血清S100 鈣結合蛋白12 與急性非靜脈曲張性上消化道出血嚴重程度的相關性

溫軍祥，王雪，王敏，史有奎

作者單位：1濰坊醫(yī)學院臨床醫(yī)學院，山東 濰坊 261000；2濰坊醫(yī)學院附屬醫(yī)院急診科，山東 濰坊261000

急性非靜脈曲張性上消化道出血（acute nonvaricose upper gastrointestinal bleeding，ANVUGIB）是指屈氏韌帶以上的消化道（食管、胃、十二指腸等）非靜脈曲張性疾患所引起的出血，其中也包括胰管或膽管的出血和胃空腸吻合術后吻合口附近疾患引起的出血，主要表現為嘔血和/或黑便，伴或不伴周圍循環(huán)衰竭征象［1］。國外一項臨床研究的系統(tǒng)評價顯示：其年發(fā)病率為（19.4～57.0）/10 萬，發(fā)病后7 d 再出血率為13.9%、遠期復發(fā)率為12.2%、病死率為 8.6%［2］，30 d 總死亡率高達10.7%［3］。S100A12作為S100鈣結合蛋白家族中的一員，在中性粒細胞和單核巨噬細胞中充分分泌，與晚期糖基化終末產物受體（RAGE）結合后，可以使因子κB 表達上調，促進炎癥因子和黏附分子能夠持續(xù)表達［4］，從而誘導多種炎性因子的表達，促進血管炎癥反應［5］。目前已有國內外文獻表明S100A12 與消化系統(tǒng)疾?。ㄎ赴?］、應激性潰瘍［7］、幽門螺桿菌感染性胃炎［8］）的病情嚴重程度密切相關，并且對疾病的預后有預測價值。但到目前為止，對于S100A12 在ANVUGIB病人中的作用在國內文獻中還未報道，因此，我們探索性地研究了S100A12 蛋白與ANVUGIB 嚴重程度的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年2月至2018年8月就診于濰坊醫(yī)學院附屬醫(yī)院，并且經急診胃鏡診斷明確的急性非靜脈曲張性上消化道出血病人90 例。就診時發(fā)病時間范圍為3.0～24.0 h。根據急性非靜脈曲張性上消化道出血嚴重程度進行分級，分為輕度、中度、重度。其中重度21 例，男性15 例，女性6例，年齡（68.24±8.20）歲。中度42例，男性26例，女性16例，年齡（68.48±10.36）歲。輕度27例，男性18例，女性9例，年齡（64.85±6.63）歲。按病因分類，消化性潰瘍68例，服用拜阿司匹林17例，賁門撕裂綜合征2例，胃黏膜脫垂2例，上消化道血管畸形1例。所有受試對象均經由本人或其近親屬簽署相關知情同意書。本研究符合《世界醫(yī)學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 納入標準 ANVUGIB 的診斷標準［9］：①癥狀和體征：若病人出現嘔血和（或）黑便癥狀，伴或不伴頭暈、心悸、無尿、皮膚黏膜蒼白、心率增快、血壓下降及意識障礙等周圍循環(huán)衰竭征象時，急性上消化道出血的診斷基本成立。②內鏡檢查：無食管、胃底靜脈曲張的病人，并且在上消化道發(fā)現有明顯的出血病灶，即可確診為非靜脈曲張性上消化道出血。③應避免將某些口、鼻、咽部或呼吸道等部位出血被吞入食管，或者服用某些藥物（如鐵劑、鉍劑、中藥制劑等）和食物（動物血制品等）情況誤診為上消化道出血。對可疑病人，必要時可行胃液、嘔吐物或糞便隱血試驗以明確診斷。④臨床資料齊全。⑤發(fā)病時間＜24 h。

1.3 排除標準 ①伴有全身嚴重感染；②入院前24 h 使用過止血相關藥物；③全身系統(tǒng)疾病導致出血；④既往乙肝病史和（或）肝硬化病史；⑤胃底食管靜脈曲張；⑥伴有結締組織疾病并且口服止痛藥引起的出血；⑦精神疾?。虎嗪喜乐氐男?、肺、肝、腎功能不全或腦血管疾病；⑨妊娠或哺乳期病人；⑩年齡小于18 歲的病人惡性腫瘤病人病史及臨床資料不完整的病人；合并炎癥性腸病（克羅恩病、潰瘍性結腸炎）合并下消化道出血。

1.4 分級 根據急性非靜脈曲張性上消化道出血嚴重程度進行分級，輕度：失血量≤500 mL且休克指數為0.5，血紅蛋白正常且伴有頭暈癥狀。中度：失血量500～1 000 mL且休克指數為1.0，血紅蛋白70～100 g且伴有暈厥、口渴或尿少癥狀。重度：失血量≥1 500 mL 且休克指數＞1.5，血紅蛋白＜70 g 且伴有四肢濕冷、少尿、意識障礙等癥狀（休克指數＝心率/收縮壓）［9］。

1.5 血清S100A12、血紅蛋白水平檢測 所有病人在入院后1 d（24 h 內）抽取空腹清晨外周靜脈血5 mL，室溫下靜置2 h 后，用高速冷凍離心機（4 ℃，3 000 r/min，10 min）后，取上層血清，放入EP 管中，置于-80 ℃的液氮罐中保存?zhèn)溆?，保存時間不超過4個月，采用ELISA 法檢測血清S100A12 蛋白水平。S100A12檢測試劑盒購買來自上海滬鼎生物科技有限公司，檢驗的操作步驟均嚴格按照試劑盒說明書進行操作。血紅蛋白于病人入院后24 h 內常規(guī)采集外周靜脈血，由檢驗科血液分析儀（希森美康XN1000）檢測獲得。

1.6 Blatchford 評分系統(tǒng)分值計算 收縮壓：100～109 mmHg，1 分；90～99 mmHg，2 分；＜90 mmHg，3分。血尿素氮：6.5～7.9 mmol/L，2分；8.0～9.9 mmol/L，3分；10.0～24.9 mmol/L，4分；≥25.0 mmol/L，6分。血紅蛋白：男性，120～129 g/L、1 分，100～119 g/L、3 分，＜100 g/L、6 分，女性，100～119 g/L、1 分，＜100 g/L、6分。脈搏：＞100次/分鐘，1分。黑便：1分。暈厥：2分。肝臟疾?。?分。心力衰竭：2分。

1.7 Rockall 評分系統(tǒng)分值計算年齡：＜60 歲，0分；60～79歲，1分；≥80歲，2分。休克狀況：a（收縮壓＞100 mmHg，心率＜100 次/分），無休克，0 分；b（收縮壓＞100 mmHg，心率＞100 次/分），心動過速，1 分；c（收縮壓＜100 mmHg，心率＞100 次/分），低血壓，3 分。有無伴發(fā)病：無，0 分。心力衰竭、缺血性心臟?。ü谛牟。┗蚱渌匾榘l(fā)病，2 分；腎、肝功能衰竭和腫瘤播散，3 分。內鏡診斷：無病變，Mallory-Weiss 綜合征（食管黏膜撕裂綜合征），0分；消化性潰瘍等其他病變，1 分；上消化道惡性病變，2分。內鏡下出血征象：無或有黑斑，0分；上消化道有血液潴留，黏附血液凝塊，壁內血管顯露或噴血，2分。

1.8 統(tǒng)計學方法 采用統(tǒng)計軟件SPSS 17.0進行分析。計量資料以表示，組間差異用Wilcoxon 檢驗，計數資料采用χ2檢驗，多組間比較采用F檢驗，相關性采用Pearson 等級相關分析。用受試者工作特征曲線（ROC）分別評價血清S100A12、血紅蛋白及Rockall評分系統(tǒng)對中高危組ANVUGIB嚴重程度的預測價值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

表1 急性非靜脈曲張性上消化道出血90例一般資料比較

2 結果

2.1 三組一般資料比較 符合本研究條件，且臨床資料齊全最終納入本研究的病歷共90 例。三組年齡、性別、體質量指數構成，是否合并高血壓、糖尿病、血小板及是否有吸煙、酗酒等均差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2 三組血清S100A12 水平比較 輕、中、重度三組 S100A12 水平分別為（34.85±8.28）、（62.78±17.65）、（153.05±22.42）ng/mL，隨著病情分級加重，S100A12逐漸升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.3 血清S100A12 與其他指標相關性分析 結果顯示，血清 S100A12 與 Blatchford 評分、Rockall 評分呈正相關，與血清血紅蛋白呈負相關，見表2。

2.4 低危組與中高危組指標比較 為進一步判斷血清S100A12 對中高危病人的預測價值，根據Blatchford評分將研究對象分為低危組和中高危組。結果顯示，中高危組S100A12值及Rockall評分較低危組明顯升高，血紅蛋白水平較低危組明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表2 急性非靜脈曲張性上消化道出血90例血清S100A12蛋白水平與其他指標的相關性

表3 各組間指標及評分水平的比較/

表3 各組間指標及評分水平的比較/

注：本樣本含量不符合正態(tài)分布，方差不齊，用Wilcoxon 秩和檢驗

Rockall評分/分1.93±0.55 3.37±0.49 401.50 0.000例數50 40組別低危組中高危組t 值P 值S100A12/（ng/mL）15.53±4.22 92.87±47.00 378.00 0.000血紅蛋白/（g/L）132.63±7.57 77.14±12.41 2016.00 0.000

2.5 血清S100A12 在中高危組中預測價值 為判斷血清S100A12 在中高危組中的預測價值，對血清S100A12、血紅蛋白、Rockall 評分分別用 ROC 曲線進行分析，結果顯示，血清S100A12（AUC＝0.952）、Rockall 評分（AUC＝0.935）、血紅蛋白（AUC＝0.823）。見圖1。

3 討論

ANVUGIB 為非靜脈曲張性所導致的消化道出血性疾病，大部分是由急性胃黏膜病變、消化道潰瘍以及血管畸形等疾病引起的出血，出血部位包括上消化道（食管、胃、十二指腸）以及胰膽管等等。其發(fā)病率逐年上升，加之該病發(fā)病急、病情危重、病人在短時間內會出現嚴重失血、失血性休克等，危及病人生命，所以，精準的病情評估，采取有效的治療措施，就能夠在控制疾病進展、改善預后以及降低后期病死率及其他并發(fā)癥等具有非常重要的臨床意義［10］。

圖1 血清S100A12、血紅蛋白、Rockall評分在ANVUGIB預測價值的ROC曲線分析

Rockall 評分量表系統(tǒng)是建立在多中心的大量住院病人在臨床治療過程中所收集到的數據，進而對其進行統(tǒng)計分析，最終確定出和疾病預后不良的相關因素，其評分系統(tǒng)主要包括：內鏡診斷、出血、年齡、合并癥以及休克情況等［11］。有研究已經報道［12］，Rockall 危險評分可用于 ANVUGIB 病人的預后評價。Blatchford 評分基于簡單的臨床與實驗室數據，無須內鏡檢查，但其敏感度高，適合ANVUGIB病人在急診以及基層醫(yī)療單位推廣，在初次就診時可快速準確地判定病人是否需要收住入院治療（低危組無須住院治療），提高了診療效率及床位使用率［13］。有研究發(fā)現［14］，Blatchford 評分越高，出血風險越高。近期研究認為［15］，較Rockall 評分相比，Blatchford 評分在預測上消化道出血病人病死率方面與Rockall 評分準確率相當，而在預測輸血率、手術率方面則優(yōu)于Rockall 評分。為了能夠更加準確地評估病人出血嚴重程度，采取更加精準的治療方案，本研究采用Blatchford 評分進行分級。彭瓊輝等［16］認為，血紅蛋白對 ANVUGIB 病人出血嚴重程度的評估有一定的價值。張建新等［17］認為，動態(tài)監(jiān)測血紅蛋白水平的變化對預測ANVUGIB 病人的病情有重要價值。因此，根據上述結論，說明Rockall評分、Blatchford 評分及血紅蛋白在評估ANVUGIB嚴重程度方面具有重要的意義。

血清S100A12 主要在中性粒細胞中表達和分泌，參與許多炎癥反應［18］。有研究認為［19］，胃腸道黏膜損傷所致的消化道出血中，主要的病理特征為血清炎性因子呈異常高表達狀態(tài)。急性消化道出血病人中，大部分都伴有不同程度的炎癥反應，因此，對病人血液炎癥指標進行監(jiān)測，有助于對病人的病情評估［20］。為研究血清S100A12 與急性非靜脈曲張性上消化道出血嚴重程度的相關性，我們將ANVUGIB 病人分為輕度、中度、重度三組，三組S100A12比較，重度組高于中度組，中度組高于輕度組。相關分析顯示，外周血清S100A12與Rockall評分、Blatchford 評分呈正相關（P＜0.05），與血紅蛋白呈負相關（P＜0.05）。為了進一步研究S100A12 對中高危組ANVUGIB 的預測價值，根據Blatchford 評分分級，中高危組血清S100A12 水平值、Rockall 評分較低危組顯著升高，血紅蛋白水平值較低危組顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結合血清S100A12在ROC曲線下面積（AUC＝0.952），說明血清S100A12與ANVUGIB嚴重程度密切相關，可成為早期預測出血嚴重程度的一種新型輔助生化指標。要想進一步深入研究血清S100A12 與ANVUGIB 嚴重程度的關系，應從分子水平上闡明血清S100A12在ANVUGIB 發(fā)生、發(fā)展中的作用及機制，可能為臨床評價及治療提供更加精準的指導。

本研究從臨床研究方面探討了血清S100A12與ANVUGIB 嚴重程度的相關性。但由于當前數據來源也存在許多局限性，比如單中心數據的局限性，樣本含量的局限性，所以，該研究結果可能只適用于當前的實踐。希望更多的大樣本多中心臨床研究進一步證實上述結論。