酒精性肝硬化合并自發(fā)性細菌性腹膜炎患者長期預(yù)后預(yù)測模型的建立與驗證

王瑞瑞 江宇泳 王憲波 楊晉翔

自發(fā)性細菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis, SBP)的發(fā)生機制尚不十分明確，有觀點認為隨著肝硬化的發(fā)生，患者腸道的通透性發(fā)生改變，使得黏膜的屏障作用減弱，造成胃腸道中的細菌易位，從而引起腹腔感染[1]。我國失代償期肝硬化的病因主要是肝炎后肝硬化，因此關(guān)于乙型肝炎相關(guān)SBP的報道較多[2,3]。隨著近年來酒精性肝硬化(alcoholic liver cirrhosis, ALC)發(fā)病率的升高，酒精相關(guān)SBP的發(fā)病趨勢也逐漸上升，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)ALC患者更容易合并SBP[4-7]。本研究探討酒精相關(guān)SBP患者長期預(yù)后的危險因素，并據(jù)此建立預(yù)測模型，為患者提供早期預(yù)警。

資料與方法

一、一般資料

建模組123例，為2016年1月至2018年10月確診的ALC并發(fā)SBP患者，驗證組36例，為2018年11月至2019年2月確診的患者。所有患者均在北京地壇醫(yī)院就診。ALC和SBP的診斷均符合指南中的診斷標準[5,8]。排除其他原因引起的肝硬化SBP患者，如乙型肝炎、丙型肝炎和自身免疫性肝病等，合并有嚴重心、腦、腎及其他原發(fā)性疾病、腫瘤、嚴重免疫抑制和精神病的患者；排除臨床資料不全者。隨訪時間為1年，采用電話隨訪或再次入院治療記錄等形式記錄其發(fā)病后1年的結(jié)局，本研究的截止日期為2020年2月29日，排除1個月內(nèi)出現(xiàn)死亡的患者。

二、治療方法與調(diào)查內(nèi)容

所有患者均給予戒酒、營養(yǎng)支持、保肝、利尿等治療，同時給予三代頭孢類抗菌藥物治療，療程為2～3周。收集所有患者的一般信息、合并癥和并發(fā)癥情況、肝功能指標、血清鈉、血常規(guī)、感染相關(guān)指標及腹水指標等。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計分析軟件，計數(shù)資料用頻數(shù)及率表示，比較采用卡方檢驗；計量資料用均數(shù)±標準差或中位數(shù)表示，比較運用t檢驗或非參數(shù)檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。logistic回歸模型進行多因素分析，篩選出獨立危險因素，運用常數(shù)項和危險系數(shù)建立長期預(yù)后的評分系統(tǒng)，計算每位患者的評分，根據(jù)結(jié)局繪制ROC曲線，計算曲線下面積(AUC)。運用驗證組數(shù)據(jù)評估模型的預(yù)測效能。

結(jié) 果

一、建模組和驗證組ALC合并SBP患者的一般情況

建模組和驗證組共159例患者，其中有63例(39.62%)在1年內(nèi)死亡。建模組：男性122例，女性1例；年齡33～68歲。驗證組：男性35例，女性1例；年齡35～69歲。驗證組患者的合并糖尿病和腹水白細胞>500個/mm3的比例較建模組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其余指標比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

二、ALC合并SBP患者長期預(yù)后的單因素分析

建模組123例患者中共有47例在1年內(nèi)死亡。生存組和死亡組患者在年齡、酒精性肝硬化病程、既往SBP病史、合并高血壓、并發(fā)上消化道出血、并發(fā)肝腎綜合征、Maddery判別函數(shù)(MDF)、MELD評分和白蛋白水平方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

三、ALC合并SBP患者長期預(yù)后的多因素分析

將以上分析中P<0.05的影響因素作為自變量輸入logistic回歸模型結(jié)果顯示，年齡、既往SBP病史、合并高血壓、并發(fā)上消化道出血和肝腎綜合征、Maddery判別函數(shù)以及白蛋白水平是ALC合并SBP患者長期預(yù)后的影響因素。

四、ALC合并SBP患者長期預(yù)后模型的建立

運用上述分析所得的回歸系數(shù)和常數(shù)項建立長期預(yù)后模型P=1/(1 + e-Y)，Y =4.397+0.067×年齡+1.635×既往SBP+1.011×高血壓病史+1.012×并發(fā)上消化道出血+1.306×并發(fā)肝腎綜合征+0.019×MDF-0.059×白蛋白水平，其中P為患者發(fā)病1年后死亡的發(fā)生概率；年齡、MDF和白蛋白為實測值，MDF=4.6×凝血酶原時間(s)差值+總膽紅素(mg/dl)[9]；其余變量的取值為：無=0，有=1。計算每例患者的模型評分并繪制ROC曲線(見圖1)，ROC曲線下面積為0.805(95%CI：0.727～0.883)，cut-off值為8.37，所對應(yīng)的靈敏度為76.60%，特異度為76.30%。

表1 建模組和驗證組ALC合并SBP患者的基線資料

表2 建模組123例ALC合并SBP患者的單因素分析

表3 123例ALC并發(fā)SBP患者長期預(yù)后的多因素分析

圖1 ALC合并SBP患者長期預(yù)后模型的ROC曲線

五、ALC合并SBP患者長期預(yù)后模型的驗證

選取2018年11月至2019年2月發(fā)生ALC合并SBP的36例患者作為模型內(nèi)部驗證的樣本，其中1年內(nèi)發(fā)生死亡的患者為16例。計算驗證組患者的評分，得出預(yù)測結(jié)果并比較實際預(yù)后顯示，預(yù)測的總正確率為91.67%，特異度為95.00%，靈敏度為87.50%。

討 論

SBP作為肝硬化患者常見的感染類型之一，其發(fā)病率、復(fù)發(fā)率和病死率皆較高[10]。由于多數(shù)患者臨床癥狀不典型，起病較隱匿，容易出現(xiàn)漏診的情況。ALC與長期、大量飲酒直接相關(guān)，但其機制尚未十分明確，治療除戒酒及營養(yǎng)支持外，以防治并發(fā)癥為主[5]。積極探討影響ALC合并SBP患者預(yù)后的影響因素，針對影響因素采取有效的干預(yù)措施，對降低此類患者的病死率具有重要的臨床價值。

本研究基于相關(guān)臨床特征對ALC并發(fā)SBP患者進行多因素分析，結(jié)果共包括年齡、既往SBP病史、合并高血壓、并發(fā)上消化道出血、并發(fā)肝腎綜合征、MDF和白蛋白水平7個獨立影響因素，并在此基礎(chǔ)上建立長期預(yù)后模型，經(jīng)驗證提示該模型檢驗效能良好。多數(shù)疾病的預(yù)后與年齡關(guān)系密切，其中老年是肝臟疾病預(yù)后較差的一個重要因素[11]。本研究也證明年齡與ALC并發(fā)SBP患者的長期預(yù)后有關(guān)。既往SBP的存在、并發(fā)上消化道出血以及肝腎綜合征與其長期預(yù)后亦顯著相關(guān)，這與以往的研究結(jié)果相一致，其原因主要與以上因素均可造成肝功能進一步惡化有關(guān)，同時肝腎綜合征會引起機體全身循環(huán)系統(tǒng)的紊亂[12-14]。

研究表明，平均動脈血壓是SBP患者住院死亡的獨立危險因素[15]，提示高血壓患者存在的血流動力學(xué)障礙可以顯著影響SBP患者的預(yù)后；代謝綜合征可以使得肝病的發(fā)生率提高49%[16]，其中代謝綜合征中就包括高血壓。高血壓作為代謝綜合征的組分之一，同時作為危險因素影響ALC并發(fā)SBP患者的長期預(yù)后，其具體機制值得進一步深入研究。

MDF最初用于酒精性肝炎患者，主要預(yù)測患者28 d的病死率，其由凝血酶原時間和總膽紅素這兩個影響因素構(gòu)成[9]。雖然MDF可以預(yù)測酒精性肝炎患者短期預(yù)后，但在本研究中，死亡組MDF明顯高于生存組，因此也可作為影響ALC并發(fā)SBP患者長期預(yù)后的獨立危險因素。白蛋白在肝臟中合成，其水平降低后一方面導(dǎo)致血漿膠體滲透壓降低，引起腹水增多，為細菌增殖創(chuàng)造條件，另一方面可降低機體清除有害物質(zhì)的能力[17]。因此對于SBP患者來說，當(dāng)白蛋白水平低下時，會加重SBP患者病情，導(dǎo)致預(yù)后不良。

綜上，在治療ALC合并SBP時應(yīng)采取綜合性的干預(yù)措施，在使用抗菌藥物治療的過程中，應(yīng)注意保護患者的肝、腎功能，尤其是老年患者，同時配合靜脈白蛋白治療，并積極控制高血壓這一原發(fā)病，降低門靜脈壓力以減少上消化道出血的發(fā)生，同時減少SBP的復(fù)發(fā)，提高治療效果，從而達到改善患者遠期預(yù)后的目的。同時，通過獨立影響因素確立的評分系統(tǒng)具備良好的預(yù)測能力，可以早期識別高危患者，為臨床評估個體的預(yù)后并實施預(yù)防措施提供了參考。