全身麻醉對(duì)兒童神經(jīng)發(fā)育影響的臨床研究進(jìn)展

趙麗娜，徐 進(jìn)

(天津市天津醫(yī)院麻醉二科，天津 300211)

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，嬰幼兒手術(shù)量明顯增加，但因患兒配合度差，大多數(shù)手術(shù)采用全身麻醉(全麻)方式。全身麻醉藥物多數(shù)是強(qiáng)效短暫地抑制或打亂腦功能，從而達(dá)到手術(shù)麻醉效果。因此，全麻是否會(huì)影響嬰幼兒腦功能發(fā)育一直是家長(zhǎng)和醫(yī)生擔(dān)憂的重點(diǎn)。2016年美國(guó)食品藥品管理局(FDA)提出妊娠第3期(24～40周)的孕婦或3歲以下孩童在手術(shù)或其他治療中多次或長(zhǎng)時(shí)間使用全麻或鎮(zhèn)靜藥物，可能會(huì)影響兒童未來(lái)的腦發(fā)育，這一聲明引起了醫(yī)療界對(duì)兒童臨床麻醉的強(qiáng)烈關(guān)注[1]。筆者從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果出發(fā)，從觀察性研究和試驗(yàn)性研究?jī)蓚€(gè)方面展開全身麻醉對(duì)兒童神經(jīng)發(fā)育影響的臨床研究的文獻(xiàn)綜述。

1 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果

中樞神經(jīng)系統(tǒng)是人類認(rèn)知及各種行為能力的物質(zhì)基礎(chǔ)，其在人類嬰幼兒時(shí)期得到快速發(fā)展。因此嬰幼兒時(shí)期內(nèi)任何影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的因素都有可能對(duì)其產(chǎn)生長(zhǎng)遠(yuǎn)的影響。臨床中常用全麻藥物的作用機(jī)制多是增強(qiáng)γ-氨基丁酸a型(GABAA)受體介導(dǎo)的抑制性傳遞和(或)抑制由N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)受體介導(dǎo)的興奮性谷氨酸傳遞[2-3]。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[4-7]發(fā)現(xiàn)，生命早期如出生后7 d的大鼠，暴露于不同種類的全麻藥物后，可以引起發(fā)育期大腦神經(jīng)元細(xì)胞廣泛凋亡、樹突棘密度形態(tài)改變、海馬軸突修剪受損等，進(jìn)而導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的行為、學(xué)習(xí)記憶等相關(guān)功能受損。但是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的過程不同于真正的臨床手術(shù)，而且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為臨床依據(jù)存在很大的不確定性[8]，所以全身麻醉是否會(huì)對(duì)嬰幼兒造成長(zhǎng)期或終身的不良后果，需要大量的臨床研究來(lái)證實(shí)。

2 臨床研究現(xiàn)狀

臨床研究根據(jù)是否有人為干預(yù)分為回顧性研究和試驗(yàn)性研究。目前有關(guān)全身麻醉對(duì)嬰幼兒腦功能發(fā)育影響的回顧性研究多為觀察性研究，常見的有病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究、雙向隊(duì)列研究等。試驗(yàn)性研究中的隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)被認(rèn)為是臨床研究的金標(biāo)準(zhǔn)，但此類研究難度大、花費(fèi)高，有關(guān)的研究成果并不多見。

2.1 觀察性研究

觀察性研究一般是從當(dāng)?shù)厝丝跀?shù)據(jù)庫(kù)提取相關(guān)數(shù)據(jù)，而如何判斷和評(píng)估有全身麻醉暴露史的嬰幼兒的神經(jīng)發(fā)育狀況是至關(guān)重要的事項(xiàng)。目前常用的評(píng)價(jià)嬰幼兒神經(jīng)發(fā)育狀況的指標(biāo)大致有三類：考試成績(jī)、臨床診斷及神經(jīng)心理測(cè)試?；诖?，筆者從上述三類指標(biāo)出發(fā)對(duì)全身麻醉對(duì)嬰幼兒神經(jīng)發(fā)育狀況的影響有關(guān)的觀察性研究進(jìn)行總結(jié)分析。

2.1.1 入學(xué)測(cè)試或?qū)W業(yè)成績(jī)

考試成績(jī)是當(dāng)前社會(huì)中入學(xué)及工作的重要參考指標(biāo)，也被認(rèn)為是反應(yīng)兒童大腦功能的重要指標(biāo)。瑞典一項(xiàng)大樣本研究[9]分析了196773名兒童4歲前麻醉暴露史和其16歲時(shí)學(xué)校成績(jī)之間的相關(guān)性，結(jié)果提示一次麻醉暴露學(xué)校成績(jī)僅有微弱降低，多次麻醉暴露成績(jī)下降較明顯。Bartels等[10]調(diào)取了荷蘭1143對(duì)單卵雙胞胎的麻醉登記信息，比較了這些孩子12歲時(shí)的教育水平及認(rèn)知情況,研究結(jié)果提示3歲前均有麻醉暴露史的雙胞胎學(xué)習(xí)成績(jī)明顯低于無(wú)麻醉接觸的雙胞胎，認(rèn)知問題也明顯增加，但全身麻醉接觸史不一致的雙胞胎比較，兩個(gè)孩子之間并沒有差異。由此，BARTELS等[10]認(rèn)為，麻醉暴露和后期學(xué)習(xí)認(rèn)知功能并沒有直接的因果關(guān)系，相反早期需要手術(shù)麻醉的孩子可能存在學(xué)習(xí)問題的基因遺傳脆弱性。除了基因遺傳性，影響兒童學(xué)習(xí)成績(jī)的因素還有很多，比如性別、父母的教育水平、經(jīng)濟(jì)條件等。GLATZ[9]根據(jù)性別、年齡、胎齡、Apgar評(píng)分、父母教育水平、家庭收入等因素進(jìn)行了細(xì)化分析，結(jié)果顯示性別及父母教育水平可以導(dǎo)致兒童學(xué)習(xí)成績(jī)出現(xiàn)10%左右的差異，且遠(yuǎn)高于幼兒期全身麻醉暴露造成的差異。

大樣本的入學(xué)成績(jī)、在校期間學(xué)業(yè)成績(jī)或等級(jí)相對(duì)容易獲得，而且這也是家長(zhǎng)和孩子非常關(guān)心的腦功能表現(xiàn)形式之一。但影響學(xué)習(xí)表現(xiàn)的因素很多，所以用這種標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)可能出現(xiàn)的腦功能損害并不一定敏感、準(zhǔn)確[1]。

2.1.2 臨床診斷

臨床上特定的行為及學(xué)習(xí)障礙，是兒童腦功能發(fā)育異常的重要表現(xiàn)。國(guó)際疾病(ICD-9)編碼的臨床診斷是目前臨床研究中評(píng)估神經(jīng)發(fā)育時(shí)常用的指標(biāo)，它雖沒有特定的神經(jīng)心理測(cè)試敏感性高，但從大規(guī)模的人口調(diào)查中容易獲得。語(yǔ)言及高級(jí)認(rèn)知是麻醉容易影響的神經(jīng)發(fā)育領(lǐng)域，所以特定的發(fā)育遲緩(DD)，如閱讀和語(yǔ)言失調(diào)，以及注意力缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)常常是大家關(guān)注的重點(diǎn)。

有研究[11]發(fā)現(xiàn)全麻剖宮產(chǎn)是自閉癥兒童圍產(chǎn)期的相關(guān)危險(xiǎn)因素。HU等[12]分析573名3歲前有全麻暴露的兒童18歲時(shí)的大腦發(fā)育情況，發(fā)現(xiàn)多次全麻暴露增加了ADHD及學(xué)習(xí)能力缺失風(fēng)險(xiǎn)，單次暴露使部分學(xué)習(xí)能力下降。需要關(guān)注的是也有部分研究[13-14]認(rèn)為單次或多次全麻暴露不是自閉癥或ADHD發(fā)生率提高的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)大樣本研究[15]統(tǒng)計(jì)了38 493名一次全麻接觸的兒童和192 465名5歲前無(wú)全麻接觸兒童的神經(jīng)發(fā)育情況，研究顯示5歲前有全麻暴露的兒童DD及ADHD等精神障礙診斷發(fā)生率僅略有增加，但細(xì)化的不同年齡暴露組之間沒有區(qū)別。

基于臨床診斷的研究提示嬰幼兒時(shí)期全身麻醉史會(huì)造成神經(jīng)功能某些特定領(lǐng)域的異常，尤其是在反復(fù)多次的全身麻醉暴露之后，但目前此類研究結(jié)果并不一致，不應(yīng)該因全身麻醉暴露引起的微弱神經(jīng)發(fā)育異常而推遲必要的手術(shù)治療[15]。精神類疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)隨著時(shí)間在變化，研究采納人群不一致等原因也限制了這些研究結(jié)果的推廣。

2.1.3 神經(jīng)心理測(cè)試

神經(jīng)心理測(cè)試的種類很多，比如智商、語(yǔ)言、學(xué)習(xí)記憶能力、關(guān)注和執(zhí)行能力等，一般智商評(píng)分(IQ)被認(rèn)為是相對(duì)全面的評(píng)估，更能相對(duì)準(zhǔn)確地預(yù)估兒童遠(yuǎn)期腦功能發(fā)育[16]。

2016年SUN等[17]發(fā)表的兒科麻醉神經(jīng)發(fā)育評(píng)估(PANDA)研究是目前規(guī)模最大的、通過神經(jīng)發(fā)育測(cè)試評(píng)估嬰幼兒認(rèn)知功能預(yù)后的一項(xiàng)雙向隊(duì)列研究。PANDA項(xiàng)目組采用同胞配對(duì)，入組105對(duì)三歲前行疝氣修補(bǔ)手術(shù)的嬰幼兒，評(píng)價(jià)2組10歲左右時(shí)的認(rèn)知功能，研究結(jié)果顯示2組主要評(píng)價(jià)指標(biāo)平均智商分?jǐn)?shù)沒有顯著差異，同時(shí)記憶/學(xué)習(xí)、運(yùn)動(dòng)/處理、視覺空間功能、注意力、語(yǔ)言行為等次要指標(biāo)等也沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，所以這種短時(shí)間、單次的全身麻醉暴露可能不會(huì)影響兒童的神經(jīng)發(fā)育。

梅奧醫(yī)院兒童麻醉的安全性研究(MASK)[18-20]是另一項(xiàng)設(shè)計(jì)詳盡的雙向隊(duì)列研究，將入組兒童分為無(wú)麻醉暴露組、三歲前單次麻醉暴露組和三歲前多次麻醉暴露組，該研究結(jié)果提示：三歲前麻醉暴露不會(huì)影響兒童的智商發(fā)育，但多次麻醉暴露可能會(huì)引起處理速度及精細(xì)運(yùn)動(dòng)能力等特定神經(jīng)心理發(fā)育遲緩。該團(tuán)隊(duì)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行二次分析時(shí)發(fā)現(xiàn)[20]，嬰幼兒麻醉暴露沒有出現(xiàn)靈長(zhǎng)類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的行為測(cè)試實(shí)驗(yàn)組操作測(cè)試系列(OTB)的異常。DE HEER等[21]也認(rèn)為兒童智商與麻醉藥物接觸的關(guān)系缺乏數(shù)據(jù)支持。

神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試檢測(cè)認(rèn)知功能相對(duì)靈敏，但大規(guī)模的人群研究難以施行，而且不容易追蹤細(xì)微的變化。

總的來(lái)說，PANDA項(xiàng)目組等設(shè)計(jì)的回顧性研究中沒有發(fā)現(xiàn)嬰幼兒時(shí)期接受全身麻醉會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)期神經(jīng)發(fā)育的明顯落后。但回顧性研究的局限性明顯，如不能有效控制圍術(shù)期可能的影響因素(低血壓、低氧血癥、原發(fā)疾病、具體麻醉藥物等)、兒童的成長(zhǎng)環(huán)境、經(jīng)濟(jì)水平及父母的教育程度等[1,9,22-23]，所以這類研究的證據(jù)級(jí)別較低、臨床參考意義有限。

2.2 試驗(yàn)性研究

試驗(yàn)性研究能夠更好地控制麻醉手術(shù)方式、入組人群等干擾因素，其中隨機(jī)雙盲、前瞻性對(duì)照研究是各類臨床研究的金標(biāo)準(zhǔn)。但由于倫理學(xué)因素的限制，對(duì)嬰幼兒進(jìn)行這類臨床研究比較困難，相關(guān)研究非常少。

全麻與腰麻的比較(GAS)研究是一個(gè)國(guó)際多中心、前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，該研究將722名擬行腹股溝疝修補(bǔ)的嬰兒隨機(jī)分為清醒區(qū)域阻滯組和七氟醚全身麻醉組。2016年該項(xiàng)目在Lancet發(fā)表了中期研究結(jié)果[24]，即低于1 h的七氟醚麻醉不會(huì)導(dǎo)致患兒2歲時(shí)出現(xiàn)認(rèn)知、語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)、社會(huì)情感和適應(yīng)性行為等方面的神經(jīng)發(fā)育異常。2019年GAS團(tuán)隊(duì)又發(fā)布了患兒5歲時(shí)的神經(jīng)發(fā)育評(píng)估結(jié)果[25]，2組患兒韋氏學(xué)前兒童智力量表(FSIQ)沒有顯著差異，即低于1 h的七氟醚麻醉也沒有導(dǎo)致患兒5歲時(shí)的神經(jīng)發(fā)育異常。GAS研究設(shè)計(jì)及試驗(yàn)過程嚴(yán)謹(jǐn)精良，其研究結(jié)果可信度非常高，足以讓健康保健專業(yè)人員認(rèn)同這種單一短時(shí)間的全身麻醉不會(huì)影響兒童長(zhǎng)期神經(jīng)發(fā)育狀況[26]。

盡管如此，GAS研究結(jié)果還是不能泛化，如試驗(yàn)數(shù)據(jù)脫落較多(722人參加者只有477名有完整數(shù)據(jù)資料)、麻醉藥物使用單一、5歲作為評(píng)估長(zhǎng)期神經(jīng)發(fā)育情況的時(shí)間節(jié)點(diǎn)存在爭(zhēng)議、所選手術(shù)麻醉暴露時(shí)間僅為嬰幼兒平均手術(shù)麻醉時(shí)間的一半等等[3]。對(duì)于一些嬰幼兒期微小手術(shù)而言，椎管內(nèi)麻醉的確是全身麻醉的良好替代方式[23,27]，其血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)相對(duì)穩(wěn)定、非全身性用藥，但穿刺失敗率高，在腦功能發(fā)育方面也沒有顯示出明顯優(yōu)勢(shì)。手術(shù)麻醉方式的選擇需要考慮多方面綜合因素，如患兒的配合度、手術(shù)狀態(tài)、家屬及外科醫(yī)生的選擇及麻醉醫(yī)生的技術(shù)管理水平等等，因此全身麻醉的優(yōu)劣不能單純以患兒的神經(jīng)發(fā)育情況為標(biāo)準(zhǔn)。

3 結(jié)語(yǔ)

全身麻醉是臨床工作中必不可少的一種麻醉方式，雖然部分回顧性臨床研究提示神經(jīng)發(fā)育早期的暴露史可能與后期某些神經(jīng)發(fā)育缺陷相關(guān)，但這些證據(jù)復(fù)雜而且薄弱，與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果并不一致。即觀察性研究的文獻(xiàn)表明嬰幼兒時(shí)期接受單一短小的全身麻醉不會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)期神經(jīng)發(fā)育的明顯落后，而多次麻醉暴露可能會(huì)引起處理速度及精細(xì)運(yùn)動(dòng)能力等發(fā)育遲緩；以全麻與腰麻的比較(GAS)研究為代表的試驗(yàn)性研究則強(qiáng)有力的證明了嬰兒期不足1 h的全身麻醉不會(huì)導(dǎo)致其長(zhǎng)期的神經(jīng)認(rèn)知或行為缺陷。雖然反復(fù)多次的全身麻醉暴露可能會(huì)引起微弱的神經(jīng)發(fā)育異常，但筆者認(rèn)為在臨床工作中不應(yīng)該因此推遲必要的手術(shù)治療。兒童神經(jīng)發(fā)育是多種危險(xiǎn)因素和保護(hù)因素相互作用的結(jié)果，繼續(xù)探索全身麻醉對(duì)發(fā)育期大腦可能的影響與機(jī)制仍然是醫(yī)學(xué)研究中一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。