柴胡加龍骨牡蠣湯治療冠心病并焦慮狀態(tài)療效的Meta分析*

成 雅，王海芳，袁瑞華，何 銳，曹 語(yǔ)，董 靜，劉勤社△

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西省中西醫(yī)結(jié)合心血管病防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，咸陽(yáng)市中西醫(yī)結(jié)合心血管病防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西 西安 712046；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)真實(shí)世界研究院，陜西 西安 712046；3.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科，陜西 西安 712000）

冠心病并焦慮狀態(tài)是一種心身疾病，既存在心血管病變又存在心理疾患，相互影響形成惡性循環(huán)。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（coronary heart disease，CHD）患者伴發(fā)焦慮的占比可達(dá)45.8%，焦慮可以誘發(fā)或促進(jìn)CHD的進(jìn)展，降低患者生存質(zhì)量[1]。從病生角度看焦慮使交感神經(jīng)敏感性增加，導(dǎo)致動(dòng)脈管壁彈性降低，而易伴發(fā)CHD[2]。另外，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)HPA軸通過(guò)影響心血管病理生理，引起初期血管功能異常，誘發(fā)心血管事件[3]。目前臨床多采用抗冠心病基礎(chǔ)用藥聯(lián)合抗焦慮藥治療，但病情多反復(fù)，臨床療效不佳。

CHD并焦慮狀態(tài)屬中醫(yī)“胸痹”“郁證”范疇[4]。早期人們對(duì)“胸痹”的認(rèn)識(shí)主要基于虛實(shí)兩方面，但隨著生活、飲食習(xí)慣的改變及心臟介入手術(shù)的出現(xiàn)，現(xiàn)多為血瘀、氣滯、痰濁、邪毒等實(shí)性病機(jī)。“郁證”的形成主要?dú)w于病理生理產(chǎn)物的郁滯，治療則應(yīng)針對(duì)病機(jī)，重在疏通，使機(jī)體的各項(xiàng)生理功能恢復(fù)。早期中醫(yī)學(xué)有心“主神明”與情感、意識(shí)活動(dòng)相關(guān)，“主血脈”與血液循環(huán)相關(guān)的觀點(diǎn)?！半p心同治”兼顧循環(huán)系統(tǒng)與精神心理因素，成為治療CHD并焦慮狀態(tài)的核心思想。柴胡加龍骨牡蠣湯（CHJLGMLT）作為“雙心治療”的代表方，可疏肝理氣、養(yǎng)心通脈，其組成為柴胡、龍骨、牡蠣、黃芩、大黃、生姜、人參、鉛丹、半夏、茯苓、桂枝、大棗12味藥[5]?，F(xiàn)廣泛用于治療焦慮癥、癇癥、老年癡呆、神經(jīng)衰弱等神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病。現(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為CHJLGMLT具有改善心肌供血，降低慢性炎癥反應(yīng)而益于CHD。也有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)CHJLGMLT可以改善小鼠焦慮抑郁狀態(tài)?；趯?shí)驗(yàn)研究及目前已有臨床試驗(yàn)，本研究將對(duì)CHJLGMLT干預(yù)冠心病并焦慮狀態(tài)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為其臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①公開(kāi)發(fā)表的中英文RCT。②通過(guò)1979年ISFC/WHO修訂的CHD診斷標(biāo)準(zhǔn)及漢密頓焦慮量表（HAMA）評(píng)價(jià)，被確診為CHD并焦慮狀態(tài)的患者，并排除合并精神障礙、肝腎功衰退、感知障礙的病人；年齡、性別、種族不限。③實(shí)驗(yàn)組給予CHJLGMLT聯(lián)合抗冠心病心絞痛基礎(chǔ)用藥及抗焦慮藥，對(duì)照組給予抗冠心病心絞痛基礎(chǔ)用藥及抗焦慮藥，劑量根據(jù)病情調(diào)整。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非RCT；②動(dòng)物試驗(yàn)、述評(píng)、病例個(gè)案、綜述以及重復(fù)的文獻(xiàn)；③干預(yù)措施不一致或除CHJLGMLT外還聯(lián)合其他中藥或中成藥；④結(jié)局指標(biāo)不恰當(dāng)；⑤數(shù)據(jù)不全。

1.3 結(jié)局指標(biāo) 焦慮狀態(tài)的評(píng)估通過(guò)HAMA或Zung焦慮量表（SAS）；CHD改善狀況的評(píng)估指標(biāo)：心絞痛發(fā)作情況；心電圖變化；西雅圖心絞痛量表（SAQ）；中醫(yī)癥狀積分。

1.4 檢索策略 采用主題詞結(jié)合自由詞的方式在PubMed、EMbase、中國(guó)知網(wǎng)、VIP、WANFANG 各中英文數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索，時(shí)間設(shè)置為建庫(kù)至2020年5月。中文庫(kù)檢索詞為（“冠心病”O(jiān)R“冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病”O(jiān)R“心絞痛”O(jiān)R“心肌梗死”O(jiān)R“缺血性心臟病”）AND（“焦慮”O(jiān)R“抑郁焦慮”O(jiān)R“負(fù)性情緒”）AND“柴胡加龍骨牡蠣”AND“隨機(jī)”；英文庫(kù)檢索詞為（“Coronary heart disease”O(jiān)R“Coronary Diseases”O(jiān)R“Disease，Coronary”O(jiān)R“Diseases，Coronary”O(jiān)R“Disease，Coronary Heart”O(jiān)R“Heart Disease，Coronary”）AND （“Anxiety”“ Hypervigilance”“ Nervousness”“Social Anxiety”“Anxiety，Social”“ Social Anxieties”）AND“chaihu jia longgu muli tang”O(jiān)R“bupleurum falcatum plus dragon bone and oyster shell decoction”AND“RCT”。

1.5 資料提取 按照預(yù)設(shè)定的篩選方案，由本研究的兩名工作者各自閱讀文獻(xiàn)，如果有分歧，請(qǐng)第三名人員進(jìn)一步判斷。通過(guò)排除重復(fù)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、評(píng)論等不符合預(yù)設(shè)方案的研究，最終確定8項(xiàng)研究。制作Excel表格提取信息，包括：①第一作者、發(fā)表時(shí)間、發(fā)表期刊；②研究方法、樣本量；③治療方案、療程、結(jié)局指標(biāo)等。

1.6 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 通過(guò)Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的臨床研究質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)納入文獻(xiàn)逐項(xiàng)評(píng)判，主要項(xiàng)目有：是否制定了隨機(jī)方案，并具體闡明；有無(wú)分配隱藏；對(duì)病人和研究人員是否執(zhí)行盲法；文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的完整性；有無(wú)結(jié)果的選擇性報(bào)告；有無(wú)其他偏倚可能來(lái)源[6]。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用RevMan 5.3軟件對(duì)收集的資料進(jìn)行分析。對(duì)于二分類變量，則效應(yīng)量用比值比（odds ratio，OR）和95%可信區(qū)間用（confidence interval，95%CI）表示；若為連續(xù)性結(jié)局指標(biāo)：①度量單位相同，則用均數(shù)差（mean difference，MD）和 95%CI表示，②度量單位不同，則采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）和 95%CI表示。通過(guò)I2值的所在范圍明確各獨(dú)立研究間是否存在異質(zhì)性：P≥0.1且I2≤50%，則異質(zhì)性不存在或可忽略，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)一步分析；P＜0.1且I2＞50%，各獨(dú)立研究間存在異質(zhì)性，需進(jìn)行敏感性分析，查找異質(zhì)性產(chǎn)生的原因。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索 根據(jù)關(guān)鍵詞檢索各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)獲取文獻(xiàn)共62篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)23篇，排除綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、評(píng)論、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及研究?jī)?nèi)容不吻合、干預(yù)措施不一致最終納入文獻(xiàn)為8篇；按照prisma聲明逐步操作，文獻(xiàn)剔除過(guò)程詳見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)流程篩選

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征 最終8項(xiàng)研究均為中文文獻(xiàn)，時(shí)間為2014-2020年，共540例患者。治療組270例給予抗CHD心絞痛基礎(chǔ)治療+抗焦慮藥+CHJLGMLT治療，對(duì)照組270例給予抗CHD心絞痛基礎(chǔ)治療+抗焦慮藥。詳情見(jiàn)表 1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 8項(xiàng)研究均未報(bào)告樣本量估算以及是否使用盲法以及分配隱藏的情況，只提及隨機(jī)分組，未闡明具體操作方案，故存在一定程度的風(fēng)險(xiǎn)，所有研究均未發(fā)生死亡、停止服藥或失訪，無(wú)選擇性報(bào)告，無(wú)其他偏倚來(lái)源。見(jiàn)圖2、圖 3。

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖3 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 焦慮量表評(píng)分分析 納入8篇研究中，7篇研究[7，9-14]（n=480）報(bào)道了治療前后焦慮評(píng)分情況。其中 5項(xiàng)采用 HAMA 評(píng)分[7，10-11，13-14]，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，P<0.000 01，I2=100%，各研究間異質(zhì)性明顯，故進(jìn)行敏感性分析，去除2項(xiàng)異質(zhì)性較大的研究[7，10]后同質(zhì)性顯著（Chi2=0.19，P=0.91，I2=0%），選用固定效應(yīng)模型進(jìn)一步分析 [MD=-4.06，95%CI（-4.94，-3.18），P＜0.000 01]（見(jiàn)圖4）；其中2項(xiàng)研究采用SAS評(píng)估焦慮狀態(tài)[9，12]，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示：P=0.29，I2=11%，同質(zhì)性明顯，故選用固定效應(yīng)模型Meta分析，認(rèn)為CHJLGMLT聯(lián)合西藥改善焦慮的療效較單純西藥組好[MD=-5.45，95%CI（-6.47，-4.43）]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 01），見(jiàn)圖 5。

圖4 HAMA評(píng)分Meta分析

圖5 SAS評(píng)分Meta分析

2.4.2 心絞痛療效分析 納入8項(xiàng)研究中，6項(xiàng)研究[7-9，12-14]（n=408）報(bào)道了治療后心絞痛療效，各研究同質(zhì)性顯著，P=0.65，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析[OR=5.16，95%CI（2.68，9.94）]，認(rèn)為較單純西藥CHJLGMLT聯(lián)合西藥對(duì)心絞痛改善更明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 01），見(jiàn)圖6。

圖6 心絞痛療效Meta分析

2.4.3 軀體活動(dòng)受限評(píng)分分析 納入8項(xiàng)研究中，3項(xiàng)研究[10，13-14]（n=232）報(bào)道了治療前后軀體活動(dòng)受限評(píng)分情況，經(jīng)異質(zhì)性分析，各研究間同質(zhì)性顯著，P=0.66，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示：CHJLGMLT聯(lián)合西藥改善軀體活動(dòng)受限程度優(yōu)于單純西藥組[MD=11.54，95%CI（8.15，14.93）]（西雅圖心絞痛量表中軀體活動(dòng)受限分值越高說(shuō)明越健康），各組的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 01），見(jiàn)圖7。

圖7 軀體活動(dòng)受限評(píng)分Meta分析

2.4.4 中醫(yī)癥狀積分分析 納入8項(xiàng)研究中，3項(xiàng)研究[9，12，14]（n=160）報(bào)道了治療前后中醫(yī)癥狀積分情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.98，I2=0%，無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析 [MD=-2.29，95%CI（-2.57，-2.01）]，認(rèn)為 CHJLGMLT聯(lián)合西藥對(duì)中醫(yī)癥狀的改善優(yōu)于單純西藥組，各組的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 01），見(jiàn)圖8。

圖8 中醫(yī)癥狀積分Meta分析

2.5 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià) 本次研究使用RevMan 5.3.0軟件制作漏斗圖。對(duì)CHJLGMLT聯(lián)合抗冠心病心絞痛基礎(chǔ)用藥及抗焦慮治療冠心病并焦慮狀態(tài)病患者主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，由于本文納入研究少，總體分布差異不明顯，但不完全對(duì)稱，提示可能有發(fā)表偏倚，如圖9、圖10。

3 討論

現(xiàn)代藥理學(xué)研究認(rèn)為CHJLGMLT能下調(diào)代謝綜合征大鼠腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和IL-6水平，抑制CHD的病理進(jìn)展，改善心肌缺血缺氧、增加冠脈流量、抑制斑塊形成等在CHD中發(fā)揮積極作用[15]。瞿融等認(rèn)為CHJLGMLT可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使NA、多巴胺水平上調(diào)，而有益于焦慮、抑郁的改善[16]。近年，研究發(fā)現(xiàn)CHJLGMLT可以促進(jìn)心梗大鼠的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的旁分泌和歸巢，進(jìn)而抑制炎性因子NF-kB、TNF-α釋放，干預(yù)免疫細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)從而抑制免疫炎癥反應(yīng)，發(fā)揮抗炎機(jī)制、減輕心肌損傷，并使海馬區(qū)谷氨酸脫羧酶67 kDa亞型（GAD67）水平升高，NMDA受體1 mRNA和γ-氨基丁酸A受體mRNA表達(dá)下調(diào)，干預(yù)神經(jīng)毒性信號(hào)傳遞，改善心梗后焦慮狀態(tài)[17]。關(guān)于CHJLGMLT的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)從細(xì)胞和分子水平層面探究其在CHD并焦慮狀態(tài)中的作用機(jī)制，為后期臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

圖9 焦慮量表評(píng)分漏斗圖分析

圖10 心絞痛療效漏斗圖分析

從中醫(yī)學(xué)角度分析：血液是神志活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)，心主血，肝藏血，心血充足時(shí)，則肝有所藏，疏泄有常，情志舒暢，而心有所養(yǎng)，故心肝兩臟在病理生理方面?；橐蚬鸞18]。在CHJLGMLT中，柴胡作為全方的核心藥物之一可疏肝解郁，暢郁陽(yáng)化滯陰，宣氣散結(jié)，暢通氣血而利于心肝維持生理功能。柴胡與黃芩配伍可清肝膽氣分郁熱，宣郁散熱，調(diào)暢氣機(jī)，通肝氣以和心氣；且近年通過(guò)對(duì)小柴胡湯的研究發(fā)現(xiàn)，柴胡與黃芩相配可增加體內(nèi)5-羥色胺含量，減輕腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞損傷而發(fā)揮抗焦慮作用[19]。龍骨、牡蠣、鉛丹（多以它藥代替）多入心肝二經(jīng)，為重鎮(zhèn)安神之藥，可緩解緊張焦慮，改善睡眠。人參可安神益智養(yǎng)以心神，生津養(yǎng)血以心血；人參皂苷Rg1通過(guò)促進(jìn)原始細(xì)胞向血管內(nèi)皮細(xì)胞分化，使缺血心肌組織中的血管再生，改善心肌微循環(huán)；另一方面人參皂苷可調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)而具有鎮(zhèn)靜作用[20]，為“雙心同治”之縮影。陽(yáng)虛飲停是冠心病并焦慮狀態(tài)患者產(chǎn)生心悸的關(guān)鍵病機(jī)之一，而桂枝與茯苓相配為《傷寒論》中茯苓桂枝甘草大棗湯的經(jīng)典配伍，桂枝通陽(yáng)逐飲、溫通血脈，茯苓利水寧心，二藥共奏助陽(yáng)利水、溫養(yǎng)血脈之功，減輕病人心悸不適癥狀，并保持血脈通暢，保證心臟的正常血供。半夏燥濕化痰，宣暢肺之氣機(jī)而改善胸悶癥狀。CHD為一種冠脈慢性炎癥反應(yīng)引起的疾病[21]。藥理研究認(rèn)為半夏有抗心律失常、抗炎和鎮(zhèn)靜作用[22]，其可減少白細(xì)胞、單核細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，減輕血管損傷，并通過(guò)鎮(zhèn)靜作用抗焦慮，在CHD伴焦慮狀態(tài)疾病中發(fā)揮積極作用。大黃為血分之藥，化瘀血，瀉血熱，暢通血脈?！秲?nèi)經(jīng)調(diào)經(jīng)論》中有“神有余則笑不休，神不足則悲”，《素問(wèn)》曰：“諸血者，皆屬于心，”心主神的正常功能發(fā)揮依賴于心主血，可見(jiàn)“心神”“心血”共同影響情志活動(dòng)。CHJLGMLT在“雙心治療”的背景下以柴胡為首，其它各藥為輔，圍繞心、肝二臟，從多種不同病因病機(jī)角度多靶點(diǎn)治療。

本次Meta分析共納入8項(xiàng)臨床研究，參與受試者共540例，從治療后焦慮量表評(píng)分、心絞痛療效、軀體活動(dòng)受限評(píng)分、中醫(yī)癥狀積分4個(gè)方面對(duì)于CHJLGMLT聯(lián)合西藥治療冠心病并焦慮狀態(tài)的療效進(jìn)行Meta分析。系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，在抗冠心病心絞痛及抗焦慮基礎(chǔ)用藥上加用CHJLGMLT，心絞痛臨床總有效率明顯優(yōu)于單純西藥組，且可改善負(fù)性情緒，降低焦慮評(píng)分量表評(píng)分，同時(shí)軀體活動(dòng)受限程度、中醫(yī)癥狀改善方面也有顯著優(yōu)勢(shì)。

本研究存在的缺點(diǎn)有：①納入研究數(shù)量有限，且全部為中文文獻(xiàn)，均未執(zhí)行盲法以及說(shuō)明分配隱藏，方法學(xué)方面不夠嚴(yán)謹(jǐn)，文獻(xiàn)的總體質(zhì)量偏低。②納入文獻(xiàn)的服藥劑量和治療療程存在不同，最后可能影響臨床療效。③納入文獻(xiàn)的兩組受試者，年齡、病程長(zhǎng)短都未做具體限定，可能也會(huì)影響最終研究結(jié)果。④納入研究的樣本量不夠大，療程較短，可能影響臨床有效率。相比之下，本研究的優(yōu)點(diǎn)：①本研究對(duì)中英文庫(kù)的檢索較全面，且所納入的文獻(xiàn)較新；②為了降低臨床異質(zhì)性，制定了嚴(yán)格的篩選方案。為了保證相同的基線，所有納入研究診斷標(biāo)準(zhǔn)一致，且干預(yù)措施一致；③除臨床有效率外還設(shè)置了量表評(píng)分，中醫(yī)癥狀積分等指標(biāo)多方面進(jìn)行評(píng)估。

綜上所述，CHJLGMLT治療冠心病并焦慮狀態(tài)療效顯著，而且目前有多種動(dòng)物藥理實(shí)驗(yàn)提供證據(jù)，但具體作用機(jī)制尚未完全明確。但由于本研究納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，觀察時(shí)間短，且文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，為了進(jìn)一步驗(yàn)證CHJLGMLT治療冠心病并焦慮狀態(tài)的療效及作用機(jī)制，期待開(kāi)展大規(guī)模，設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)且治療時(shí)間較長(zhǎng)臨床RCT，以更好的為臨床治療提供依據(jù)。