多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑及替吉奧對(duì)晚期胃癌血清腫瘤標(biāo)志物水平及預(yù)后的影響

梁健平，黃國(guó)爭(zhēng)，楊良轉(zhuǎn)，陳麗萍

作者單位：陽(yáng)江市陽(yáng)東區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，廣東 陽(yáng)江529500

胃癌是一種起源于胃黏膜上皮的惡性腫瘤，是惡性腫瘤中發(fā)病率最高的腫瘤之一。但其早期癥狀并不明顯且確診率不高。當(dāng)出現(xiàn)明顯癥狀時(shí)，癌癥通常已經(jīng)發(fā)展至晚期，此時(shí)胃癌可能已經(jīng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，采取手術(shù)治療后，多數(shù)病人在術(shù)后幾年內(nèi)復(fù)發(fā)并喪失再次手術(shù)的機(jī)會(huì)［1-3］?，F(xiàn)階段臨床上多采用奧沙利鉑（L-OHP）等為主的聯(lián)合化療方案，LOHP 為二胺環(huán)己烷的鉑類(lèi)化合物，可靶向作用于DNA，抑制其轉(zhuǎn)錄和翻譯而使腫瘤細(xì)胞凋亡［4］。多西他賽（TXT）為紫杉醇類(lèi)藥物，主要用于抑制腫瘤的增殖，分化［5］。替吉奧（S-1）為氟尿嘧啶類(lèi)藥物，不僅可以發(fā)揮抗腫瘤作用，還可以降低消化道不良反應(yīng)［6］。近年來(lái)多項(xiàng)臨床研究已經(jīng)證實(shí)，對(duì)胃癌晚期病人實(shí)施化療能夠緩解病人癥狀，改善病人生存質(zhì)量。因此，開(kāi)展化療方案的相關(guān)研究對(duì)提高化療效果，降低不良反應(yīng)，提高手術(shù)切除率，延長(zhǎng)病人生存期等方面具有重要意義。

表1 晚期胃癌89例兩組一般資料比較

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2018年1月在陽(yáng)江市陽(yáng)東區(qū)人民醫(yī)院治療的晚期胃癌病人89例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均經(jīng)病理學(xué)確診；（2）預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；（3）具有客觀測(cè)量的病灶；（4）卡氏功能評(píng)分（Karnofaky）≥60分；（5）病人及近親屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并有腦轉(zhuǎn)移者；（2）有心、肝、腎等重要臟器功能障礙；（3）合并有其他惡性腫瘤；（4）既往接受過(guò)輔助治療或化療。根據(jù)最終選取的治療方案分為觀察組（n＝41）和對(duì)照組（n＝48），兩組病人性別、年齡等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 治療及隨訪方法［7-8］對(duì)照組采用TXT+順鉑（DDP）+5-氟尿嘧啶（5-FU）（DCF）方案。第1天，給予TXT（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H200411293，批號(hào)8D0031C50）75 mg/m2，靜脈滴注1 h；DDP（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073652，批號(hào)AA1A7027A）75 mg/m2，靜脈滴注。DDP應(yīng)用時(shí)應(yīng)進(jìn)行3 d的常規(guī)水化利尿。第1～5 天，靜脈滴入5-FU（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020593，批號(hào)FA161119）500 mg/m2，21 d 為 1 個(gè)治療周期。觀察組第1 天，給予TXT 75 mg/mL，靜脈滴注1 h。L-OHP［賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 J20150117，批號(hào) 17L20］130 mg/m2和 5%葡萄糖注射液500 mL，靜脈滴注3 h；使用L-OHP期間告知病人注意保暖，忌生冷飲食，以防止不良刺激。第1～14 天，口服S-1（山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080802，批號(hào)0231800501），1 天2次，21 d為1個(gè)治療周期?；熐? d，口服地塞米松7.5 mg，每天2 次，連服3 d，可預(yù)防TXT 導(dǎo)致的水鈉潴留。病人化療前應(yīng)給予托烷司瓊止吐并給予對(duì)癥支持治療等?；熎陂g應(yīng)監(jiān)測(cè)病人血常規(guī)，復(fù)查病人肝腎功能?；熃Y(jié)束后結(jié)合病人的血常規(guī)選擇性的應(yīng)用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF），預(yù)防粒細(xì)胞下降或進(jìn)行升白細(xì)胞治療。隨訪時(shí)間從每例病人第1次化療開(kāi)始到化療結(jié)束，腫瘤進(jìn)展，病人失訪或死亡，隨訪截止日期為2019年3月31日。

1.3 檢測(cè)方法［9-10］分別于治療前后采用電化學(xué)發(fā)光分析儀測(cè)定兩組血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、糖類(lèi)抗原 125（CA125）和糖類(lèi)抗原 199（CA199）的表達(dá)水平。

1.4 近期療效標(biāo)準(zhǔn)［11］完全緩解（CR）：病灶完全消失，并持續(xù)維持4 周以上；部分緩解（PR）：病灶2個(gè)最大相互垂直直徑乘積縮?。?0%，并維持持續(xù)4周；疾病穩(wěn)定（SD）：病灶2個(gè)最大相互垂直的直徑乘積縮?。?0%，或增大＜25%，并持續(xù)4周以上；疾病進(jìn)展（PD）：病灶2個(gè)最大相互垂直的直徑乘積增大≥25%或有新病灶出現(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 19.0 軟件，計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法描繪生存曲線，比較采用Log-rank 檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較 觀察組和對(duì)照組近期療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝-0.004，P＝0.996），見(jiàn)表2。

表2 晚期胃癌89例兩組近期療效比較/例（%）

2.2 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物比較 觀察組和對(duì)照組治療后NSE、CA125 和CA199 均較治療前降低（P＜0.05）；治療后觀察組NSE、CA125 和CA199 明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 晚期胃癌89例兩組治療前后NSE、CA125和CA199比較/

表3 晚期胃癌89例兩組治療前后NSE、CA125和CA199比較/

注：與治療前比較，aP＜0.05，NSE為神經(jīng)元特異性烯醇化酶，CA125為糖類(lèi)抗原125，CA199為糖類(lèi)抗原199

組別對(duì)照組觀察組t 值P 值NSE/（g/L）CA125/（U/mL）治療后1個(gè)月50.15±13.03a 42.20±11.28a-3.050 0.003例數(shù)48 41 CA199/（U/mL）治療前49.78±13.72 50.48±12.19 0.252 0.801治療后1個(gè)月35.57±8.10a 24.38±7.11a-6.869 0.000治療前54.40±20.02 55.82±19.11 0.341 0.734治療后1個(gè)月45.50±15.44a 32.28±12.81a-4.350 0.000治療前68.82±21.15 71.18±20.11 0.537 0.593

2.3 兩組治療前后Karnofaky 評(píng)分比較 觀察組和對(duì)照組治療后Karnofaky 評(píng)分均較治療前升高（P＜0.05）；觀察組治療后Karnofaky 評(píng)分明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 晚期胃癌89例治療前后Karnofaky評(píng)分比較/（分，）

表4 晚期胃癌89例治療前后Karnofaky評(píng)分比較/（分，）

注：與治療前比較，aP＜0.05

例數(shù)48 41組別對(duì)照組觀察組t 值P 值治療前68.05±3.15 67.82±3.20-0.341 0.734治療后1個(gè)月73.30±3.11a 78.82±3.80a 7.536 0.000

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 觀察組和對(duì)照組不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表5。

表5 晚期胃癌89例兩組不良反應(yīng)比較/例（%）

2.5 兩組預(yù)后情況比較 截至2019年2月，觀察組和對(duì)照組中位生存時(shí)間分別為11 個(gè)月和10 個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.373，P＝0.542），見(jiàn)圖1。

圖1 晚期胃癌89例兩組生存曲線圖

3 討論

胃癌病人首選治療方案是手術(shù)為主的綜合療法，早期胃癌無(wú)明顯癥狀，難以引起足夠的重視，多數(shù)病人在就診時(shí)已處于晚期，手術(shù)根治性切除比例較低，預(yù)后效果不佳，容易復(fù)發(fā)。甚至有些晚期胃癌病人已經(jīng)無(wú)法進(jìn)行手術(shù)治療。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)多數(shù)病例類(lèi)型的晚期胃癌對(duì)化療較為敏感，化療可延長(zhǎng)晚期胃癌病人生存期，改善病人生活質(zhì)量［12-13］?，F(xiàn)今，臨床研究方面尚無(wú)公認(rèn)的胃癌化療標(biāo)準(zhǔn)。常規(guī)靜脈化療的不良反應(yīng)大，臨床上單藥治療晚期胃癌效果并不理想，探索低毒高效的化療方式對(duì)晚期胃癌病人的治療具有重要意義。因此臨床上多采用藥物聯(lián)合應(yīng)用化療方案。

TXT又名多西紫杉醇，可促進(jìn)微管蛋白聚合，抑制微管解聚，進(jìn)而干擾腫瘤細(xì)胞的有絲分裂過(guò)程從而達(dá)到抗腫瘤的效果，且TXT 在細(xì)胞內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)，抗腫瘤活性強(qiáng)。既往研究表明TXT適用于先期化療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌或者使用順鉑化療失敗的轉(zhuǎn)移性或晚期非小細(xì)胞肺癌［14］，本品只能用于靜脈滴注且單一用藥時(shí)不良反應(yīng)較多，例如骨髓抑制，過(guò)敏反應(yīng)，皮膚反應(yīng)常表現(xiàn)為紅斑，體液潴留以及惡心，腹瀉等胃腸道反應(yīng)。其中中性粒細(xì)胞減少是最為常見(jiàn)的不良反應(yīng)。國(guó)內(nèi)用75 mg/m2，聯(lián)合用藥使用60～75 mg/m2，靜脈滴注1 h，每3周重復(fù)1次。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外有許多學(xué)者采用每周療法，一般單藥劑量為35～40 mg/m2，一周1次，連用6周，停2周。推薦在使用多西紫杉醇前每日開(kāi)始口服地塞米松8 mg，每12小時(shí)1次，連用3日。本品應(yīng)以所提供的溶媒溶解，然后以氯化鈉注射液或5%葡萄糖稀釋，終濃度為0.3～0.9 mg/mL。L-OHP 是具有細(xì)胞毒作用的抗癌藥物，可抑制細(xì)胞DNA 的合成，甚至對(duì)順鉑耐藥的腫瘤病人使用L-OHP 仍表現(xiàn)出明顯的藥理作用。臨床上多用于氟尿嘧啶治療失敗的結(jié)腸癌或直腸癌轉(zhuǎn)移的病人，單一用藥時(shí)不良反應(yīng)多發(fā)于神經(jīng)系統(tǒng)和血液系統(tǒng)。如貧血，白細(xì)胞減少，粒細(xì)胞減少，上消化道痙攣等。S-1是氟脲嘧啶衍生口服抗癌藥物，單獨(dú)給藥本品的毒性為骨髓抑制，有時(shí)可引起肝損害。上述藥物各有利弊。因此，晚期胃癌病人進(jìn)行化療治療時(shí)，應(yīng)考慮抗瘤藥物聯(lián)用，故此文展開(kāi)臨床對(duì)照性研究。

研究結(jié)果表明，觀察組和對(duì)照組治療后的近期臨床療效相當(dāng)，不良反應(yīng)均可耐受，生存時(shí)間相當(dāng)。說(shuō)明TXT 聯(lián)合L-OHP 及S-1 治療晚期胃癌效果較好，不良反應(yīng)少。與文獻(xiàn)報(bào)道相一致［15］。NSE 主要存在于神經(jīng)組織中，其表達(dá)水平與腫瘤病情嚴(yán)重程度成正比例相關(guān)。CA125 即糖蛋白性腫瘤抗原，是目前臨床常用的消化道腫瘤標(biāo)志物。CA199為細(xì)胞膜上的糖脂質(zhì)，是一種黏蛋白型的糖類(lèi)蛋白腫瘤標(biāo)志物。CA199 的表達(dá)水平與腫瘤的分期有關(guān)，對(duì)預(yù)后也有一定的提示作用，本研究中觀察組病人治療后腫瘤細(xì)胞標(biāo)志物NSE、CA125、CA199水平較對(duì)照組降低更為顯著，說(shuō)明TXT 聯(lián)合L-OHP 及S-1 治療晚期胃癌效果較好，可更好地降低相關(guān)腫瘤標(biāo)志物的水平。觀察組和對(duì)照組治療后Karnofaky 評(píng)分均升高，且觀察組治療后Karnofaky評(píng)分顯著優(yōu)于對(duì)照組，Karnofaky評(píng)分得分越高，健康狀況越優(yōu)，越能耐受治療帶來(lái)的副作用，說(shuō)明觀察組治療后病人的生活質(zhì)量較高。

綜上，TXT 聯(lián)合 L-OHP 及 S-1 治療晚期胃癌有效率高，不良反應(yīng)少，可顯著提高病人耐受性以及病人治療后生活質(zhì)量，明顯改善病人預(yù)后并能顯著降低晚期胃癌病人的血清腫瘤標(biāo)志物水平。值得臨床應(yīng)用推廣。