基于腸道炎-癌轉(zhuǎn)化早期事件，探討中醫(yī)藥干預(yù)著眼點(diǎn)

徐超 周青

摘要 中醫(yī)體質(zhì)學(xué)作為一門(mén)介于中醫(yī)基礎(chǔ)和中醫(yī)臨床之間的新興學(xué)科。中醫(yī)未病先防實(shí)質(zhì)上就是通過(guò)糾正、改善體質(zhì)，實(shí)施疾病三級(jí)預(yù)防。大腸癌作為目前威脅人類(lèi)健康的常見(jiàn)惡性腫瘤之一，發(fā)病率逐年上升。在減少大腸癌死亡的因素中，大腸癌癌前病變（大腸腺瘤）的早期診治、綜合預(yù)防，顯得尤為重要。腸道腺瘤局部炎性反應(yīng)微環(huán)境與腸道惡性腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。將中醫(yī)體質(zhì)學(xué)說(shuō)與中醫(yī)治未病有效結(jié)合是中醫(yī)預(yù)防大腸炎-瘤轉(zhuǎn)變、腺瘤癌變的切入點(diǎn)和有效手段，將為大腸腺瘤的進(jìn)一步防控提供理論依據(jù)。因此，以中醫(yī)學(xué)整體觀(guān)念為依據(jù)，利用系統(tǒng)生物學(xué)所具有的整體研究思路來(lái)開(kāi)展中醫(yī)體質(zhì)學(xué)的研究，將中醫(yī)治未病、中醫(yī)體質(zhì)學(xué)說(shuō)與現(xiàn)代基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究成果有機(jī)的結(jié)合，建立融中醫(yī)基礎(chǔ)理論、現(xiàn)代生化檢測(cè)、現(xiàn)代遺傳免疫研究、腸道微生態(tài)于一體的現(xiàn)代技術(shù)平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)由未病先防向臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用，為中醫(yī)藥防控炎-瘤轉(zhuǎn)變提供技術(shù)示范。

關(guān)鍵詞 大腸腺瘤;癌前病變;腸道炎性反應(yīng);惡性腫瘤;非可控性炎性反應(yīng);防控防治;中藥干預(yù);中醫(yī)體質(zhì)學(xué)

Abstract Physical Constitution of Traditional Chinese Medicine（TCM）is a new subject between the TCM basics and TCM clinics.In essence，the prevention of disease without illness in TCM is to implement three-level prevention of disease by correcting and improving constitution.colorectal cancer is one of the most common malignant tumors threatening human health.The incidence of colorectal cancer is increasing year by year.Early diagnosis，comprehensive prevention of colorectal precancerous lesions（colorectal adenomas）are particularly important in reducing the mortality of colorectal cancer.Local inflammatory microenvironment of intestinal adenoma is closely related to the occurrence of intestinal malignant tumors.Effective combination of TCM constitution theory and preventive treatment of diseases is the entry point and effective means of preventing Intestinal inflammation-tumor transformation in TCM，which will provide theoretical basis for further prevention and control of colorectal adenoma.Therefore，based on the holistic concept of TCM，the research of TCM constitution is carried out by using the holistic research thinking of system biology.Combining TCM treatment of disease，TCM constitution theory and modern basic experimental research results，we establish a modern technology platform that integrates TCM basic theories，modern biochemical testing，modern genetic immune research，and intestinal microecology，and realize the application of disease prevention to clinical transformation，providing a technical demonstration for the prevention and control of inflammation-tumor transformation in traditional Chinese medicine.

Keywords Colorectal adenoma; Precancerous lesions; Intestinal inflammation; Malignant tumor; Uncontrollable inflammation; Prevention and control; Intervention of traditional Chinese Medicine; Constitution of traditional Chinese Medicine

中圖分類(lèi)號(hào)：R242文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.18.030

大腸癌作為目前威脅人類(lèi)健康的常見(jiàn)惡性腫瘤之一，發(fā)病率逐年上升。在減少大腸癌死亡的因素中，大腸癌癌前病變（大腸腺瘤）的早期診治、綜合預(yù)防，顯得尤為重要。中醫(yī)體質(zhì)學(xué)是一門(mén)介于中醫(yī)基礎(chǔ)和中醫(yī)臨床之間的新興學(xué)科。中醫(yī)未病先防實(shí)質(zhì)上就是通過(guò)糾正、改善體質(zhì)，實(shí)施疾病三級(jí)預(yù)防。因此，本文以中醫(yī)學(xué)整體觀(guān)念為依據(jù)，利用系統(tǒng)生物學(xué)所具有的整體研究思路來(lái)開(kāi)展中醫(yī)體質(zhì)學(xué)的研究，討論是否能將中醫(yī)治未病、中醫(yī)體質(zhì)學(xué)說(shuō)與現(xiàn)代基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究成果有機(jī)的結(jié)合，并實(shí)現(xiàn)由未病先防向臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用，為中醫(yī)藥防控炎-瘤轉(zhuǎn)變提供技術(shù)示范。

1 大腸腺瘤是大腸癌重要的癌前病變，防控大腸腺瘤是大腸癌防治的研究熱點(diǎn)之一

2015年初，美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)發(fā)表的《2015年癌癥統(tǒng)計(jì)》中指出肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌（Colorectal Cancer，CRC）和前列腺癌為發(fā)生率最高的癌癥，且死亡率逐年上升[1]。其中，據(jù)2012年中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒和世界衛(wèi)生組織WHO統(tǒng)計(jì)表明，CRC近年來(lái)在我國(guó)的發(fā)病率和死亡率均排在第五位，10萬(wàn)名男性中11.2人發(fā)病，10萬(wàn)名女性中7.7人發(fā)病，10萬(wàn)人中有7.25人死亡，且發(fā)生率有持續(xù)上升的趨勢(shì)，防控CRC形勢(shì)嚴(yán)峻[2-3]。目前，CRC主要治療手段仍為手術(shù)治療，單純經(jīng)手術(shù)治療后的CRC患者5年生存率為50%左右，其他輔助治療還包括放療、化療、靶向治療及基因治療等[4]，然而CRC患者最主要的死亡原因仍為腫瘤細(xì)胞及微小腫瘤灶導(dǎo)致的腫瘤不同途徑的復(fù)發(fā)[5]。

2005年，WHO數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)表明，美國(guó)CRC患者5年生存率為66%，而中國(guó)僅為32%[6]，同比差距巨大，近年來(lái)隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，我國(guó)CRC患者生存率提高為50%左右，但防治CRC的任務(wù)仍然十分艱巨[7-9]。美國(guó)治療CRC患者經(jīng)驗(yàn)表明：對(duì)已經(jīng)確診CRC的患者所有的治療手段只發(fā)揮12%的成效，一級(jí)預(yù)防干預(yù)高危患者的生活方式及化學(xué)藥物的應(yīng)用占35%的成效，而二級(jí)預(yù)防對(duì)CRC的人群普查和篩查占53%的成效[10]，因此，預(yù)防才是CRC防治過(guò)程中的關(guān)鍵點(diǎn)。

大腸腺瘤是大腸癌的癌前病變，約93%的大腸癌來(lái)源于大腸腺瘤性息肉，“腺瘤-癌序貫學(xué)說(shuō)”已得到公認(rèn)，一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)立即切除，內(nèi)鏡下治療已成為早期發(fā)現(xiàn)及治療大腸腺瘤主要的和公認(rèn)的有效手段[11]。2015年中國(guó)早期結(jié)直腸癌及癌前病變篩查與診治共識(shí)認(rèn)為[12]，大腸腺瘤應(yīng)被視為癌前病變，對(duì)其早期發(fā)現(xiàn)和切除將可減少大腸癌的發(fā)病率和死亡率。但鏡下切除后，腺瘤仍易復(fù)發(fā)，3-5年的復(fù)發(fā)率可達(dá)20%-50%，復(fù)發(fā)因素尚不明確，除內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)之外，臨床尚缺乏有效的控制藥物[13-14]?；瘜W(xué)性預(yù)防藥物，如“阿司匹林等非甾體抗炎藥（NSAIDs）”“環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑”因其可能引發(fā)的心血管不良事件，臨床使用的安全性為得不到認(rèn)可[15-16];葉酸、纖維素因素等療效尚不明確。

2 腸道局部炎性反應(yīng)微環(huán)境與腸道惡性腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)

炎性反應(yīng)是由內(nèi)因組織損傷或外因病原體感染導(dǎo)致的人體系統(tǒng)產(chǎn)生的一系列應(yīng)答事件，人體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)由于某些持續(xù)性低強(qiáng)度刺激或是靶組織處于長(zhǎng)期過(guò)度反應(yīng)等各種不確定因素的刺激下被破壞，導(dǎo)致組織無(wú)法自我修復(fù)，抗感染能力下降，形成炎性反應(yīng)的不可逆發(fā)展，即為“非可控性炎癥”（Nonresolving Inflammation）[17]。非可控性炎癥雖不是腫瘤的起因，卻是腫瘤等復(fù)雜疾病發(fā)展過(guò)程中的重要因素。目前有關(guān)腸道炎性反應(yīng)相關(guān)惡性腫瘤的病理發(fā)展有：炎性反應(yīng)—低度異型增生—高度異型增生—癌[18]，其涉及的CpG島甲基化（CpG-island Methylator）可發(fā)生在炎性反應(yīng)相關(guān)CRC的極早期，甚至在只有炎性反應(yīng)病變而沒(méi)有異型增生存在的腸道黏膜中。

流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)中，由非可控性炎性反應(yīng)引起的腫瘤約占25%，包括：1）代謝反應(yīng)及物理化學(xué)刺激。2）抗生素?zé)o效型炎性反應(yīng)。3）細(xì)菌、病毒或寄生蟲(chóng)感染。目前，主要由APC（Adenomatous Polyposis Coli），原癌基因K-RAS，DCC和p53在正常腸上皮由炎性反應(yīng)—腺瘤—CRC過(guò)程中產(chǎn)生基因突變，其中APC為主要的基因突變，在結(jié)腸癌中存在60%的突變，而在直腸癌中存在82%的突變[19]，機(jī)制為突變的APC基因致使β-catenin聚集并移位于細(xì)胞核內(nèi)，使細(xì)胞周期蛋白D和MYC基因等被激活，促進(jìn)細(xì)胞增殖[20]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究中，DCC基因可調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，激活Caspase-3，甚至誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，在60%～70%的CRC中出現(xiàn)等位缺失，但在CRC中還未確定其具體作用[19]。TP53基因在腺瘤組織，局灶癌變腺瘤組織，和CRC組織中突變率分別為4%～26%，50%，50%～75%;可見(jiàn)其突變率與病灶進(jìn)程相關(guān)[19]。TP53基因可以修復(fù)暴露于致癌因子中受損的DNA，從而使分裂間期中的細(xì)胞停留于G1期[20]。另外，在腺瘤和CRC中錯(cuò)配修復(fù)蛋白hMLH1和hMSH2表達(dá)量下降明顯，而在良性增生性息肉中表達(dá)量正常，而K-RAS和BRAF基因突變激活了CIMP（CpG島甲基化通路：CpG-island Methylator Pathway），使細(xì)胞出現(xiàn)MSI（微衛(wèi)星不穩(wěn)定，Microsatellite Instability），抑制了錯(cuò)配修復(fù)蛋白hMLH1和hMSH2的表達(dá)[21]。研究表明，影響CRC發(fā)展及預(yù)后的關(guān)鍵因素為腫瘤局部免疫微環(huán)境，大腸黏膜慢性炎性反應(yīng)最終發(fā)展為結(jié)直腸癌的過(guò)程與外界致癌因素呈一定相關(guān)性[22-24]。其機(jī)制主要包括4點(diǎn)[25]：1）信號(hào)傳導(dǎo)通路JAK-STAT3、NF-κB、ROS、HIF-1α等的異?；罨痆26];2）炎性反應(yīng)因子CCL2、IL-1β、IL-8、IL-6、IL-23等的異?；罨?3）大量自由基由持續(xù)的炎性反應(yīng)刺激誘發(fā)，導(dǎo)致DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)破壞，堿基錯(cuò)配;4）免疫細(xì)胞亞群在腫瘤間質(zhì)組織中發(fā)生比例異常，例如M2型巨噬細(xì)胞和Th2型淋巴細(xì)胞的比例增加將誘發(fā)免疫抑制，導(dǎo)致最終腫瘤的形成。

3 中醫(yī)體質(zhì)學(xué)是預(yù)防結(jié)直腸炎—瘤發(fā)生發(fā)展重要手段之一，值得深入探索

中醫(yī)體質(zhì)是一種人體個(gè)性特征，是與自然及社會(huì)環(huán)境相適應(yīng)的，在生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中所形成的。同時(shí)也是一種穩(wěn)定的固有特質(zhì)，是由先天稟賦和后天條件所形成的心理狀態(tài)，生理功能以及人體形態(tài)結(jié)構(gòu)綜合而成。中醫(yī)體質(zhì)在一定程度上決定了疾病發(fā)生與否，并且在疾病發(fā)生過(guò)程中不同體質(zhì)會(huì)導(dǎo)致疾病發(fā)展的差異，正是人體正氣盛衰的體現(xiàn)。

中醫(yī)體質(zhì)學(xué)理論淵源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》首次樸素的闡述了先天稟賦、地理氣候、飲食因素、性別、年齡、社會(huì)環(huán)境、心理因素在體質(zhì)形成方面的作用，奠定了中醫(yī)體質(zhì)學(xué)說(shuō)的基本結(jié)構(gòu)。根據(jù)五行歸屬法，將體質(zhì)劃分為木、火、土、金、水5個(gè)主型，每個(gè)主型下再劃分為五亞型，共分25種體質(zhì)類(lèi)型。肉不堅(jiān)，腠理疏，則善病風(fēng)……;五臟皆柔弱，善病消癉;……小骨弱肉者，善病寒熱……;粗理而肉不堅(jiān)者，善病痹（《靈樞·五變》）。其肥而澤者，氣血有余，肥而不澤者，氣有余，血不足，瘦而無(wú)澤者，氣血俱不足（《靈樞·陰陽(yáng)二十五人》）。中醫(yī)體質(zhì)學(xué)把疾病發(fā)生發(fā)展的原因歸于體質(zhì)的“虛實(shí)、強(qiáng)弱、陰陽(yáng)”，體質(zhì)強(qiáng)者，抵御病邪，自我修復(fù)力強(qiáng)，不易受邪發(fā)病，體質(zhì)弱者則反之。由于體質(zhì)差異，即會(huì)導(dǎo)致同病因，異證型，其治療方式也不盡相同[27]。正是體質(zhì)的差異，影響著人體對(duì)病邪的易感性，決定了感邪后疾病的發(fā)生與否和轉(zhuǎn)歸的異同。

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（2019-02-25收稿 責(zé)任編輯：徐穎）