蛇毒類血凝酶治療肺結(jié)核咯血的有效性與安全性Meta分析

齊 凱，鄭 麗，徐建軍，劉小雄，魏益平

(1.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院胸外科，南昌 330006； 2.南昌大學(xué)a.第三附屬醫(yī)院消化科，南昌330008； b.第二附屬醫(yī)院胸外科，南昌 330006)

肺結(jié)核是常見的呼吸道傳染病，具有極強的傳染性，同時會給患者造成較大的傷害[1]。咯血是肺結(jié)核的常見癥狀之一，可以出現(xiàn)在不同的病期，有接近50%的肺結(jié)核患者有咯血癥狀，破壞性的病灶、愈合的病變纖維化和鈣化的病灶均可引起咯血[2]。小量咯血使患者因緊張、恐懼嚴重影響其生活質(zhì)量并加重病情[3]，而中大量咯血，如處理不及時將危及患者的生命[4-6]。目前，內(nèi)科保守治療依然為咯血治療的首選方式，常用的止血藥物包括垂體后葉素、蛇毒類血凝酶、酚磺乙胺等[7]。

蛇毒類血凝酶已被廣泛應(yīng)運于內(nèi)、外科出血疾病，如上消化道出血、支氣管擴張咯血、肺結(jié)核咯血及各類手術(shù)的術(shù)后止血。有研究[8-9]顯示蛇毒類血凝酶是一種安全的酶類止血劑，不含有神經(jīng)毒素及其他毒素,僅在血管損傷部位發(fā)揮其作用，不影響機體的內(nèi)凝血及纖溶平衡。高紅瑾等[10-12]也證實了蛇毒類血凝酶在內(nèi)、外科出血疾病中的有效性及安全性。目前，蛇毒類血凝酶在肺結(jié)核咯血方面應(yīng)用的研究多為分散的小樣本隨機對照試驗(RCT)，尚無系統(tǒng)評價，其在有效性及安全性方面還存在爭議。因此，本研究運用循證醫(yī)學(xué)的原理及方法，對蛇毒類血凝酶用于肺結(jié)核咯血的有效性及安全性進行Meta分析，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1)研究類型：RCT研究，文種只限于中、英文。

2)研究對象：經(jīng)臨床診斷為肺結(jié)核伴有咯血癥狀的患者，年齡、性別、發(fā)病時間不限，且無腎功能不全、心力衰竭等其他嚴重的全身性疾病。

3)干預(yù)措施：所有患者入院后均給予抗結(jié)核、抗感染及支持等基礎(chǔ)治療，對照組給予非蛇毒類血凝酶(如垂體后葉素、止血敏、氨甲環(huán)酸、云南白藥、氨基己酸等)治療，試驗組在對照組基礎(chǔ)上加一種或數(shù)種蛇毒類止血藥。所有止血藥物的給藥方式不限，如肌內(nèi)注射(肌注)、靜脈滴注(靜滴)、靜脈推注(靜推)、氣道霧化等均可。

4)結(jié)局指標：①有效率；②不良反應(yīng)發(fā)生率；③24 h內(nèi)復(fù)發(fā)率。不良反應(yīng)包括血壓升高、胸悶、頭暈頭痛、心率增快或減慢、腹痛等。

5)排除標準：①每組樣本量小于50例的小樣本研究；②無對照試驗的研究；③試驗組及對照組均采用了蛇毒類血凝酶的研究；④試驗組用藥非對照組基礎(chǔ)上加蛇毒類血凝酶；⑤無主要結(jié)局指標的研究；⑥重復(fù)發(fā)表的研究；⑦數(shù)據(jù)缺失或不全，聯(lián)系原作者后仍不能獲得完整數(shù)據(jù)的研究；⑧非中、英文文獻。

1.2 文獻檢索策略

中文檢索詞為：血凝酶、巴曲亭、蘇靈、速樂涓、邦亭、立止血、肺結(jié)核、咯血、咳血等，英文檢索詞為：Batroxobin、Hemoptysis、Hemoptyses、Tuberculosis,Pulmonary等。計算機檢索PubMed、Web of Science、Clinical Trials Gov、The Cochrane Library、CNKI、VIP、WanFangData等數(shù)據(jù)庫，檢索時限為建庫至2019年10月22日。

1.3 文獻篩選與資料提取

兩位研究者獨立進行文獻篩選與資料提取，并交叉核對結(jié)果，有分歧時則進行討論或由第3位研究者裁決。資料提取的主要內(nèi)容包括：文獻發(fā)表時間、第一作者、研究對象的基線特征、干預(yù)措施、樣本量、治療有效例數(shù)、不良反應(yīng)例數(shù)、24 h內(nèi)咯血復(fù)發(fā)例數(shù)等。由兩位研究者采用Cochrane手冊進行質(zhì)量評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Review Manager5.3軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用風(fēng)險比(RR)或比值比(OR)及其95%可信度區(qū)間(95%CI)為分析統(tǒng)計量。數(shù)據(jù)異質(zhì)性采用Q檢驗，計算I2。各研究之間異質(zhì)性較小(I2≤50，P≥0.1)時，采用固定效應(yīng)模型進行合并分析；研究之間存在明顯異質(zhì)性(I2>50，P<0.1)時，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初檢共獲得文獻316篇，經(jīng)逐層篩選后，最終共納入17篇RCT研究文獻[13-29]，共2237例患者。文獻篩選流程圖及結(jié)果見圖1。所有文獻均為中文文獻，納入文獻的基本特征見表1，未檢索到符合納入要求的英文文獻。納入文獻偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見圖2。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

表1 納入文獻的基本特征

圖2 納入文獻偏倚風(fēng)險評價

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 有效率

共納入15個研究[13-27]，隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，試驗組有效率高于對照組(OR=4.95，95%CI：3.12～7.85，P<0.000 1)，見圖3。

圖3 2組有效率比較

2.2.2 不良反應(yīng)率

共納入11個研究[14-15,18-19,21-22,24-26,28-29]，根據(jù)用藥種類的不同，分為2個亞組：1)試驗組未用垂體后葉素組(蛇毒類血凝酶單用或者聯(lián)合垂體后葉素以外的常規(guī)止血藥)；2)試驗組使用垂體后葉素組(蛇毒類血凝酶聯(lián)合了包括垂體后葉素在內(nèi)的常規(guī)止血藥物)。亞組分析結(jié)果顯示：1)蛇毒類血凝酶單用或者聯(lián)合垂體后葉素以外的常規(guī)止血藥時，其不良反應(yīng)發(fā)生率低于常規(guī)止血藥組(OR=0.03，95%CI：0.00～0.20，P<0.000 1)；2)蛇毒類血凝酶聯(lián)合了包括垂體后葉素在內(nèi)的常規(guī)止血藥物時，2組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.37)。見圖4。

圖4 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

2.2.3 24 h內(nèi)復(fù)發(fā)率

共納入2個研究[28-29]，異質(zhì)性檢驗提示2組間無明顯異質(zhì)性(P=0.99，I2=0%)，試驗組24 h內(nèi)復(fù)發(fā)率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.25，95%CI：0.10～0.64，P<0.004)，見圖5。

圖5 2組24 h內(nèi)復(fù)發(fā)率比較

3 討論

本研究綜合比較了各種蛇毒類血凝酶與常規(guī)止血藥物在肺結(jié)核咯血方面的止血有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率及24 h內(nèi)的復(fù)發(fā)率。研究結(jié)果顯示：蛇毒類血凝酶用于治療肺結(jié)核咯血有效率明顯提高，24 h內(nèi)復(fù)發(fā)率明顯降低；蛇毒類血凝酶單獨使用或與常規(guī)止血藥物(不包括垂體后葉素)聯(lián)合使用時，其不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低。本研究還發(fā)現(xiàn)蛇毒類血凝酶聯(lián)合垂體后葉素時，不良反應(yīng)發(fā)生率沒有明顯差異(P=0.37)，蛇毒類血凝酶不能降低垂體后葉素的不良反應(yīng)發(fā)生率。

蛇毒類血凝酶是一種蛇毒凝血酶制劑，兼有毒性低、起效快、藥效持久且不引起血管內(nèi)栓塞等優(yōu)點[30]，不同種類的蛇毒類凝血酶在組成成分、分子質(zhì)量和結(jié)構(gòu)方面有很大不同[31]，但都含有類凝血酶以及類凝血激樣酶，通過釋放一系列凝血因子，促使凝血酶原激活，加速凝血酶的形成，從而刺激血小板凝集，加速凝血過程，發(fā)揮止血功能[32]。蛇毒類血凝酶只在破損的血管內(nèi)皮發(fā)揮作用，不會造成血小板在正常血管內(nèi)粘附，所以不會引起血管內(nèi)血栓形成[33]，降低不良反應(yīng)發(fā)生率與復(fù)發(fā)率。

垂體后葉素因止血效果確切而有“內(nèi)科止血鉗”的美譽，可使肺小動脈收縮，肺內(nèi)血流量減少，肺循環(huán)壓力降低，有助于破裂血管區(qū)的凝血和止血，從而達到止血目的[25]，但因胸悶、心悸、腹痛、血壓升高等多種不良反應(yīng)限制了其臨床應(yīng)用。蛇毒類血凝酶止血因自身止血效果好且毒副反應(yīng)小，聯(lián)合其他常規(guī)止血藥物時能產(chǎn)生良好的協(xié)同作用，增強止血效果的同時，也能減少其他常規(guī)止血藥物的用量，從而降低不良反應(yīng)發(fā)生率。本研究發(fā)現(xiàn)蛇毒類血凝酶聯(lián)合垂體后葉素時，不良反應(yīng)發(fā)生率沒有明顯差異(P=0.37)，林燕梅[34]認為蛇毒類血凝酶聯(lián)合垂體后葉素治療咯血并不能降低其不良反應(yīng)的發(fā)生率，這與本研究的結(jié)論一致。

本研究所納入的文獻存在一定的異質(zhì)性，其來源可能為：1)各研究使用的蛇毒類血凝酶種類不同，生產(chǎn)商不同；2)研究對象的病變程度，咯血量不同，使用的藥物劑量及給藥方式也不相同；3)各研究基礎(chǔ)治療的方案不同。

本研究存在的不足之處包括：納入的文獻均為中(低)質(zhì)量的中文文獻，方法學(xué)質(zhì)量低，所有研究均未進行注冊，偏倚可能性較大，可能影響Meta分析的結(jié)論價值；臨床異質(zhì)性及治療方案的不一致可能對合并結(jié)果有一定影響；筆者僅僅是對蛇毒類血凝酶是否聯(lián)合垂體后葉素進行了分組，而不同種類的蛇毒類血凝酶，本研究沒有進一步進行亞組分析。

綜上所述，蛇毒類血凝酶用于治療肺結(jié)核咯血能提高有效率，降低24 h復(fù)發(fā)率；蛇毒類血凝酶單獨使用或與常規(guī)止血藥物(不包括垂體后葉素)聯(lián)合使用時，可降低不良反應(yīng)發(fā)生率；但蛇毒類血凝酶不能降低垂體后葉素的不良反應(yīng)發(fā)生率。基于證據(jù)等級不高(結(jié)局指標的GRADE評級為中、低級)，其有效性及安全性還需要更多大樣本、高質(zhì)量的研究來驗證。