養(yǎng)精種玉湯輔助體外受精-胚胎移植對(duì)排卵障礙性不孕患者的影響

張易欣 張強(qiáng) 王菊榮

摘要 目的：探究養(yǎng)精種玉湯輔助體外受精-胚胎移植（IVF-ET）對(duì)排卵障礙性不孕患者的影響。方法：選取2016年12月至2017年3月邯鄲市中心醫(yī)院收治的排卵障礙性不孕患者82例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組與觀察組，每組41例。對(duì)照組給予促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（Gn）+控制性促排卵+IVF-ET治療，觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合養(yǎng)精種玉湯治療，至HCG日停止服用。治療后統(tǒng)計(jì)2組Gn使用情況、取卵數(shù)及妊娠率;檢測(cè)并比較HCG日2組子宮內(nèi)膜容受性指標(biāo);比較2組妊娠結(jié)局及治療期間相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組Gn使用天數(shù)及使用劑量均低于對(duì)照組，而妊娠率高于對(duì)照組（P<0.05或P<0.01）;觀察組子宮內(nèi)膜類型為A型患者比例高于對(duì)照組，而子宮內(nèi)膜類型為C型患者比例低于對(duì)照組（P<0.05或P<0.01）;觀察組子宮內(nèi)膜厚度大于對(duì)照組，而子宮內(nèi)膜動(dòng)脈血流參數(shù)PI及RI均低于對(duì)照組（P<0.01）;2組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），且治療期間2組血清肝功能指標(biāo)及血尿常規(guī)檢測(cè)均未發(fā)現(xiàn)異常。結(jié)論：養(yǎng)精種玉湯輔助IVF-ET可有效增強(qiáng)排卵障礙性不孕患者子宮內(nèi)膜容受性，提高患者妊娠率并改善其妊娠結(jié)局，具有良好的安全性。

關(guān)鍵詞 排卵障礙性不孕;養(yǎng)精種玉湯;體外受精-胚胎移植;子宮內(nèi)膜容受性;取卵數(shù)量;妊娠率;搏動(dòng)指數(shù);阻力指數(shù)

Abstract Objective：To explore the effects of Yangjing Zhongyu Decoction assisting in vitro fertilization-embryonic transfer（IVF-ET）on patients with ovulatory infertility.Methods：A total of 82 cases of ovulation barrier steile patients admitted to Handan Central Hospital from Dec.2016 to Mar.2017 were selected and randomly divided into a control group and an observation group，with 41 cases in each group.Patients in control group were treated with gonadotropin release hormone agonist（Gn）+controlled ovulation+IVF-ET，and patients in the observation group were treated with Yangjing Zhongyu Decoction on the basis of control group，and stop taking until to HCG day.The use condition of Gn，number of follicles and pregnancy rate in 2 groups were statisticsed after treatment，the endometrial tolerance indexes at HCG day in 2 groups were detected and compared; the pregnancy outcome and related adverse reactions occurrence during the treatment in 2 groups were compared.Results：The using days and using dose in observation group were lower than those in control group，while the pregnancy rate in observation group was lower than that in control group（P<0.05 or P<0.01）; the proportion of patients with A type endometrium in observation group was higher than that in control group，while the proportion of patients with C type endometrium was lower than that in control group（P<0.05 or P<0.01）; the endometrial thickness in observation group was greater than that in control group，while the endouterine artery blood flow parameters of PI and RI were lower than those in control group（P<0.01）; there was no significant difference in the occurrence rate of adverse reactions between 2 groups（P>0.05），and serum abnormal liver function index and routine blood and urine test had no abnormal phenomenon of patients in 2 groups during the treatment.Conclusion：Yangjing Zhongyu Decoction assisting IVF-ET can enhance the endometrial tolerance of ovulation barrier steile patients，increase the pregnancy rate and improve the pregnancy outcome，which has good security.

Keywords Ovulatory disorder infertility; Yangjing Zhongyu Decoction; In vitro fertilization-embryonic transfer; Endometrial tolerance; Number of eggs retrieved; Pregnancy rate; Pulsatility index; Resistance index

中圖分類號(hào)：R271.9;R271.14;R711.6文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.18.013

不孕不育癥的發(fā)病率隨著社會(huì)進(jìn)展、生活節(jié)奏的加快、工作壓力增大呈逐漸升高趨勢(shì)，目前體外受精-胚胎移植（IVF-ET）已成為治療不孕不育癥的重要手段，但受子宮內(nèi)膜容受性、卵巢功能及激素水平等因素的影響，其妊娠率約為30%～50%，且研究顯示[1-2]，大部分未能成功受孕的IVF-ET關(guān)鍵因素為子宮內(nèi)膜容受性缺陷，因此尋求改善內(nèi)膜環(huán)境，提高子宮內(nèi)膜容受性，促進(jìn)內(nèi)膜與受精卵同步發(fā)育，已成為生殖醫(yī)學(xué)科的研究熱點(diǎn)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為不孕不育癥與肝、脾、腎等臟腑相關(guān)，肝腎虧虛、肝氣郁結(jié)、瘀滯胞宮、痰濕內(nèi)阻等均會(huì)導(dǎo)致不孕不育[3]，且近年來(lái)中藥輔助IVF-ET的報(bào)道日漸增多，本研究所用養(yǎng)精種玉湯具有調(diào)經(jīng)和血、養(yǎng)血活血、疏肝解郁、健脾益腎等功效[4]，也逐步用于不孕不育癥的輔助治療，本研究旨在深入探究養(yǎng)精種玉湯輔助體外受精-胚胎移植對(duì)排卵障礙性不孕患者子宮內(nèi)膜容受性的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年12月至2017年3月河北省邯鄲市中心醫(yī)院收治的排卵障礙性不孕患者82例作為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與觀察組，每組41例。其中對(duì)照組年齡25～36歲，平均年齡（29.46±5.21）歲;病程1.5～6.8年，平均病程（3.31±1.12）年;不孕類型：原發(fā)性24例，繼發(fā)性24例;疾病類型：多囊卵巢綜合征14例，卵巢功能早衰6例，高泌乳素血癥11例，小卵泡排卵8例，其他2例。觀察組年齡22～35歲，平均年齡（29.17±5.08）歲;病程1.7～6.5年，平均病程（3.28±1.09）年;不孕類型：原發(fā)性18例，繼發(fā)性23例;疾病類型：多囊卵巢綜合征15例，卵巢功能早衰5例，高泌乳素血癥12例，小卵泡排卵6例，其他3例。2組患者基線資料間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：YF2019-270-0）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合國(guó)家衛(wèi)生部頒布的《人類輔助生殖技術(shù)規(guī)范》[5]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)婦科學(xué)》[6]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且辨證為腎虛血瘀證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者;年齡22～35歲者;夫妻同居、性生活正常、男性生殖功能正常，未避孕至少12個(gè)月而未受孕者;月經(jīng)頻發(fā)、稀發(fā)或閉經(jīng)者;超聲連續(xù)檢測(cè)3個(gè)月經(jīng)周期無(wú)排卵征象者;腰膝酸痛或腰脊刺痛、拒按;月經(jīng)期小腹脹痛拒按，血塊排出后癥狀減輕;性欲減退者;首次接受IVF-ET助孕者;近2個(gè)月未服用過(guò)激素類藥物且均自愿參與本研究并簽署知情同意書(shū)者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 由遺傳因素或免疫因素所致的不孕者;由先天性生殖畸形或先天性生理缺陷所致的不孕者;由子宮、宮頸、輸卵管、陰道等存在病變因素所致的不孕者;由男性生殖功能障礙所致的不孕者;對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者;精神狀況不佳者;伴有心、肝、腎等其他器質(zhì)性病變者等。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 治療期間擅自服用其他藥物治療者;治療依從性差且未能完成整個(gè)治療計(jì)劃者;治療期間因發(fā)生嚴(yán)重不良事件必須終止治療計(jì)劃者;中途主動(dòng)退出或同時(shí)參與其他實(shí)驗(yàn)研究者;失訪者等。

1.6 治療方法 2組患者均采用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（Gn）+控制性促排卵+IVF-ET治療：于治療前1月經(jīng)周期第5天口服避孕藥媽富?。∟.V.Organon荷蘭歐加農(nóng)公司，生產(chǎn)批號(hào)：20180712），1片/d，月經(jīng)第20天行陰道超聲檢測(cè)栓側(cè)卵巢未見(jiàn)直徑>10 mm卵泡時(shí)，注射醋酸戈舍瑞林（AstraZeneca UK Limite，生產(chǎn)批號(hào)：20180426）0.1 mg/d，10～14 d后改為0.05 mg/d，連續(xù)注射至（人絨毛膜促性腺激素）HCG日。月經(jīng)第3～5天檢測(cè)血清促卵泡成熟激素、促黃體生成激素、雌二醇水平及子宮內(nèi)膜厚度達(dá)到降調(diào)標(biāo)準(zhǔn)后于月經(jīng)第5～10天起肌注基因重組卵泡刺激素（Industria Farmaceutica Serono S.p.A，生產(chǎn)批號(hào)：20180418）150～225 U促排。當(dāng)主導(dǎo)卵泡中有2個(gè)直徑達(dá)18 mm時(shí)停用Gn，并于當(dāng)日21：00-23：00注射HCG 5 000～10 000 IU，約36 h后取卵，取卵后72 h移植胚胎，常規(guī)黃體支持，肌注黃體酮注射液（廣州白云山明興制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20180824）40～60 mg/d，必要時(shí)添加HCG，1次/2 d，共3次。移植14 d后檢測(cè)血/尿β-HCG，且于移植后4～5周行超聲檢測(cè)，宮內(nèi)見(jiàn)孕囊及原始心管搏動(dòng)為臨床妊娠。觀察組在此基礎(chǔ)上同時(shí)口服養(yǎng)精種玉湯，藥方組成：熟地黃、雞血藤各30 g，當(dāng)歸、白芍、山茱萸、淫羊藿各15 g，炙甘草8 g，以水煎服，每日1劑，分早晚2次溫服，至HCG日停藥。

1.7 觀察指標(biāo) 1）治療后統(tǒng)計(jì)2組患者Gn使用天數(shù)與劑量，取卵數(shù)及妊娠率;2）檢測(cè)并比較HCG日2組患者子宮內(nèi)膜容受性指標(biāo)，包括a.子宮內(nèi)容厚度（陰道超聲全盆掃描，探頭縱切子宮，測(cè)量子宮內(nèi)膜與子宮前后壁肌層交界處間的距離即為子宮內(nèi)膜厚度，測(cè)3次取平均值）;b.子宮內(nèi)膜動(dòng)脈血流參數(shù)

1.8 妊娠判定標(biāo)準(zhǔn) 1）移植后5周，血清HCG水平>5 U/L，且陰道超聲檢測(cè)宮腔內(nèi)可見(jiàn)孕囊或胎心則為臨床妊娠，計(jì)算妊娠率[7];2）據(jù)Gonen and Casper[8]標(biāo)準(zhǔn)子宮內(nèi)膜分為A、B、C 3種類型：內(nèi)膜呈典型的三線征，三條線性強(qiáng)回聲為A型;內(nèi)膜仍表現(xiàn)為三線征，但內(nèi)膜回聲與肌壁回聲相似，子宮前后壁肌層與子宮內(nèi)膜交界處回聲模糊，中線回聲可見(jiàn)但不強(qiáng)者為B型;內(nèi)膜回聲強(qiáng)于肌壁回聲，整個(gè)內(nèi)膜呈光帶狀態(tài)者為C型。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2組間比較行t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者Gn使用情況、取卵數(shù)量及妊娠率比較 觀察組Gn使用天數(shù)及使用劑量均顯著低于對(duì)照組，而妊娠率顯著高于對(duì)照組（P<0.05或P<0.01）;2組取卵數(shù)量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 2組患者HCG日子宮內(nèi)膜類型比較 觀察組子宮內(nèi)膜類型為A型患者比例顯著高于對(duì)照組，而子宮內(nèi)膜類型為C型患者比例顯著低于對(duì)照組（P<0.05或P<0.01）。見(jiàn)表2。

2.3 2組患者HCG日子宮內(nèi)膜厚度及動(dòng)脈血流參數(shù)比較 觀察組子宮內(nèi)膜厚度顯著大于對(duì)照組，而子宮內(nèi)膜動(dòng)脈血流參數(shù)PI及RI均顯著低于對(duì)照組（P<0.01）。見(jiàn)表3。

2.4 2組患者不良妊娠結(jié)局及相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀察組臨床妊娠患者中有1例發(fā)生自然流產(chǎn)，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.55%（1/22）;而對(duì)照組臨床妊娠患者中發(fā)生卵巢過(guò)度刺激綜合征1例，胎停育1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為15.38%（2/13），2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.225，P=0.268）。治療期間2組患者血清肝功能指標(biāo)及血尿常規(guī)檢測(cè)均未發(fā)現(xiàn)異常。

3 討論

IVF-ET主要包括促排、取卵、體外受精、胚胎移植及黃體支持5個(gè)步驟，其中促排藥物可干擾機(jī)體正常激素水平及相關(guān)受體表達(dá)，影響子宮內(nèi)膜形態(tài)及相關(guān)激素受體的表達(dá)，降低胚胎著床窗口期子宮內(nèi)膜容受性，進(jìn)而影響妊娠率[9-11]。因此IVF-ET治療期間輔以改善子宮內(nèi)膜容受性的藥物對(duì)提高排卵障礙性不孕患者臨床妊娠率至關(guān)重要。

中醫(yī)并無(wú)排卵障礙之名，據(jù)其臨床癥狀將排卵障礙性不孕歸屬于“不孕”“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”“崩漏”等范疇。腎為先天之本，主生殖，主藏精，主生長(zhǎng)發(fā)育，女子精血由腎所攝藏，腎氣旺盛，精血充沛，任通沖盛，兩精相搏，才能受孕;婦女以肝為后天，肝郁不達(dá)則經(jīng)水失常，氣血凝滯，沖任不能相滋，故不能受孕;脾為后天之本，主運(yùn)化水谷精微，脾失健運(yùn)則精微化生不足，氣血乏源，腎無(wú)以藏，水濕不運(yùn)，濕邪下注，痰濕阻胞，影響受孕，故肝、脾、腎臟腑功能與不孕不育密切相關(guān)，治療重在補(bǔ)腎、疏肝、填精、健脾化痰等[12]。本研究所用養(yǎng)精種玉湯出自《傅青主女科·種子》，主要用于婦人身瘦不孕之血虛證的臨床治療。方中重用熟地黃、雞血藤為君藥，可補(bǔ)血養(yǎng)陰、行血調(diào)經(jīng)、補(bǔ)腎壯水、益髓填精;當(dāng)歸、白芍、山茱萸及淫羊藿合為臣藥，當(dāng)歸可養(yǎng)血斂陰，養(yǎng)肝活血，調(diào)經(jīng)止痛;白芍可養(yǎng)血斂陰;山茱萸溫而不燥，補(bǔ)而不峻，陰中陽(yáng)藥，可固陰補(bǔ)精、補(bǔ)肝益腎;淫羊藿則補(bǔ)腎壯陽(yáng);炙甘草為佐使藥，調(diào)合諸藥藥性，全方共奏益腎養(yǎng)血、補(bǔ)肝填精、疏肝解郁、調(diào)補(bǔ)沖任、健脾益氣、補(bǔ)腎助孕之功[13]。

中藥養(yǎng)精種玉湯中當(dāng)歸、熟地黃具有顯著的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)作用，還可促進(jìn)雌孕激素分泌，改善卵巢功能，促進(jìn)排卵，繼而減少促排藥物的應(yīng)用。本研究中觀察組Gn使用天數(shù)及使用劑量均顯著低于對(duì)照組，而妊娠率顯著高于對(duì)照組，2組取卵數(shù)量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。子宮內(nèi)膜容受性指的是子宮內(nèi)膜可允許胚泡著床的能力，且研究報(bào)道，子宮內(nèi)膜厚度為9～11 mm時(shí)最適宜胚胎著床，且此時(shí)內(nèi)膜對(duì)胚胎的容受性最佳;PI越高子宮血流灌注越差，且PI>3時(shí)易導(dǎo)致妊娠失敗;胞飲突發(fā)育與胚胎發(fā)育同步，而子宮內(nèi)膜形態(tài)是影響胞飲突發(fā)育的重要因素，A型子宮內(nèi)膜胞飲突發(fā)育優(yōu)于B、C型，故A型子宮內(nèi)膜容受性最佳[14]?！陡登嘀髋啤しN子》中記載：“種子必先調(diào)經(jīng)，血足則子宮易于容物”，證實(shí)胚泡著床須與子宮內(nèi)膜發(fā)育同步。子宮內(nèi)膜容受性與腎氣、氣血密切相關(guān)，腎氣虛則胞脈、胞絡(luò)空虛，無(wú)力攝精成孕，且其中腎陽(yáng)虛致寒凝血瘀，阻礙孕卵著床，同時(shí)瘀血阻滯沖任，精難納入，難以受孕，故改善子宮內(nèi)膜容受性須從補(bǔ)腎入手，輔以活血藥物。本研究所用中藥養(yǎng)精種玉湯益腎養(yǎng)血作用顯著，且其中白芍保肝作用顯著，可改善肝藏血作用，使得肝血充沛，肝體得養(yǎng)，沖任血海旺盛，進(jìn)而有效增加子宮內(nèi)膜厚度;補(bǔ)腎藥成分淫羊藿及活血藥成分當(dāng)歸可增強(qiáng)下丘腦垂體-性腺軸分泌功能，調(diào)節(jié)全身循環(huán)，增強(qiáng)子宮及卵巢間的供血供氧能力，改善子宮內(nèi)膜容受性[15]。且已有研究報(bào)道[16]，養(yǎng)精種玉湯可有效調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜膜胰島素樣生長(zhǎng)因子-Ⅱ及其受體的基因表達(dá)，促進(jìn)子宮內(nèi)膜的分化，提高子宮內(nèi)膜對(duì)胚泡種植的容受性;還可調(diào)節(jié)“腎-天癸-沖任-胞宮”之間的平衡，避免Gn垂體降調(diào)節(jié)對(duì)卵巢的過(guò)度抑制，適當(dāng)提高促黃體生成激素水平，改善內(nèi)環(huán)境，提高妊娠率。本研究中觀察組子宮內(nèi)膜類型為A型患者比例及子宮內(nèi)膜厚度高于對(duì)照組，而子宮內(nèi)膜類型為C型患者比例及宮內(nèi)膜動(dòng)脈血流參數(shù)PI及RI低于對(duì)照組;此外2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且治療期間2組患者血清肝功能指標(biāo)及血尿常規(guī)檢測(cè)均未發(fā)現(xiàn)異常，提示養(yǎng)精種玉湯輔助IVF-ET可提高排卵障礙性不孕患者內(nèi)膜容受性，有利于改善妊娠結(jié)局、提高妊娠率，且具有良好的安全性。

綜上所述，養(yǎng)精種玉湯輔助IVF-ET可有效增強(qiáng)排卵障礙性不孕患者子宮內(nèi)膜容受性，提高患者妊娠率并改善其妊娠結(jié)局，具有良好的安全性，但本研究樣本量小，且缺乏性激素水平的研究，因此需進(jìn)一步深入探討。

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