.6）［15］。提示阿替利珠單抗在二線治療ES-SCLC 中無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，可能是由于免疫治療較化療起效時(shí)間晚，腫瘤進(jìn)展快，無(wú)法發(fā)揮其免疫治療的療效。

Ⅱ期BALTIC 隊(duì)列研究評(píng)估了度伐利尤單抗聯(lián)合CTLA-4 抑制劑tremelimumab 在鉑類復(fù)發(fā)/耐藥SCLC 患者中的療效。從公布的隊(duì)列A 的數(shù)據(jù)來(lái)看，主要研究終點(diǎn)ORR 為9.5%，12 周DCR 率為38.1%，mDOR 為22.6 個(gè)月，mPFS 和mOS 分別為1.9 和6.0 個(gè)月，6 個(gè)月的PFS 率和1年的OS 率分別為13.1%和32.7%。但聯(lián)合治療組中47.6%患者出現(xiàn)3 度及3 度以上不良反應(yīng)，且出現(xiàn)1 例治療相關(guān)的死亡事件，遠(yuǎn)高于對(duì)照組（9.5%），因此聯(lián)合治療并未顯示出理論中的優(yōu)勢(shì)。度伐利尤單抗單藥治療經(jīng)治的ES-SCLC顯示出一定的有效性，不良反應(yīng)可耐受，未觀察到3～4級(jí)不良反應(yīng)［16］。

從上述兩個(gè)PD-L1 抑制劑Ⅱ期臨床研究來(lái)看，療效不如PD-1抑制劑，可能與PD-L1抑制劑僅針對(duì)PD-L1 靶點(diǎn)而不能抑制PD-L2 靶點(diǎn)的作用機(jī)制有關(guān)，見表1。

表1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑在經(jīng)治ES-SCLC的臨床研究

2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑在初治ES-SCLC的應(yīng)用

2.1 CTLA-4抑制劑

在ES-SCLC 初治患者中，有多項(xiàng)研究結(jié)果報(bào)道，伊匹木單抗是最早的全人源化CTLA-4 IgG1 單抗。Reck 等［17］報(bào)道了一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)、對(duì)照、雙盲、多中心研究，按照1:1:1將130例初治ES-SCLC 患者分配到紫杉醇和卡鉑（TC）序貫伊匹木單抗組、TC 和伊匹木單抗同步組、TC聯(lián)合安慰劑組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)序貫組可使ES-SCLC免疫相關(guān)性PFS（3組分別為6.4、5.7和5.3個(gè)月，HR=0.64，P=0.03）獲益，同步組PFS及OS僅有改善趨勢(shì)，無(wú)顯著性差異。Ⅲ期隨機(jī)、雙盲研究CA184-156 納入1132 例ES-SCLC 一線治療患者，以1:1 分配至EP 方案組或EP 聯(lián)合伊匹木單抗組，最終OS、PFS、ORR 均無(wú)改善，不良反應(yīng)卻增加，未能印證上述Ⅱ期研究的結(jié)果［18］。這一陰性結(jié)果提示一線化療加入CTLA-4 抗體未能改善生存?？赡苁且?yàn)橐疗ツ締慰箖H在免疫活化階段發(fā)揮作用，缺乏后續(xù)的免疫效應(yīng)因子，無(wú)法激發(fā)有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

2.2 PD-L1抑制劑

IMpower 133 研究是一項(xiàng)全球性Ⅰ/Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，納入403 例初治的ES-SCLC 患者，對(duì)比阿替利珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)一線EP 方案（4 個(gè)周期誘導(dǎo)化療后序貫阿替利珠單抗）和化療的療效。中位隨訪時(shí)間13.9 個(gè)月，結(jié)果顯示阿替利珠單抗顯著延長(zhǎng)患者mOS（12.3 個(gè)月vs. 10.3 個(gè)月，P=0.007），兩組1年OS率分別為51.7%和38.2%。兩組mPFS 分別為5.2 個(gè)月和4.3 個(gè)月（P=0.017），6 個(gè)月PFS 率分別為30.9%和22.4%。此外，阿替利珠單抗聯(lián)合化療的安全性與已報(bào)道的阿替利珠單抗單藥的安全性一致［19］。ESSCLC 的標(biāo)準(zhǔn)治療方案數(shù)十年未變，該研究提供了相比化療顯著改善生存的一線治療方案。據(jù)此2019年第1版的美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南也將阿替利珠單抗聯(lián)合化療作為ES-SCLC一線治療的Ⅰ級(jí)推薦和優(yōu)選方案。免疫治療已經(jīng)成為SCLC 治療的主要組成部分，正在改變SCLC的臨床實(shí)踐［20］。

PD-L1單抗度伐利尤單抗在ES-SCLC一線治療的隨機(jī)、對(duì)照、開放標(biāo)簽Ⅲ期CASPIAN臨床研究中獲得成功。研究分為3組：度伐利尤單抗+化療組（依托泊苷/鉑類3～4個(gè)周期后度伐利尤單抗維持直至進(jìn)展），標(biāo)準(zhǔn)化療組（最多6個(gè)周期）；四藥聯(lián)合組（度伐利尤單抗+tremelimumab+化療，雙免疫藥物維持直至進(jìn)展）。結(jié)果顯示度伐利尤單抗+化療組和標(biāo)準(zhǔn)化療組的mOS分別為13.0個(gè)月和10.3個(gè)月，1年OS率為53.7%和39.8%，18個(gè)月OS率為33.9%和24.7%。亞組分析顯示所有亞組均傾向于聯(lián)合免疫治療。但mPFS（5.1個(gè)月vs.5.4個(gè)月，HR=0.78）無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而1年P(guān)FS率分別為17.5%和4.7%，提示免疫治療起效后持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)［21］。度伐利尤單抗聯(lián)合化療方案的安全性和耐受性與藥物已知的安全性特征一致，顯示該方案安全可行。

從研究設(shè)計(jì)角度與IMpower 133研究比較，CASPIAN中，度伐利尤單抗+化療組患者接受至多4個(gè)周期的化療，化療組患者允許接受至多6個(gè)周期的化療（順鉑和卡鉑均可），而IMpower 133研究阿替利珠單抗聯(lián)合化療組和化療組均僅接受4個(gè)周期的化療，且僅接受卡鉑方案。因此，CASPIAN研究設(shè)計(jì)與真實(shí)臨床情況更相近。從研究結(jié)果數(shù)據(jù)分析，CASPIAN研究的OS和ORR更高，不良反應(yīng)發(fā)生率也較低。CASPIAN研究是20年來(lái)首個(gè)在ES-SCLC一線治療中OS達(dá)到13個(gè)月的研究，其中約30%患者生存超過(guò)18個(gè)月，其陽(yáng)性結(jié)果為SCLC患者帶來(lái)新的希望，也帶來(lái)更多的治療選擇。

2.3 PD-1抑制劑

KeyNote 604研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期研究，見表2。研究納入453例初治、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分0～1 分的ES-SCLC 患者，腦轉(zhuǎn)移患者在入組前應(yīng)已完成腦部放療至少14 天，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀穩(wěn)定至少7 天。隨機(jī)分為帕博利珠單抗+化療（依托泊苷+含鉑藥物）組和化療組觀察療效和安全性。在最終分析時(shí)，聯(lián)合組和化療組mPFS分別為4.8 個(gè)月和4.3 個(gè)月（HR=0.75，P=0.002 3），達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著改善；mOS 分別為10.8 和9.7 個(gè)月（HR=0.80，P=0.016 4），但最終的OS差異未滿足預(yù)設(shè)的P=0.012 8［22］。KeyNote 604 的結(jié)果顯示了帕博利珠單抗與化療聯(lián)合用藥的潛力，可以改善初治ESSCLC的近期療效，但未延長(zhǎng)患者生存。不同的PD-1/PD-L1抑制劑結(jié)果不盡相同，提示應(yīng)按照臨床試驗(yàn)的結(jié)果及適應(yīng)癥準(zhǔn)確用藥，見表2。

表2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑在初治ES-SCLC的臨床研究

3 結(jié)語(yǔ)與展望

綜上所述，在初治ES-SCLC 中PD-L1 抑制劑阿替利珠單抗和度伐利尤單抗聯(lián)合化療較單純化療有明確的優(yōu)勢(shì)，而經(jīng)治患者中PD-1抑制劑納武利尤單抗和帕博利珠單抗優(yōu)勢(shì)顯著。由于一線和二線研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)不同，所以無(wú)法橫向比較PD-1抑制劑和PD-L1 抑制劑的療效［23］。雖然PD-1 單抗和PD-L1單抗均是針對(duì)PD-1/PD-L1這一免疫通路，但兩者在機(jī)制上卻有不同。PD-L1 單抗具有CD80 和PD-1 的共抑制作用，有利于全面激活T 細(xì)胞功能。另一方面，PD-L1單抗的半數(shù)效應(yīng)濃度（EC50）更低，為6.15～7.64 nmol/L，而PD-1 單抗為39.90～76.17 nmol/L［24］。因此，某一種PD-1/PD-L1抑制劑的成功并不代表其他PD-1/PD-L1 抑制劑也能用于治療同一腫瘤或認(rèn)為其療效等同。IMpower 133研究采用免疫聯(lián)合化療一線治療后免疫維持的方案獲得陽(yáng)性結(jié)果，而Key-Note 604 同在一線治療中試驗(yàn)設(shè)計(jì)類似卻獲得陰性結(jié)果，更加說(shuō)明了PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑的作用效果是不同的［23］。

CASPIAN和IMpower 133的研究結(jié)果值得深入思考。對(duì)比兩項(xiàng)研究結(jié)果，免疫聯(lián)合化療組的OS均在1年左右。其中，IMpower 133研究為12.3個(gè)月，CASPIAN研究為13個(gè)月，與化療組相比，OS延長(zhǎng)僅約2個(gè)月，有待進(jìn)一步提高。同時(shí)，研究后續(xù)階段均需服用免疫藥物來(lái)維持。盡管化療聯(lián)合免疫治療的OS在統(tǒng)計(jì)學(xué)上明顯優(yōu)于單純化療，但在臨床實(shí)踐中，生存獲益和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)之間的性價(jià)比，以及后續(xù)免疫治療相關(guān)毒性的問(wèn)題均值得思考［25-26］。

免疫治療雖然具有發(fā)展前景，但仍有諸多問(wèn)題需要明確。免疫檢查點(diǎn)抑制劑雖反應(yīng)持久，但有效率低，臨床上亟需明確SCLC 免疫治療如何篩選適合的人群，最佳治療模式是在聯(lián)合階段還是維持階段，以及聯(lián)合用藥時(shí)的藥物選擇。

關(guān)于預(yù)測(cè)療效的指標(biāo)，目前對(duì)采用PD-L1、TMB還是其他指標(biāo)尚無(wú)定論。從CheckMate032、Key-Note158 兩項(xiàng)研究中，在SCLC 后線治療中，選擇人群獲益更多，提示SCLC 免疫治療需要篩選優(yōu)勢(shì)人群。CheckMate032研究中TMB的狀態(tài)能夠篩選納武利尤單抗+伊匹木單抗治療獲益的人群，然而TMB的檢測(cè)平臺(tái)、合理的域值仍未統(tǒng)一［27］。KeyNote158 研究中通過(guò)PD-L1表達(dá)情況能夠篩選出從帕博利珠單抗治療中獲益的患者，但CheckMate032 研究中PD-L1 表達(dá)與免疫治療的療效并不相關(guān)，而在不同的SCLC 研究中對(duì)PD-L1 表達(dá)陽(yáng)性的定義也不一致［11，14］。PDL1表達(dá)在SCLC中通常較低或缺失，因此作為生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)價(jià)值欠佳［28］。TMB 可能有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，但是IMpower 133 研究亞組分析顯示，TMB 似乎也不能有效預(yù)測(cè)免疫聯(lián)合治療的療效。仍然需要進(jìn)一步的研究能夠更為有效地預(yù)測(cè)SCLC 免疫治療療效的標(biāo)志物［29-30］。

表3 正在進(jìn)行的免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的臨床研究

SCLC 免疫治療研究十分復(fù)雜，隨著Ⅲ期Check-Mate 331研究失敗，免疫治療是應(yīng)該應(yīng)用于后線還是在一線治療發(fā)揮延緩耐藥的作用再次引起關(guān)注，提示SCLC 的免疫治療需要選擇適合的時(shí)機(jī)和探索更為有效的治療策略［31］。臨床研究結(jié)果表明，聯(lián)合化療、雙免疫聯(lián)合獲益更為顯著，提示聯(lián)合治療同樣是SCLC 免疫治療重要的研究方向［32-33］。目前，已有大量臨床研究在SCLC中開展（表3），期待SCLC的治療會(huì)有較大的進(jìn)步空間和良好的前景。