抗骨質疏松癥藥物預防絕經后骨質疏松性骨折有效性與安全性的網狀Meta分析

戶光 劉梓晗 李燦 曾明

1.中公網醫(yī)療信息技術有限公司，北京 100028 2.解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學中心藥理科，北京 100700

骨質疏松癥已經成為絕經后女性面臨的主要健康威脅之一，據國家衛(wèi)生健康委員會于2018年發(fā)布的首個中國骨質疏松癥流行病學調查結果顯示，50歲以上女性骨質疏松癥患病率為32.1%，65歲以上女性患病率則達51.6%[1]。并且老年患者的骨折治療費用高昂，患者單次平均住院費用高達27 561.27元[2]，僅2010年中國衛(wèi)生系統(tǒng)為此支出的醫(yī)療費用就超過100億美元，這一數字預計在2050年將達到254億美元[3]。絕經后骨質疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)一般發(fā)生在女性絕經后5～10年內，由于體內的雌激素缺乏，促使骨微組織結構發(fā)生變化，骨量減少，增加脆性。PMOP早期癥狀不明顯，容易忽視，若任由其發(fā)展，可導致骨折，臨床上常以駝背、脆性骨折、呼吸功能降低、腰背疼痛等為主訴就醫(yī)。目前，用于治療PMOP及預防脆性骨折的藥物除已廣泛用于臨床的維生素D及鈣片、雙膦酸鹽類、激素替代療法、雷洛昔芬、雷奈酸鍶等，還有近年來在中國獲批的特立帕肽和地舒單抗，以及未在國內上市但已經處于研發(fā)或申報階段的新藥：巴多昔芬、阿巴帕肽、米諾膦酸和romosozumab。

通過查詢國內外相關文獻發(fā)現(xiàn)，目前尚無研究將所有國內處于研發(fā)階段的待上市藥物納入比較。新藥的獲批為高骨折風險的人群帶來了新的治療選擇，也為不適用于已有藥物治療的患者帶來了新的希望。因此，本研究通過網狀Meta分析對16種包括最新批準的以及臨床常用的抗骨質疏松癥藥物預防絕經后骨質疏松性骨折進行有效性及安全性評價，以期為無法通過現(xiàn)行療法獲益的患者提供臨床用藥參考，為預防絕經后骨質疏松性骨折提供最新證據支持。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1研究類型：隨機對照試驗(randomized controlled trials，RCTs)。

1.1.2研究對象：經臨床確診的絕經后骨質疏松癥患者(采用WHO推薦的診斷標準)。

1.1.3干預措施：包括雙膦酸鹽、選擇性雌激素受體調節(jié)劑、核因子kappa-B受體活化因子配體(RANKL)抑制劑、甲狀旁腺激素類似物、雷奈酸鍶、romosozumab、安慰劑等，研究至少包含一組所列藥物的兩兩對比。

1.1.4結局指標：①新發(fā)椎體骨折；②非椎體骨折；③髖部骨折；④總不良反應；⑤藥物相關不良反應；⑥嚴重不良反應。

1.1.5排除標準：非RCT研究、綜述、重復報道等；排除患有其他影響骨代謝的疾病及長期服用糖皮質激素等藥物的患者。

1.2 檢索策略

計算機檢索以下數據庫：PubMed、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)、臨床試驗注冊網、中國生物醫(yī)學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫及萬方數據庫，檢索時限均從建庫至2019 年3月15日。檢索詞包括：絕經后骨質疏松、雙膦酸鹽、阿巴帕肽、地舒單抗、隨機對照試驗、postmenopausal、osteoporosis、romosozumab、teriparatide、randomized controlled trial等。

1.3 質量評價

由2名評價員獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0推薦的RCT偏倚風險評估工具對每篇納入的文獻進行質量評價。

1.4 統(tǒng)計學分析

使用R Studio軟件基于馬爾科夫鏈-蒙特卡洛方法進行貝葉斯網狀Meta分析，以3條馬爾科夫鏈進行模擬，20 000次預迭代及75 000次迭代。Stata14繪制網狀關系圖，RevMan 5.3.5進行文獻偏倚風險評估。計數資料采用比值比(odds ratio，OR)為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。使用節(jié)點分析模型進行一致性檢驗，若結果無顯著性差異(P>0.05)，提示直接比較與間接比較結果一致。采用χ2檢驗進行異質性分析(檢驗水準為=0.1)，同時利用I2判斷異質性大小。若同質，用固定效應模型；若有異質性時(I2>50%或P≤0.05)，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。不同干預措施的療效排序可通過計算累積排序曲線下面積(surface under the cumulative ranking，SUCRA)得到。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

數據庫檢出11 817篇相關文獻，經初篩和復篩，最終納入38篇文獻，共37個RCT研究，文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Flow chart of the study selection

2.2 納入文獻基本特征與偏倚風險評價結果

納入的37個RCT共計83 907例患者，共涉及16種干預措施，包括阿巴帕肽(abaloparatide)、阿侖膦酸鈉(alendronate)、特立帕肽(teriparatide)、利塞膦酸鈉(risedronate)、米諾磷酸(minodronic acid)、伊班膦酸鈉(ibandronate)、替勃龍(tibolone)、地舒單抗(denosumab)、雷奈酸鍶(strontium ranelate)、唑來膦酸(zoledronic acid)、雷洛昔芬(raloxifene)、巴多昔芬(bazedoxifene)、romosozumab、rhPTH(1-84)、rhPTH(1-31)、安慰劑(placebo)。3個三臂試驗，其余均為兩臂試驗；納入研究的一般情況及基線特征見表1，偏倚風險評價結果見圖2。

2.3 網狀關系圖

各結局指標網狀關系見圖3，圖中圓點大小代表干預措施被研究次數，直線連接的兩個干預措施存在直接比較，線越粗表示比較次數越多。

2.4 Meta分析結果

2.4.1新發(fā)椎體骨折：24項RCT研究[5-6, 8, 10-14, 16, 20-22, 25-28, 30, 32-34, 36-39, 41](共661 947例患者)報告了新發(fā)椎體骨折。節(jié)點分析模型結果提示一致性良好(P>0.05)，異質性檢驗顯示伊班膦酸鈉與安慰劑組內研究間異質性較大(I2=86.2%，P=0.007 )，其他研究間均無異質性。網狀Meta分析結果顯示：各干預措施新發(fā)椎體骨折發(fā)生率均低于安慰劑，且差異具有統(tǒng)計學意義。其中，阿巴帕肽(OR=0.12，95%CI：0.04～0.35)、特立帕肽(OR=0.24，95%CI：0.16～0.35)、唑來膦酸(OR=0.28，95%CI：0.18～0.43)以及romosozumab(OR=0.30，95%CI：0.19～0.45)預防椎體骨折效果最為顯著，見圖4。

表1 納入研究基本特征Table 1 Characteristics of the included studies

圖2 納入研究的偏倚風險評價Fig.2 Assessment of the risk of bias of the included studies

圖3 各干預措施網狀關系圖Fig.3 Network plots of the intervening measures

2.4.2非椎體骨折：21項RCT研究[5，7，10-14，16，20-22，26-28，30，32，34-35，37-39, 41](共63107例患者)報告了非椎體骨折。節(jié)點分析模型結果提示一致性良好(P>0.05)，且研究間均無異質性。網狀Meta分析結果顯示：阿巴帕肽(OR=0.46，95%CI：0.21～0.97)、特立帕肽(OR=0.54，95%CI：0.39～0.75)、romosozumab(OR=0.62，95%CI：0.44～0.90)、利塞膦酸鈉(OR=0.70，95%CI：0.50～0.97)干預措施組非椎體骨折發(fā)生風險低于安慰劑組，且特立帕肽組非椎體骨折發(fā)生風險低于巴多昔芬(OR=0.62，95%CI：0.39～0.97)、rhPTH(1-84)(OR=0.56，95%CI：0.32～0.98)、雷洛昔芬(OR=0.61，95%CI：0.41～0.94)和雷奈酸鍶(OR=0.63，95%CI：0.41～0.95)，差異均具有統(tǒng)計學意義，見圖4。

2.4.3髖部骨折：12項RCT研究[5-6，10，12-14，23，32-33，35，37-38，41](共59891例患者)報告了髖部骨折。節(jié)點分析模型結果提示一致性良好(P>0.05)，且研究間均無異質性。網狀Meta分析結果顯示：各干預措施對降低髖部骨折發(fā)生風險均無統(tǒng)計學差異，見圖4。

2.4.4不良反應：32項RCT研究[4，6，8，10-25，27-29，31-41](共83529例患者)報告了總體不良反應。一致性差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，異質性檢驗顯示各干預組內研究間統(tǒng)計學異質性均較小(P>0.10，I2<50%)。網狀Meta分析結果顯示：除rhPTH(1-31)外，各干預措施間不良反應發(fā)生率與安慰劑相比均無統(tǒng)計學差異，安全性良好。14項RCT研究[4，8，13，15-18，21-22，27，29，33-34，36，41](共14675例患者)報告了藥物相關不良反應。一致性差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。異質性檢驗顯示伊班膦酸鈉與安慰劑組內研究間統(tǒng)計學有異質性(I2=77.2%,P=0.015)，其他研究間均無異質性。網狀Meta分析結果顯示：伊班膦酸鈉(OR=1.39，95%CI：1.00～1.95)和rhPTH(1-84)(OR=2.98，95%CI：1.07～8.24)藥物相關的不良反應發(fā)生率高于安慰劑，并且rhPTH(1-84)(OR=2.98，95%CI：1.05～8.6)藥物相關的不良反應發(fā)生率高于利塞膦酸鈉。其他各干預措施間藥物相關不良反應發(fā)生率無統(tǒng)計學差異，見圖4。

圖4 網狀Meta分析結果Fig.4 Results of the network meta-analysis注：字體加粗代表差異具有統(tǒng)計學意義。

2.5 SUCRA值與排序結果

各干預措施對不同部位骨折預防的療效排序見表2，SUCRA值越大提示干預措施越好。

3 討論

骨質疏松癥最嚴重的后果就是骨質疏松性骨折，其常見部位為椎體、髖部和腕部。骨質疏松性骨折導致的致殘率和致死率顯著增加，預計到2050年，一半的髖部骨折將發(fā)生在以中國為主的亞洲國家[42-43]。目前，抗骨質疏松癥藥物主要分為骨吸收抑制劑、骨形成促進劑、其他機制類藥物及中藥制劑。阿巴帕肽和romosozumab是近年來新獲批上市的兩種抗骨質疏松癥藥物，阿巴帕肽為甲狀旁腺激素相關蛋白類似物，于2017年4月在美國批準上市，該藥是一種人工合成的34個氨基酸多肽，通過選擇性激活PTH1型受體的信號通道，起到調節(jié)代謝、促進骨骼形成的作用[44]。Romosozumab為單克隆抗體藥物，該藥作為全球首個骨硬化蛋白(sclerostin)靶點藥物于2019年分別在日本、美國獲批上市，其可抑制骨硬化蛋白的活性，從而加速骨形成減少骨吸收。

表2 網狀Meta分析SUCRA值和排序 Table 2 SUCRAs and the rankings of SUCRAs in network meta-analyses

本研究在納入我國指南推薦的臨床常用藥物的同時還將國外上市的藥物如romosozumab、阿巴帕肽、巴多昔芬、米諾膦酸等也納入研究。共納入37個RCT，包括16種干預措施，共計83 907例患者。網狀Meta分析結果顯示：各干預措施對椎體骨折的預防均優(yōu)于安慰劑，差異具有統(tǒng)計學意義；其中，阿巴帕肽、特立帕肽、唑來膦酸以及romosozumab的效果最為顯著；對于非椎體骨折的預防，阿巴帕肽、特立帕肽、romosozumab、利塞膦酸鈉的療效均優(yōu)于安慰劑；除rhPTH(1-31)外，各干預措施間不良反應發(fā)生率與安慰劑相比差異均無統(tǒng)計學意義，安全性良好。

本研究仍存在一些局限性：①本研究納入的文獻均為英文文獻，并未納入其他語言的文獻，可能存在潛在的選擇性偏倚；②納入研究均為已發(fā)表文獻，未能納入灰色文獻、增刊、會議論文等，可能存在發(fā)表偏倚。③伊班膦酸鈉和安慰劑組內研究間存在較大異質性，經分析判斷可能是因為Chesunt-2005[13]和Recker-2004[38]兩個研究試驗組的給藥方式及劑量不同導致的異質性，又由于只納入兩個研究，未能進行敏感性分析，因此，結果仍需更多相關研究數據的支持。④本次研究試圖對國內外已上市的所有抗骨質疏松癥藥物進行有效性與安全性分析，但由于相關研究少、研究較久遠、不符合納入排除標準等原因，本次網狀Meta分析未對依替膦酸鈉、氯膦酸二鈉以及帕米膦酸二鈉、降鈣素進行評價。

綜上所述，阿巴帕肽、特立帕肽、romosozumab和唑來膦酸相比其他抗骨質疏松癥藥物對絕經后骨質疏松性骨折的預防效果更加安全有效；并且阿巴帕肽對預防椎體骨折和非椎體骨折效果最佳，romosozumab對預防髖部骨折效果最佳。