不同挽救化療方案治療初始誘導(dǎo)失敗急性髓性白血病療效及安全性比較

羅廣立

作者單位：漯河醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第一附屬醫(yī)院（漯河市中心醫(yī)院）血液科，河南 漯河462000

大量臨床報(bào)道顯示，標(biāo)準(zhǔn)蒽環(huán)類+阿糖胞苷聯(lián)合誘導(dǎo)化療方案治療急性髓性白血?。ˋML）病人完全緩解率（CR）可達(dá)70%～75%，而隨訪5年生存率接近30%［1］；但仍有25%～30%病人出現(xiàn)化療耐藥現(xiàn)象，而CR 后復(fù)發(fā)比例超過30%，已成為臨床治療重點(diǎn)和難點(diǎn)之一［2］。目前醫(yī)學(xué)界對(duì)于初始誘導(dǎo)失敗AML 病人采用何種方案進(jìn)行挽救治療仍無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，其中以氟達(dá)拉濱+阿糖胞苷+粒細(xì)胞集落刺激因子（FLAG）和阿柔比星+阿糖胞苷+粒細(xì)胞集落刺激因子（CAG）方案應(yīng)用較為廣泛，病人CR 比例約40%～50［3］；而米托蒽醌+環(huán)磷酰胺+阿糖胞苷（MAC）方案則是一種新型初始誘導(dǎo)失敗后挽救化療方案，并被證實(shí)可有效控制病情進(jìn)展，提高治療后CR比例［4］，但其與FLAG和CAG方案相比是否在療效和安全性方面更具優(yōu)勢(shì)尚缺乏明確定論。本研究以180例初始誘導(dǎo)失敗AML 病人為研究對(duì)象，分別采用FLAG、CAG及MAC方案進(jìn)行挽救化療，探討不同挽救化療方案對(duì)初始誘導(dǎo)失敗AML 病人近期療效、生存率及不良反應(yīng)的影響，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年7月至2016年7月漯河市中心醫(yī)院收治的初始誘導(dǎo)失敗AML 病人180例，根據(jù)治療方案不同分為FLAG組、CAG組及MAC組，每組各 60 例；FLAG 組中男性 41 例，女性 19 例，年齡（46.19±6.70）歲，年齡范圍為20～75 歲，依據(jù)FAB 分型劃分，M1 型 5 例，M2 型 15 例，M4 型 9 例，M5型29例，M6型2例，依據(jù)ECOG評(píng)分劃分，0～1分47例，2分10例，3分3例；CAG組中男性43例，女性17 例，年齡（46.23±6.61）歲，年齡范圍為20～73 歲，依據(jù) FAB 分型劃分，M1 型 6 例，M2 型 17 例，M4 型 9例，M5型26例，M6型2例，依據(jù)ECOG評(píng)分劃分，0～1分45例，2分11例，3分4例；MAC組中男性44例，女性16 例，年齡（45.90±6.44）歲，年齡范圍為21～73歲，依據(jù) FAB 分型劃分，M1 型 9 例，M2 型 14 例，M4型 7 例，M5 型 29 例，M6 型 1 例，依據(jù) ECOG 評(píng)分劃分，0～1 分 51 例，2 分 7 例，3 分 2 例。三組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《急性髓系白血病治療的專家共識(shí)》［5］診斷標(biāo)準(zhǔn)；②預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞3個(gè)月；③年齡范圍為18～75歲；④初始誘導(dǎo)失敗；⑤病人及近親屬簽署知情同意書。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①嚴(yán)重全身感染；②合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤；③內(nèi)臟及消化道活動(dòng)性出血；④代謝性疾?。虎萜渌合到y(tǒng)疾??；⑥重要臟器功能不全；⑦妊娠哺乳期女性。

1.2 治療方法 FLAG 組采用FLAG 方案進(jìn)行挽救化療，即氟達(dá)拉濱（30 mg·m-2·d-1，d1～3）+阿糖胞苷（1～2 g·m-2·d-1，d1～5）+重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（5 μg·kg-1·d-1，d0～5），其中阿糖胞苷給藥需在氟達(dá)拉濱用藥完畢4 h 以后；CAG 組采用CAG方案進(jìn)行挽救化療，即阿柔比星（20 mg/d，d1～4）+阿糖胞苷（15 mg/m2，2次/天，d1～14）+重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（5 μg·kg-1·d-1，d1～14）；MAC組病人則采用MAC方案進(jìn)行挽救化療，即米托蒽醌（8～10 mg·m-2·d-1，d1～3）+阿糖胞苷（100 mg·m-2·d-1，d1～7）+環(huán)磷酰胺（400 mg·m-2·d-1，d 2、5）。其中氟達(dá)拉濱為浙江海正藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20054378，規(guī)格50 mg；阿糖胞苷為亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20083649，規(guī)格100 mg；重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子為上海海濟(jì)醫(yī)藥生物工程有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字S20003015，規(guī)格150μg；阿柔比星為深圳萬樂藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H10910093，規(guī)格10 mg；米托蒽醌為江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H32020964，規(guī)格5 mg；環(huán)磷酰胺為浙江海正藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093393，規(guī)格500 mg。

1.3 觀察指標(biāo) ①記錄三組無進(jìn)展生存時(shí)間（DFS）和總生存時(shí)間（OS），計(jì)算中位值；其中DFS指化療開始至隨訪結(jié)束未見疾病復(fù)發(fā)或死亡［6］；②參照世界衛(wèi)生組織常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)4.0（CTCAE4.0）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行不良反應(yīng)評(píng)價(jià)［6］，分為I～I(xiàn)V度，具體類型包括肝損傷、腎損傷、腹瀉、惡心嘔吐及感染。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)［6］①CR：骨髓原始細(xì)胞＜0.05，外周血ANC≥1.0×109/L，PLT 計(jì)數(shù)≥100×109/L，且無髓外浸潤(rùn)；②部分緩解率（PR）：骨髓原始細(xì)胞處于0.05～0.25范圍，外周血指標(biāo)與CR標(biāo)準(zhǔn)一致；總緩解率（OR）＝CR+PR。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0 軟件；其中計(jì)量資料比較采用方差分析，以表示；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或確切概率法，以百分比（%）表示，生存期比較采用Kaplan-Meier 法和Logrank法；檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 三組CR、PR 及 OR 比較 三組 PR 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；MAC 組 CR 顯著高于FLAG 組、CAG 組（P＜0.05）；MAC 組 OR 顯著高于FLAG組（P＜0.05）。見表1。

表1 初始誘導(dǎo)失敗急性髓性白血病180例挽救化療方案完全緩解率（CR）、部分緩解率（PR）及總緩解率（OR）比較/例（%）

2.2 三 組 DFS 及 OS 比 較 FLAG 組 、CAG 組 及MAC組中位DFS時(shí)間分別為7.6（0.5～24.7）個(gè)月，9.1（0.3～48.7）個(gè)月，10.0（0.6～50.4）個(gè)月；FLAG組、CAG組及 MAC 組中位 OS 分別為 14.3（1.2～22.8）個(gè)月，12.8（1.4～21.3）個(gè)月，33.7（1.9～48.6）個(gè)月；三組中位DFS 時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.84，P＝0.49）；MAC 組中位 OS 顯著長(zhǎng)于 FLAG 組、CAG 組（χ2＝7.02，P＝0.00）。

2.3 三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 三組肝損傷、腎損傷、腹瀉及惡心嘔吐發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；CAG組和MAC組Ⅰ～Ⅱ度感染發(fā)生率均顯著高于FLAG 組（P＜0.05）；三組Ⅲ～Ⅳ度感染發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

3 討論

初始誘導(dǎo)化療失敗AML病人遠(yuǎn)期預(yù)后較差，生存時(shí)間明顯縮短［7］；如何有效提高這部分病人臨床療效及遠(yuǎn)期生存率越來越受到人們的關(guān)注；已有研究顯示，及時(shí)有效挽救性化療可使得部分病人病情再次緩解，并進(jìn)而獲得實(shí)施造血干細(xì)胞移植機(jī)會(huì)。國(guó)外相關(guān)診療指南認(rèn)為［8］，初始誘導(dǎo)失敗AML病人挽救化療方案應(yīng)盡量采用新型化療藥物，以降低較差耐藥性；同時(shí)方案中應(yīng)盡量包含大劑量阿糖胞苷。但對(duì)于采用何種方案可使初始誘導(dǎo)失敗AML病人獲得更佳挽救治療受益并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

FLAG 方案中所包括氟達(dá)拉濱能夠增加腫瘤細(xì)胞中阿糖胞苷活性代謝產(chǎn)物量，提高抗腫瘤細(xì)胞毒作用，進(jìn)而更有效促進(jìn)病情緩解［9］；國(guó)外學(xué)者研究證實(shí)［10］，F(xiàn)LAG方案用于復(fù)發(fā)難治性AML病人CR率可達(dá)42.7%～51.6%，而化療相關(guān)死亡率不足3%；且老年病人應(yīng)用具有良好耐受性，因化療不良反應(yīng)導(dǎo)致中斷治療病例極少；本次研究結(jié)果中，F(xiàn)LAG組病人CR 率為31.67%，OR 率則為41.67%，與既往研究結(jié)果基本一致［11］。CAG 方案所含阿柔比星是一類細(xì)胞周期性抗腫瘤藥物，其可進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)與DNA嵌合，干擾正常轉(zhuǎn)錄翻譯環(huán)節(jié)而達(dá)到良好腫瘤抑殺效應(yīng)［12］。大量臨床報(bào)道顯示［13］，CAG方案用于復(fù)發(fā)難治性AML 治療后CR 率可達(dá)45.2%～50.9%，OR 率則均≥60%。與其他挽救化療方案相比，CAG 方案應(yīng)用后嚴(yán)重藥物毒副作用小、化療耐受性良好，是目前公認(rèn)老年AML病人挽救化療推薦方案之一［14］。

MAC方案是基于MA方案所制定的一種新型挽救化療方案，通過增加烷化劑類抗腫瘤藥物環(huán)磷酰胺，有效影響干擾腫瘤細(xì)胞增殖周期，阻斷DNA 合成緩解，繼而達(dá)到廣譜腫瘤細(xì)胞作用［15］。既往臨床研究證實(shí)，環(huán)磷酰胺可針對(duì)性抑殺淋巴細(xì)胞白血病腫瘤細(xì)胞，故以往常規(guī)用于淋巴細(xì)胞白血病病人化療［16］。MAC 方案對(duì)于年齡60 歲以上初始誘導(dǎo)失敗AML 病人挽救化療后CR 率＞50%，而OR 率亦可達(dá)55.4%～62.7%，且病人治療耐受性良好［17］。

本研究結(jié)果中，MAC 組病人CR 率顯著高于FLAG組、CAG組（P＜0.05）；MAC組病人OR率顯著高于FLAG 組（P＜0.05）；MAC 組病人中位OS 時(shí)間顯著長(zhǎng)于FLAG 組、CAG 組（P＜0.05），證實(shí)MAC 方案用于初始誘導(dǎo)失敗AML 病人有助于提高總體病情緩解效果，延長(zhǎng)生存時(shí)間方面；而這一優(yōu)勢(shì)可能與環(huán)磷酰胺以往用于AML化療較少，對(duì)于腫瘤細(xì)胞敏感性更高密切相關(guān)。

表2 初始誘導(dǎo)失敗急性髓性白血病180例挽救化療方案不良反應(yīng)發(fā)生率比較/例（%）

本研究結(jié)果中，三組病人肝功能損傷、腎功能損傷、腹瀉及惡心嘔吐發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；CAG 組、MAC 組病人Ⅰ～Ⅱ度感染發(fā)生率均顯著高于FLAG 組（P＜0.05）；但三組病人Ⅲ～Ⅳ度感染發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說明MAC 方案治療初始誘導(dǎo)失敗AML 較FLAG 和CAG 方案并未加重藥物不良反應(yīng)程度，僅部分提高輕度感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；其中CAG組病人感染率較FLAG 組和MAC 組增加，且較以往文獻(xiàn)報(bào)道更低［18］；筆者認(rèn)為病人間個(gè)體耐受度和老年人群比例差異可能是造成這一現(xiàn)象重要原因；同時(shí)入選病人中均無因感染致死病例，說明大部分病人行積極抗感染治療后均能使病情得到有效控制；此外全部病人治療過程中均發(fā)生IV度骨髓抑制，給予紅細(xì)胞和血小板輸注后得到緩解，未因此中斷治療。

綜上所述，MAC方案用于初始誘導(dǎo)失敗AML病人治療可有效延緩病情進(jìn)展，提高遠(yuǎn)期生存率，且未導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)，價(jià)值優(yōu)于FLAG 和CAG方案。但需要注意到研究納入樣本量較少、屬于單中心回顧性研究，所得結(jié)論價(jià)值還有待更大規(guī)模臨床研究證實(shí)。