新輔助化療對胃癌術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)防作用

殷芳，郭致平

作者單位：云南省第三人民醫(yī)院消化內(nèi)科，云南 昆明650000

胃癌（GC）是全球第四大惡性腫瘤，也是全世界第二大癌癥死亡原因［1-2］。據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計(jì)，中國新增胃癌病例約占46.8%，與胃癌相關(guān)的死亡人數(shù)約占47.8%［2］。近年來在癌癥的治療方面取得了顯著的進(jìn)展，但是對于晚期胃癌病人，其預(yù)后仍然較差。目前胃切除術(shù)和局部淋巴結(jié)清掃是治療胃癌的首選方法，外科技術(shù)和醫(yī)療器械（如腹腔鏡或機(jī)器人設(shè)備）的發(fā)展，一定程度上提高了治療效果，但真正通過手術(shù)達(dá)到根治者僅限于早期和中期的部分胃癌病人，手術(shù)不能治療血液和其他器官中看不見的微轉(zhuǎn)移［3-5］。約有10%～20%的胃癌病人在手術(shù)時(shí)有不可見的腹膜種植［6］，因此根治性手術(shù)不能防止所有病例的復(fù)發(fā)。

胃切除術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率從9.1%到46.0%不等［7-10］，以往的研究表明，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，尤其是炎癥性并發(fā)癥的發(fā)生，可能對結(jié)直腸癌、食管癌和胃癌病人的預(yù)后產(chǎn)生顯著的負(fù)面影響［11-18］。術(shù)后并發(fā)癥和不良預(yù)后的關(guān)系被認(rèn)為是由于炎癥反應(yīng)過程中全身細(xì)胞因子的釋放所致的，這些因素可能促進(jìn)了殘余腫瘤細(xì)胞的生長，從而導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)［15，19］。

與單純手術(shù)相比，新輔助化療聯(lián)合手術(shù)切除對胃癌病人的生存獲益有顯著的促進(jìn)作用，并且在治療隱匿性微轉(zhuǎn)移方面取得了成功［20-21］。近年來的研究發(fā)現(xiàn)新輔助化療可通過降低腫瘤分期、消除微轉(zhuǎn)移和迅速改善腫瘤相關(guān)癥狀來改善晚期胃癌病人的預(yù)后［22-27］。本研究旨在探討新輔助化療能否改善胃癌根治術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況及其所導(dǎo)致的不良預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料 從 2009年 1月至 2016年 12月，共有157例胃癌病人在云南省第三人民醫(yī)院接受了新輔助化療聯(lián)合胃癌根治術(shù)，另有139 例胃癌病人直接行胃癌根治術(shù)。

新輔助化療病人入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡范圍為25～75 歲；（2）胃鏡病理活檢證實(shí)為胃癌；（3）術(shù)前經(jīng)超聲胃鏡活組織病理學(xué)檢查、CT 檢查、術(shù)后病理學(xué)檢查確診為原發(fā)性進(jìn)展期胃腺癌，腫瘤分期為cT3-4NxM0；（4）未見他原發(fā)性惡性腫瘤，先前未進(jìn)行任何治療；（5）無嚴(yán)重合并癥（如消化道活動性出血、腹瀉、腸梗阻等癥狀）；（6）血液檢查、心肺功能及身體狀況能夠耐受化療藥物及行標(biāo)準(zhǔn)胃癌D2 根治術(shù)；（7）予以術(shù)前新輔助化療后行手術(shù)治療者；（8）入組時(shí)均簽署知情同意書。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 方法 新輔助化療方案：應(yīng)用SOX方案，具體方法：替吉奧膠囊（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100135），第1～14天，每天2次，共80 mg/m2，口服；注射用奧沙利鉑（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093487）130 mg/m2，第1天，靜脈滴注；每3周重復(fù)次?；熀竺?天復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能，出現(xiàn)白細(xì)胞下降者給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子治療。3 個(gè)周期后按照實(shí)體瘤Recist 標(biāo)準(zhǔn)分析臨床癥狀改善情況，內(nèi)鏡超聲及CT等檢查資料進(jìn)行評估臨床療效。病人在新輔助化療后繼續(xù)手術(shù)，手術(shù)通常于末次化療結(jié)束1 個(gè)月進(jìn)行。標(biāo)準(zhǔn)D2 胃切除術(shù)的目的是獲得R0切除［7］。手術(shù)切除后，只要腫瘤不復(fù)發(fā)，建議術(shù)后使用S-1 化療6 個(gè)月以上至12 個(gè)月。在復(fù)發(fā)之前，不允許進(jìn)行S-1 以外的輔助治療。

新輔助化療的有效性評估：按照Recist 標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD），并以CR加PR統(tǒng)計(jì)有效率（RR）。CR加PR加SD為疾病控制率（DCR）。

按照日本胃癌協(xié)會在2011年出版的《日本胃癌分類：第3版》中提出TRG 4級標(biāo)準(zhǔn)［29］評價(jià)新輔助治療后腫瘤消退的程度。

1.3 并發(fā)癥評估 術(shù)后觀察所有病人的并發(fā)癥，僅記錄術(shù)后1 個(gè)月內(nèi)發(fā)生的并發(fā)癥。根據(jù)Clavien-Dindo 并發(fā)癥分級系統(tǒng)評估術(shù)后并發(fā)癥的嚴(yán)重程度。在本研究中，將Ⅱ級或更高級別的并發(fā)癥視為術(shù)后并發(fā)癥，并將新輔助化療聯(lián)合胃癌根治術(shù)病人分為兩組：并發(fā)癥組和無并發(fā)癥組。當(dāng)同一例病人出現(xiàn)兩種或兩種以上并發(fā)癥時(shí)，定義為高一級別并發(fā)癥。炎癥性并發(fā)癥包括肺炎、導(dǎo)管感染、膽囊炎和手術(shù)部位感染（SSI）等，包括傷口感染（淺切口和深切口感染）和由膿腫、滲漏和胰瘺引起的器官間隙感染。此外，為了評估術(shù)后機(jī)體炎癥狀況，在術(shù)后第1、3、5 和7 天采集病人血液標(biāo)本，測定相關(guān)參數(shù)，包括白細(xì)胞（WBC）計(jì)數(shù)和C 反應(yīng)蛋白（CRP）水平。每天測量體溫，并記錄每一天的峰值體溫。

1.4 術(shù)后隨訪 手術(shù)后，均采取腫瘤標(biāo)準(zhǔn)隨訪原則，即術(shù)后3年內(nèi)每3個(gè)月來1次，3年后每6個(gè)月復(fù)查1次。隨訪指標(biāo)包括胸部CT、腹部CT、實(shí)驗(yàn)室檢查，必要時(shí)可行內(nèi)鏡檢查。隨訪時(shí)間截至2019年4月。

總體生存期定義為從手術(shù)到死亡日期的時(shí)間間隔，或截止至活體病人的末次隨訪時(shí)間。無復(fù)發(fā)生存期定義為從手術(shù)到首次復(fù)發(fā)、末次隨訪截止時(shí)間或任何原因死亡的時(shí)間間隔。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)由SPSS20.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。定量數(shù)據(jù)使用K-S檢驗(yàn)變量是否滿足正態(tài)分布，正態(tài)分布時(shí)變量以表示。定性資料用卡方檢驗(yàn)，以頻數(shù)、百分比描述。生存率的分析用Logrank檢驗(yàn)。應(yīng)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型評估單變量和多變量分析中協(xié)變量對無復(fù)發(fā)生存率的影響。在單變量分析（年齡、性別、ypN、組織學(xué)反應(yīng)、手術(shù)時(shí)間和失血量）中對P＜0.10的因素進(jìn)行了多變量分析。多變量分析的結(jié)果以危險(xiǎn)比（Hrs）表示。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 新輔助化療組與胃癌根治術(shù)組一般資料比較 新輔助化療組與胃癌根治術(shù)組在年齡，性別，體質(zhì)量指數(shù)，臨床腫瘤分期等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，新輔助化療組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為35.03%，胃癌根治術(shù)組為48.20%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 胃癌新輔助化療組與胃癌根治術(shù)組一般資料比較

2.2 新輔助化療組中無并發(fā)癥組及并發(fā)癥組術(shù)前一般資料比較 新輔助化療組再分為并發(fā)癥組55例（35.0%），其中炎性并發(fā)癥組43例（27.4%）。并發(fā)癥有吻合口瘺5 例（3.2%），胰瘺11 例（7.0%），腹腔感染15 例（9.6%），肺炎6 例（3.8%），傷口感染4 例（2.5%），導(dǎo)管感染2 例（1.3%）。其中27 例（17.2%）有3 級并發(fā)癥需要手術(shù)、內(nèi)鏡或放射治療。表2 根據(jù)并發(fā)癥的存在，總結(jié)了157 例胃癌根治術(shù)病人術(shù)前的基線特征。并發(fā)癥的發(fā)生率僅與性別顯著相關(guān)（P＜0.05）。

表2 胃癌新輔助化療組中無并發(fā)癥組與并發(fā)癥組術(shù)前的一般資料比較

2.3 新輔助化療組中無并發(fā)癥組與并發(fā)癥組術(shù)中及術(shù)后病理因素比較 并發(fā)癥組手術(shù)時(shí)間明顯延長，有一定程度淋巴結(jié)清掃率的趨勢。兩組病理分期及術(shù)后接受輔助治療的比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組輔助化療持續(xù)時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 胃癌新輔助化療組中無并發(fā)癥組與并發(fā)癥組術(shù)中及術(shù)后病理因素比較

2.4 隨訪結(jié)果 157 例病人的中位隨訪時(shí)間為45個(gè)月。65例（41.4%）在此期間死亡，52例死于胃癌。隨訪期間，81例（51.6%）復(fù)發(fā)（淋巴結(jié)39例，腹膜24例，肝臟16例，其他部位8例，同一病人可以不同部位的復(fù)發(fā)），13例（8.3%）死于其他疾病。157例病人的3年總體生存率為66.97%，3年無復(fù)發(fā)生存率為47.00%；并發(fā)癥組3年生存率為64.61%，3年無復(fù)發(fā)生存率為43.55%；無并發(fā)癥組3年生存率為68.26%，3年無復(fù)發(fā)生存率為48.77%；生存率和無復(fù)發(fā)生存率結(jié)果如圖1、圖2 所示，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3年無復(fù)發(fā)生存率的危險(xiǎn)因素為原發(fā)腫瘤退縮分級和性別，并發(fā)癥的存在不是這個(gè)隊(duì)列中生存的危險(xiǎn)因素（表4、表5）。

圖1 胃癌新輔助化療組157例中無并發(fā)癥組與并發(fā)癥組生存率比較

圖2 胃癌新輔助化療組157例中無并發(fā)癥組與并發(fā)癥組無復(fù)發(fā)生存率的比較

表4 胃癌新輔助化療術(shù)后影響無復(fù)發(fā)生存率的單因素分析

表5 胃癌新輔助化療術(shù)后影響無復(fù)發(fā)生存率的多因素分析

2.5 新輔助化療組中無并發(fā)癥組與并發(fā)癥組術(shù)后炎癥指標(biāo)比較 兩組體溫在第1 天達(dá)到峰值，然后下降。白細(xì)胞計(jì)數(shù)和CRP 水平在第3 天達(dá)到峰值，然后降低。并發(fā)癥組的WBC計(jì)數(shù)、CRP水平和體溫均顯著高于無并發(fā)癥組。

3 討論

本研究表明，157 例胃癌術(shù)后胃切除術(shù)病人的預(yù)后不受并發(fā)癥的影響。我們證實(shí)了新輔助化療減少術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生及其所致不良預(yù)后的可能性。

目前，手術(shù)切除仍然是治療胃癌的首選方法，然而，胃切除術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生尚無法完全避免。胃術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生是造成病人治療時(shí)間延長、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重、術(shù)后恢復(fù)延緩甚至病死率上升的重要原因［29］。以往關(guān)于胃腸道惡性腫瘤（如結(jié)直腸癌和食道癌）的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后并發(fā)癥可能會對預(yù)后產(chǎn)生重大的負(fù)面影響［11，13-14］。

術(shù)后并發(fā)癥影響腫瘤病人預(yù)后的潛在機(jī)制仍有待闡明，Kubota 等［17］的研究結(jié)果顯示并發(fā)癥組病人預(yù)后較差可能與并發(fā)癥引起的長時(shí)間炎癥反應(yīng)的影響有關(guān)，這類病人即使在行根治性切除手術(shù)后的幾年內(nèi)仍有可能出現(xiàn)腫瘤的復(fù)發(fā)。我們的研究同樣納入了局部晚期或廣泛性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的類似病例。在這種情況下，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生可能會對預(yù)后造成更加不利的影響，因?yàn)橥砥谖赴┬g(shù)后腫瘤細(xì)胞殘留和循環(huán)癌細(xì)胞殘留的可能性很大。然而，在我們的研究結(jié)果顯示并發(fā)癥組和無并發(fā)癥組的預(yù)后沒有顯著差異。因此我們認(rèn)為新輔助化療能夠消除不可見的微轉(zhuǎn)移，改善術(shù)后并發(fā)癥所致的不良預(yù)后。

炎癥介質(zhì)和細(xì)胞效應(yīng)是局部腫瘤環(huán)境的重要組成部分。腫瘤組織中的炎性細(xì)胞和介質(zhì)可誘導(dǎo)組織重塑和血管生成［30］。炎癥反應(yīng)釋放的8～10 種可溶性因子可刺激外科手術(shù)區(qū)、靜脈血或隱匿性微轉(zhuǎn)移區(qū)殘留的活癌細(xì)胞［32］。在隨機(jī)試驗(yàn)中進(jìn)行的長期隨訪表明，長期使用諸如阿司匹林這樣的非甾體抗炎藥會使結(jié)直腸癌的總體風(fēng)險(xiǎn)降低40%～50%［32］，其可能是通過抑制COX-2 這一主要的炎癥細(xì)胞因子。另一方面，對術(shù)后嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)也可能與宿主免疫抑制有關(guān)。因此，在這種情況下，殘留的腫瘤細(xì)胞可能對復(fù)發(fā)具有重要的臨床意義。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，感染的結(jié)直腸癌病人術(shù)后腹腔液增加了殘留腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲，從而促進(jìn)了其生長為復(fù)發(fā)腫瘤［31］。這些發(fā)現(xiàn)提示術(shù)后并發(fā)癥引起的炎癥會導(dǎo)致全身細(xì)胞因子的釋放和免疫抑制，從而導(dǎo)致腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。本研究中并發(fā)癥組病人術(shù)后炎癥反應(yīng)（體溫、WBC 計(jì)數(shù)、CRP 水平）明顯增加，且炎癥反應(yīng)時(shí)間延長，但與無并發(fā)癥組病人相比較，其預(yù)后卻差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。此外，我們還在并發(fā)癥組內(nèi)評估了炎性并發(fā)癥病人的預(yù)后，有炎性并發(fā)癥的病人與無炎性并發(fā)癥的病人的預(yù)后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此我們推測，新輔助化療雖然無法消除炎性并發(fā)癥的發(fā)生，但是其可通過減少機(jī)體殘留活癌細(xì)胞從而根本上降低腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。

表6 新輔助化療組中無并發(fā)癥組102列與并發(fā)癥組55例術(shù)后炎癥指標(biāo)的比較/

表6 新輔助化療組中無并發(fā)癥組102列與并發(fā)癥組55例術(shù)后炎癥指標(biāo)的比較/

白細(xì)胞計(jì)數(shù)/（×109/L）C反應(yīng)蛋白/（mg/dL）時(shí)間術(shù)后1 d術(shù)后3 d術(shù)后5 d術(shù)后7 d體溫/℃無并發(fā)癥組9.98±1.20 9.01±0.64 7.86±1.16 7.57±0.88并發(fā)癥組9.81±1.21 10.03±0.59 8.68±0.78 8.17±0.88 t值0.809-9.778-4.674-4.132 P值0.420 0.000 0.000 0.000無并發(fā)癥組7.79±1.72 10.60±1.68 7.72±1.08 4.96±1.52并發(fā)癥組7.36±1.87 12.91±1.74 8.87±2.08 6.35±1.72 t值1.451-8.116-4.584-5.203 P值0.149 0.000 0.000 0.000無并發(fā)癥組37.86±0.23 37.26±0.17 37.26±0.17 36.88±0.26并發(fā)癥組37.87±0.25 37.50±0.16 37.56±0.16 37.21±0.21 t值-0.335-8.578-16.921-8.163 P值0.738 0.000 0.000 0.000

隨著術(shù)前新輔助化療的推廣，術(shù)后對于新輔助治療的療效評估成為了新的問題，Mandard 等［33］于1994年率先在消化道腫瘤的新輔助治療反應(yīng)評價(jià)中提出腫瘤退縮分級（tumor regression grade，TRG）的概念，半定量地描述腫瘤治療反應(yīng)形態(tài)學(xué)改變，評價(jià)治療后腫瘤消退的程度。在多因素分析中，腫瘤退縮分級與總體存活率和無復(fù)發(fā)生存率差獨(dú)立相關(guān)，這意味著腫瘤新輔助治療后的退縮反應(yīng)對病人的預(yù)后有顯著影響，能指導(dǎo)術(shù)后輔助治療方案的選擇。

本研究尚存在一些局限性。首先，這項(xiàng)研究是在單個(gè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行的回顧性分析，因此可能會受到一些偏見的影響，且病例數(shù)相對較少，病人背景特征呈現(xiàn)不均勻分布。因此有待進(jìn)一步的隨訪觀察及多中心的前瞻性研究來驗(yàn)證目前的調(diào)查結(jié)果。第二，本研究存在與觀察性研究相關(guān)的缺陷，中位隨訪時(shí)間相對較短。然而，目前的研究［34］發(fā)現(xiàn)胃癌復(fù)發(fā)通常發(fā)生在手術(shù)后的前2年，因此，考慮到復(fù)發(fā)率，我們的隨訪時(shí)間可能已經(jīng)足夠了。

綜上所述，本研究的結(jié)果首次證明了新輔助化療可改善胃癌根治術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生及其所致的不良預(yù)后，提示新輔助化療可作為胃癌的一種新的預(yù)防治療方法。未來仍需要進(jìn)一步的基礎(chǔ)和臨床研究來探索腫瘤的微轉(zhuǎn)移機(jī)制，及炎癥介質(zhì)和腫瘤微環(huán)境之間的關(guān)系，從而更好的改善胃癌病人的預(yù)后。