胺碘酮聯(lián)合參附湯對風心病瓣膜置換術后患者的影響

張文剛 王維亞 王少霞

摘要 目的：探究胺碘酮聯(lián)合參附湯對風心病瓣膜置換術后患者的影響。方法：選取2014年2月至2018年2月洛陽東方醫(yī)院收治的風心病瓣膜置換術后患者60例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法隨機分為對照組和觀察組，每組30例。對照組予常規(guī)對癥治療，觀察組在對照組基礎上加用胺碘酮聯(lián)合參附湯治療，均治療4周。觀察2組患者治療前后心臟結(jié)構(gòu)、細胞黏附因子、炎性反應因子含量變化以及不良反應比較。結(jié)果：1）治療后2組患者左房舒張末期直徑（LAD）、右室內(nèi)徑（RVD）、右房內(nèi)徑（RAD）、左室射血分數(shù)（LVEF）、左室舒張末期直徑（LVEDD）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1（IL-1）、IL-6、C反應蛋白（CRP）、內(nèi)皮細胞黏附因子（VCAM-1）、血清循環(huán)細胞黏附因子-1（ICAM-1）下降（P<0.05），觀察組優(yōu)于對照組（P<0.05）。2）治療后2組患者在安全性1級、2級、3級、4級上比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論：胺碘酮聯(lián)合參附湯能抑制風心病瓣膜置換術后細胞黏附分子及炎性因子，重塑心臟結(jié)構(gòu)，安全性高，療效顯著。

關鍵詞 胺碘酮;參附湯;風心病瓣膜置換術;心臟結(jié)構(gòu);細胞黏附分子;炎性因子;血管細胞黏附因子;安全性

Abstract Objective：To explore the effect of amiodarone combined with Shenfu decoction on patients with rheumatic heart disease after valve replacement.Methods：A total of 60 patients with rheumatic heart disease after valve replacement admitted to Luoyang Oriental Hospital from February 2014 to February 2018 were randomly divided into control group （n=30） and observation group （n=30）.The control group was treated with symptomatic treatment，and the observation group was treated with amiodarone combined with Shenfu decoction，both for 4 weeks.The changes of cardiac structure，cell adhesion molecules，inflammatory factors and adverse reactions were observed between the two groups before and after treatment.Results：1）After treatment，left atrial end-diastolic diameter （LAD），right ventricular diameter （RVD），right atrial diameter （RAD），left ventricular ejection fraction （LVEF），left ventricular end-diastolic diameter （LVEDD），tumor necrosis factor-α （TNF--α），interleukin-1 （IL-1），IL-6，C-reactive protein （CRP），endothelial cell adhesion molecule （VCAM-1），Serum circulating cell adhesion molecule-1 （ICAM-1） decreased in both groups.The observation group was better than the control group （P<0.05）.2）There was no significant difference in safety level 1，2，3 and 4 between the two groups after treatment （P>0.05）.Conclusion：Amiodarone combined with Shenfu decoction can inhibit cell adhesion molecules and inflammatory factors and reshape heart structure after valve replacement in patients with rheumatic heart disease，it is safe and effective.

Keywords Amiodarone; Shenfu decoction; Rheumatic heart disease valve replacement; Heart structure; Cell adhesion molecule; Inflammatory factor; Vascular cell adhesion factor; Safety

中圖分類號：R256.21文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.18.017

風濕性心臟病瓣膜置換術患者術前多數(shù)存在慢性充血性心力衰竭，肺瘀血、肺動脈高壓等情況，手術后心臟缺血/再灌注和體外循環(huán)又加重炎性反應，心功能進一步下降，容易產(chǎn)生術后低心排綜合征。報道稱，風心病患者術前因長期服用強心苷藥物和兒茶酚胺，術后效能減退，且風心病瓣膜術后雖然一定程度上得到恢復，但仍存在心臟結(jié)構(gòu)改變，慢性心功能不全等，故如何恢復心功能、改善心臟結(jié)構(gòu)等方面要重視[1]。胺碘酮作為心血管藥物，其在延長心房有效不應期和非競爭性抗腎上腺素效應，恢復竇性心律上有較好作用。從中醫(yī)上看，風心病瓣膜置換術后歸屬為“心悸”范疇，其發(fā)病是因機體遭受風濕邪氣，邪氣經(jīng)血入絡，進入心臟后促使心陽受損，而心為陽中之陽，心陽受損則陽氣不足，鼓動無力，最終血行、心脈受阻。而參附湯能回陽救逆、益氣固脫。方中人參大補元氣、補益臟氣，能生津止渴、安神益智;附子辛甘、大熱，能補火助陽、回陽救逆、散寒止痛。記載稱“參附湯能瞬息化氣為烏有之鄉(xiāng)，頃刻生陽于命門之內(nèi)，方為神捷者也”[2]。本次研究采用胺碘酮聯(lián)合參附湯對風心病瓣膜置換術，在改善心臟結(jié)構(gòu)與細胞黏附分子及炎性因子上有很好作用，現(xiàn)總結(jié)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年2月至2018年2月洛陽東方醫(yī)院收治的風心病瓣膜置換術后患者60例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法隨機分為對照組和觀察組，每組30例。對照組中男18例，女12例，年齡44～61歲，平均年齡（47.83±3.61）歲，病程2.5～6年，平均病程（4.52±1.45）年，射血分數(shù)42%～52%，平均射血分數(shù)（46.72±3.78）%，心功能分級構(gòu)成：Ⅱ級16例，Ⅲ級14例，中醫(yī)證型構(gòu)成：心虛膽怯型9例，心脾兩虛型10例，陰虛火旺型4例，心血瘀阻型7例。觀察組中男19例，女11例，年齡43～52歲，平均年齡（47.81±3.59）歲，病程2.2～5.5年，平均病程（4.49±1.43）年，射血分數(shù)41%～53%，射血分數(shù)（46.74±3.79）%，心功能分級構(gòu)成：Ⅱ級14例，Ⅲ級16例，中醫(yī)證型構(gòu)成：心虛膽怯型10例，心脾兩虛型9例，陰虛火旺型5例，心血瘀阻型6例。2組患者性別、年齡、病程、射血分數(shù)、心功能、中醫(yī)證型等比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。本研究經(jīng)洛陽東方醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準實施（倫理審批號：2014年第4號）。

1.2 診斷標準 西醫(yī)診斷標準參考第11版《實用內(nèi)科學》進行，明確為風濕性心臟病二尖瓣或主動脈瓣病，且心功能分級為Ⅱ-Ⅲ級[3]。中醫(yī)診斷標準符合《中醫(yī)病癥診斷療效標準》中“心悸”診斷標準。即表現(xiàn)為心搏異常，呈陣發(fā)性或持續(xù)不解，伴胸悶不適，頭暈不適等，甚有喘促、汗出肢冷，或見暈厥，脈結(jié)代。中醫(yī)證候分型：心虛膽怯證表現(xiàn)為悸動不安、氣短汗出，神疲乏力，舌淡苔薄白，脈細弦;心脾兩虛證表現(xiàn)為心悸不安、失眠、面色恍白，氣短汗出，苔薄白舌紅;陰虛火旺證表現(xiàn)為心悸不寧，心中煩熱、頭暈目眩，舌質(zhì)紅苔薄黃;心血瘀阻證表現(xiàn)為心悸胸悶疼痛，舌質(zhì)紫有瘀斑，脈細澀[4]。

1.3 納入標準 1）符合以上診斷標準者;2）年齡18～70歲;3）對治療藥物不過敏;4）患者簽署知情同意書。

1.4 排除標準 1）術前應用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑者;2）存在免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤者;3）妊娠、哺乳或既往對中藥過敏者;4）合并嚴重內(nèi)科疾病者。

1.5 剔除與脫落標準 1）無法按照既定治療方案治療者;2）無法獲得完整隨訪者。

1.6 治療方法 對照組常規(guī)西醫(yī)治療，華法林（齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021314）2.5～5 mg（參考凝血時間調(diào)整劑量使INR為2～3 mg）口服，螺內(nèi)酯（南京瑞年百思特制藥有限公司，國藥準字H20163054）20 mg口服，1次/d，貝那普利（上海新亞藥業(yè)閔行有限公司，國藥準字H20044840）10 mg口服，1次/d;富馬酸比索洛爾[萬特制藥（海南）有限公司，國藥準字H20067283]2.5 mg口服，1次/d。觀察組在對照組基礎上加用胺碘酮和參附湯化裁治療。胺碘酮（山東信誼制藥有限公司，國藥準字H37021456）在術后當天50 mg/h微量輸液泵泵入，總量為600 mg，持續(xù)12 h，次日改胺碘酮口服，200 mg/次，3次/d，持續(xù)1周，1周后改200 mg/d，1次/d。參附湯藥物組成有人參、附子各15 g。水煎煮，取汁400 mL，分早晚2次口服，2組患者均連續(xù)治療4周。另外隨癥加減，畏寒加干姜、細辛;咳逆者加紫蘇子、鐘乳石;喘嚴重者加五味子、蛤蚧;食欲較差加焦三仙;神志不清加石菖蒲、遠志;心虛膽怯證加黃芪、黨參;心脾兩虛證加當歸、牡丹皮;陰虛火旺證加酸棗仁、合歡皮;心血瘀阻證加紅花、桃仁。本方案所用中藥材由本院中藥房提供。

1.7 觀察指標

觀察2組患者治療前、完成治療后心臟結(jié)構(gòu)左房舒張末期直徑（LAD）、右室內(nèi)徑（RVD）、右房內(nèi)徑（RAD）、左室射血分數(shù)（LVEF）、左室舒張末期直徑（LVEDD）情況并比較;觀察治療前、完成治療后內(nèi)皮細胞黏附因子（VCAM-1）、血清循環(huán)細胞黏附因子-1（ICAM-1）含量變化并比較;觀察治療前、完成治療后炎性反應因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1（IL-1）、IL-6、C反應蛋白（CRP）含量水平并比較;治療過程中進行藥物不良反應監(jiān)測[5]。

1.7.1 心臟結(jié)構(gòu)評價 觀察治療前、完成治療后心臟結(jié)構(gòu)情況并比較。檢測指標有左房舒張末期直徑（LAD）、右室內(nèi)徑（RVD）、右房內(nèi)徑（RAD）、左室射血分數(shù)（LVEF）、左室舒張末期直徑（LVEDD）情況并比較。采用GEVivid7超聲儀，探頭頻率為2～4 MHz，安靜15 min后檢測，取左側(cè)臥位，取胸骨旁長軸觀察，應用M型超聲檢測LVEF[6]。

1.7.2 炎性因子檢測評價 觀察治療前、完成治療后TNF-α、IL-1、IL-6、CRP含量情況并比較?？崭钩槿§o脈血4 mL，3 000 r/min，離心半徑10 cm，離心5 min，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測TNF-α、IL-1、IL-6，采用日本希森美康SysmexKX-21檢測CRP[7]。

1.7.3 細胞黏附分子評價 觀察治療前、完成治療后VCAM-1、ICAM-1變化情況并比較，空腹抽取靜脈血4 mL，3 000 r/min，離心半徑10 cm，離心5 min，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測[8]。

1.7.4 安全性評價 參照國家中醫(yī)藥管理局頒布的《中醫(yī)病癥診斷療效標準》進行[9]。1級為安全，無任何不良反應;2級為比較安全，如有不良反應，不需做任何處理可繼續(xù)給藥;3級為有安全問題，有中度不良反應，做處理后可繼續(xù)給藥;4級為因不良反應中止試驗。

1.8 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料用率（%）表示，行χ2檢驗。計量資料用均數(shù)±標準差（±s）進行表示，本研究所有數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布，用t檢驗進行，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者心臟結(jié)構(gòu)指標比較 2組患者治療前LAD、RVD、RAD、LVEF、LVEDD比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），完成治療后2組患者以上指標較治療前均顯著下降（P<0.05），完成治療后觀察組患者以上指標顯著低于對照組（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者炎性因子指標比較 2組患者治療前TNF-α、CRP、IL-1、IL-6比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），完成治療后以上指標較2組患者較治療前均顯著下降（P<0.05），完成治療后觀察組患者以上指標顯著低于對照組（P<0.05）。見表2。

2.3 2組患者細胞黏附分子指標比較 2組患者治療前VCAM-1、ICAM-1比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），完成治療后以上指標2組患者較治療前均顯著下降（P<0.05），完成治療后觀察組患者以上指標顯著低于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4 2組患者安全性比較 完成治療后2組患者在安全性1級、2級、3級、4級上比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表4。

3 討論

風心病瓣膜置換術后在中醫(yī)學中歸屬為“心悸”“怔忡”范疇，此病為本虛標實證，因心主血脈，居陽位，心氣心陽不足則血液運行無力，形成瘀血，有氣陽不足會形成水飲等，加上風濕邪氣纏綿機體，形成惡性循環(huán)，置換術后雖然解除病灶，但手術后創(chuàng)傷加重氣虛無力，心陽無法鼓動全身，形成陽氣越發(fā)虛弱，故在治療上要回陽救逆、益氣固脫，方參附湯主之[10-11]。

參附湯中人參大補元氣、益氣固脫，為君藥;附子回陽救逆、補火助陽、散寒止痛，為臣藥，兩者配伍能上助心陽、下不腎陽，中可健脾、氣陽同救，具有溫而養(yǎng)潤、補兼能固，是氣衰微欲脫之要方。現(xiàn)代藥理學認為，人參主要成分是人參總甙、人參皂苷、人參多糖，人參總甙能增強心肌收縮力，了減緩心率，增加心輸出量和冠狀動脈血流量，而這可能是人參皂苷是腎上腺素受體競爭劑，能抑制納-鉀-ATP酶活性[12]。有報道稱[13]，人參能改善血流流變學，能擴張心血管從而降低心后負荷，對血小板聚集有抑制性，可降低血液黏度。另外，人參可擴張冠脈，增加血流量，能降低血紅蛋白對氧親和力，對組織釋放氧氣，從而提高心肌缺氧力。附子主要成分是生物堿、脂類、有機酸、微量元素等。其煎劑能促使正常和衰竭心臟收縮力增強，心室壓力增加，心輸出量增加[14]。另外去甲烏頭堿能增加浦氏纖維自律性，可扭轉(zhuǎn)慢性心律失常作用。報道稱[15]，附子能阻斷α1受體而激動β受體，促使血壓下降，同時也有抗血栓作用。

胺碘酮具有轉(zhuǎn)復率高，能維持竇性心律，且對左心室功能影響小，特別適合左心室功能不全者，而風心病瓣膜置換術后最常見并發(fā)癥是左心室功能下降。胺碘酮對左右心房功能影響小，復律后很少引起栓塞，同時，并發(fā)癥低，心律失常幾乎不存在。報道稱[16]，胺碘酮不同給藥方式效應不同，靜脈滴注對早期瓣膜置換術后效果良好，而口服給藥能抑制鉀通道，降低交感神經(jīng)受體密度。

本方案采用胺碘酮聯(lián)合參附湯治療風心病患者，結(jié)果顯示，其可有效改善患者炎性反應因子水平，降低VCAM-1、ICAM-1表達，有效改善心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)，提高臨床療效，且安全性高。TNF-α、CRP、IL-1、IL-6是體外循環(huán)主要促炎性反應細胞因子，TNF-α能啟動和觸發(fā)炎性反應，在炎性反應瀑布效應中起到核心作用，是體內(nèi)重要的內(nèi)源性遞質(zhì)之一。有報道稱，TNF-α能誘導IL-1、IL-6細胞因子瀑布樣釋放;IL-1、IL-6能促進多種免疫細胞分化和活化，控制細胞代謝，是反映心功能敏感指標[17]。CRP是急性反應蛋白，能促進吞噬和免疫調(diào)節(jié)作用。VCAM-1、ICAM-1在活化的血管內(nèi)皮細胞中表達，炎性反應時，VCAM-1、ICAM-1可與巨噬細胞和白細胞結(jié)合，選擇性和血管內(nèi)皮細胞發(fā)生黏合作用，從而起到軸展作用，分泌水解酶從而穿出脈管壁。還有報道稱，參附湯能降低VCAM-1、ICAM-1表達，減少白細胞浸潤，減輕炎性反應損傷，全面防治瓣膜置換術后炎性反應，起到降低冠狀動脈事件和再狹窄作用[18]。風心病瓣膜置換術后因心臟出現(xiàn)重構(gòu)。心臟部位所受負荷明顯增加，容易出現(xiàn)房顫癥狀，而心臟重構(gòu)主要發(fā)生在左心室，左心室肥厚是獨立危險因素。LAD、RVD、RAD、LVEDD是心室肥厚最常用指標，LVEF是反應冠狀動脈血管彈性敏感指標，心肌肥厚會發(fā)生間質(zhì)細胞增殖，心肌結(jié)構(gòu)紊亂，心肌收縮力和順應性下降，供血受阻，氧耗增加，可能會出現(xiàn)心功能衰竭[19]。結(jié)果顯示，運用胺碘酮和參附湯患者LAD、RVD、RAD、LVEDD、LVEF均顯著下降，這說明聯(lián)合用藥能促進心肌功能，能改善心臟重構(gòu)。本研究方案限于患者情況特殊，納入的病例數(shù)較少，僅初步炎性反應了胺碘酮聯(lián)合參附湯對風心病患者瓣膜置換術后患者的療效及相關觀察指標的改善，尚需擴大病例數(shù)量進一步對該治療方案進行驗證。

綜上所述，胺碘酮聯(lián)合參附湯對風心病瓣膜置換術后患者能增強心肌收縮力，提高射血分數(shù)，擴張冠狀動脈，抑制炎性反應，有一定抗凝作用，減少炎性反應附著，從而減少血流阻力，能改善心臟重構(gòu)。

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（2018-10-29收稿 責任編輯：王明）