中國(guó)南方漢族不同部位結(jié)核患者與健康人群之間的性別分布差異研究*

何丹 ，劉少華，郭超峰，劉金洋，黃榮富，周瑩，李艷冰，高琪樂(lè)

［1.長(zhǎng)沙市第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科（神經(jīng)醫(yī)學(xué)中心），湖南 長(zhǎng)沙 410008；2.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 骨科脊柱外科，湖南 長(zhǎng)沙 410008；3.福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 檢驗(yàn)科，福建 泉州 362000；4.廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院 檢驗(yàn)科，廣西 南寧市 530021；5.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 檢驗(yàn)科，湖南 長(zhǎng)沙410008］

結(jié)核?。╰uberculosis,TB）由結(jié)核分枝桿菌（mycobacterium tuberculosis,MTB）感染引起，是世界上最古老、最致命的傳染病之一。近5 年來(lái)，中國(guó)的新發(fā)結(jié)核病患者數(shù)量長(zhǎng)期位列全球前三，仍是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家［1］。結(jié)核病的發(fā)生發(fā)展受到許多因素的影響，其中性別因素已被廣泛報(bào)道［2-3］。但目前的研究主要集中在肺結(jié)核易感性與性別差異的相關(guān)性研究，脊髓脊柱結(jié)核及多發(fā)結(jié)核與性別的相關(guān)性研究報(bào)道較少。在結(jié)核病患者中，有近20%的人是肺外結(jié)核，其中骨關(guān)節(jié)結(jié)核的患者約占1%～5%，超過(guò)50%的骨結(jié)核患者并未合并肺結(jié)核，脊髓脊柱結(jié)核是骨關(guān)節(jié)結(jié)核中最常見(jiàn)的類型（約占75%），且多數(shù)脊髓脊柱結(jié)核患者并無(wú)明顯肺部病灶或者肺結(jié)核既往史［4］。筆者在前期研究中也驗(yàn)證了脊柱結(jié)核具有區(qū)別于肺結(jié)核的獨(dú)立易感基因型和易感因素［5-7］。因此筆者在前期研究的基礎(chǔ)上，按結(jié)核病累及部位對(duì)患者進(jìn)行分層，旨在進(jìn)一步探討性別分布在肺結(jié)核、脊髓脊柱結(jié)核、多發(fā)結(jié)核患者及正常人群之間的差異，探索性別差異對(duì)不同部位結(jié)核病的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

連續(xù)收錄2009 年1 月至2019 年1 月中國(guó)南方地區(qū)（湖南、湖北、江西、福建、廣西、貴州、云南）漢族新發(fā)結(jié)核病患者及健康志愿者。病例組按結(jié)核累及部位對(duì)患者進(jìn)行分層，分為單純肺結(jié)核組，脊髓脊柱結(jié)核組，多發(fā)結(jié)核組。選取健康志愿者作為對(duì)照組。

1.1.1 單純肺結(jié)核組 患者胸片及肺部CT 提示肺結(jié)核感染，且兩次以上痰涂片鏡檢抗酸染色呈陽(yáng)性或痰液分離培養(yǎng)出結(jié)核分枝桿菌或肺泡灌洗液聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）提示結(jié)核分枝桿菌核酸檢測(cè)陽(yáng)性。所有入選患者既往無(wú)結(jié)核病感染史，血清學(xué)指標(biāo)及影像學(xué)檢查排除其他肺外結(jié)核。

1.1.2 脊髓脊柱結(jié)核組 患者脊髓脊柱區(qū)域CT、MRI 顯示脊髓脊柱結(jié)核感染征象。術(shù)后病灶組織病理學(xué)檢查考慮結(jié)核感染，病原學(xué)檢查顯示病灶組織抗酸染色陽(yáng)性或病灶組織分離培養(yǎng)出結(jié)核分枝桿菌或病灶組織結(jié)核分枝桿菌核酸檢測(cè)陽(yáng)性。影像學(xué)檢查排除肺結(jié)核和其他肺外結(jié)核病。

1.1.3 多發(fā)結(jié)核組 X 線、CT、MRI、B 超提示兩處或兩處以上的臟器有結(jié)核感染征象，穿刺活檢或術(shù)中病原學(xué)檢查顯示病灶抗酸染色陽(yáng)性或分離培養(yǎng)出結(jié)核分枝桿菌或病灶組織結(jié)核分枝桿菌核酸檢測(cè)陽(yáng)性。

1.1.4 對(duì)照組 體檢健康的中國(guó)南方漢族人群，經(jīng)X 線、CT、B 超及血清學(xué)檢查排除結(jié)核感染。

結(jié)核病例和對(duì)照組合并下列情況之一者不納入本研究：既往有結(jié)核病史；病灶組織培養(yǎng)結(jié)果為耐藥結(jié)核菌；合并感染、創(chuàng)傷、腫瘤等影響免疫狀態(tài)的疾?。缓喜⑦z傳性疾?。缓喜⒆陨砻庖咝约膊?；未進(jìn)行過(guò)卡介苗接種。

實(shí)驗(yàn)經(jīng)中南大學(xué)湘雅醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入選的研究對(duì)象及其監(jiān)護(hù)人均對(duì)實(shí)驗(yàn)知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 問(wèn)卷調(diào)查 內(nèi)容包括一般情況（性別、年齡）、結(jié)核病相關(guān)危險(xiǎn)因素（接觸史、疫苗接種史、吸煙史、飲酒史等）、既往史（冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、自身免疫性疾病、手術(shù)史、抗癆藥使用情況等）及家族史（遺傳病史及家人是否罹患結(jié)核?。?。脊髓脊柱結(jié)核組、多發(fā)脊柱結(jié)核組和單純肺結(jié)核組均通過(guò)入院?jiǎn)栐\獲得，對(duì)照組通過(guò)門診問(wèn)卷獲得。

1.2.2 觀察隨訪 所有結(jié)核病患者入選后將繼續(xù)隨訪一年以上，影像學(xué)檢查及血清學(xué)檢查提示結(jié)核均已治愈，并無(wú)結(jié)核病進(jìn)展，亦無(wú)其他部位再次感染結(jié)核。所有體檢健康的志愿者入選后，也將繼續(xù)隨訪一年以上，囑其每年來(lái)院體檢一次，影像學(xué)及血清學(xué)檢查排除結(jié)核感染。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)，所有數(shù)據(jù)實(shí)行雙機(jī)輸入，邏輯查錯(cuò)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，運(yùn)用t檢驗(yàn)比較病例組和對(duì)照組之間的年齡差異；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，運(yùn)用R×Cχ2檢驗(yàn)對(duì)各組結(jié)核患者及對(duì)照組之間的性別差異進(jìn)行比較，計(jì)算比值比（）及95%可信區(qū)間（CI）。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

共收錄符合條件的健康志愿者350 例，結(jié)核病患者344 例［包括單純肺結(jié)核患者175 例，單純脊髓脊柱結(jié)核患者120 例，多發(fā)結(jié)核患者49 例（肺結(jié)核合并脊柱結(jié)核者40 例，脊柱結(jié)核合并胸膜結(jié)核者3 例，肺結(jié)核合并脊柱結(jié)核及淋巴結(jié)核者2 例，肺結(jié)核合并脊柱結(jié)核及胸膜結(jié)核者2 例，脊柱結(jié)核合并腎結(jié)核者1 例，脊柱結(jié)核合并腸結(jié)核者1 例）］。

2.1 結(jié)核患者與健康人群的年齡、性別分布比較

病例組與對(duì)照組之間年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-1.759,P=0.790）；但兩組間性別分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=14.366,P<0.001），結(jié)果顯示男性更容易罹患結(jié)核?。?1.285,95%CI：1.127～1.465）。見(jiàn)表1。

表1 結(jié)核患者與健康人群的年齡、性別分布比較

2.2 不同部位結(jié)核患者與健康人群之間性別分布比較

以結(jié)核累及部位對(duì)患者進(jìn)行分層后，各組之間性別分布依舊存在差異（χ2=25.441,P<0.001）。其中單純肺結(jié)核組男性比例顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=23.083,P<0.001,=1.440,95%CI：1.252～1.656）；多發(fā)結(jié)核組男性比例也高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.034,P=0.045,=1.306,95%CI：1.038～1.643）；但脊髓脊柱結(jié)核組與對(duì)照組之間性別分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.223,P=0.636）。脊髓脊柱結(jié)核組和單純肺結(jié)核組性別分布比較結(jié)果顯示，脊髓脊柱結(jié)核組中女性比例顯著高于單純肺結(jié)核組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.758,P=0.001,=1.696，95%CI：1.253～2.297）。單純肺結(jié)核組與多發(fā)結(jié)核組之間性別分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.825,P=0.364）；脊髓脊柱結(jié)核組與多發(fā)結(jié)核組之間性別分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.318,P=0.128）。見(jiàn)表2。

表2 不同部位結(jié)核患者與健康人群之間性別分布比較［n(%)］

3 討論

3.1 結(jié)核患者與正常人群之間的性別分布差異

國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)已廣泛報(bào)道了性別分布在不同部位結(jié)核患者與正常人群中的差異。沈鴻程等［8］報(bào)道了2008 年至2018 年廣州市新發(fā)肺結(jié)核人群中的男女比例約為2.25∶1；鄔思強(qiáng)等［9］報(bào)道了2013年至2018 年上海市社區(qū)結(jié)核病人群中的男女比例約為2.97∶1；于佳佳等［10］收集了2011 年至2017年間我國(guó)15 省21 家醫(yī)院360 187 例住院結(jié)核患者的性別信息，統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果顯示：確診肺結(jié)核患者中，男女比例約為1.97∶1，但女性并發(fā)肺外結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)要高于男性（=1.325）；GUERRA-SILVEIRA等［11］對(duì)巴西2006 年至2009 年的結(jié)核病患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)男性更易罹患結(jié)核病，青春期后趨勢(shì)更為明顯，在60 歲以上的結(jié)核患者中，男性約為女性的2.98 倍；世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示［3］：全球結(jié)核病患者男女比例約為1.9∶1，部分國(guó)家的結(jié)核病患者男性數(shù)量甚至達(dá)到女性的三倍以上，比如在亞美尼亞，結(jié)核病患者的男女比例高達(dá)4.7∶1。本研究結(jié)果也與上述研究相近：在所納入的結(jié)核病患者中，男女比例約為1.8∶1。按累及部位進(jìn)行分層后發(fā)現(xiàn)，肺結(jié)核患者中的男女比例差距最大，約2.57∶1，因此可以認(rèn)為男性更容易罹患結(jié)核病，尤其是肺結(jié)核。許多研究［12-13］認(rèn)為性激素表達(dá)水平不一影響了結(jié)核患者免疫應(yīng)答過(guò)程，進(jìn)而影響了結(jié)核病在體內(nèi)的發(fā)生和發(fā)展。性激素主要通過(guò)與免疫細(xì)胞表面特異性受體結(jié)合來(lái)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，雌激素受體（ER）在機(jī)體抗結(jié)核特異性免疫反應(yīng)的效應(yīng)細(xì)胞如單核巨噬細(xì)胞、T 細(xì)胞、B 細(xì)胞和NK 細(xì)胞等的表面均有表達(dá)［13］，雌性激素分泌不足而導(dǎo)致的免疫力低下可能是潛伏性肺結(jié)核發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)因素［14］。CALIPPE 等［15］也報(bào)道了雌二醇能增強(qiáng)結(jié)核菌免疫清除細(xì)胞——巨噬細(xì)胞的活動(dòng)能力。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示［16］：雌鼠的自然殺傷細(xì)胞（NK 細(xì)胞）通過(guò)分泌更多γ 干擾素（IFN-γ），進(jìn)而提高巨噬細(xì)胞活化程度，從而更好地控制結(jié)核菌的增殖；國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究顯示［11-12，17］，結(jié)核病人群中的性別差異雖然在嬰幼兒時(shí)期就已出現(xiàn)，但當(dāng)結(jié)核人群進(jìn)入青春期以后性別差異進(jìn)一步凸顯，男性罹患結(jié)核的比例顯著升高，而當(dāng)女性雌激素水平下降時(shí)（生育期、絕經(jīng)期）結(jié)核病的感染率也會(huì)有所上升。這從循證醫(yī)學(xué)的角度證明了結(jié)核病的發(fā)病與性激素尤其是雌激素分泌水平密切相關(guān)。結(jié)核病有許多特異性的易感基因［5-7］，其中有部分易感基因定位于人類X 染色體上，如Xq26、Xp22 等［18-19］，由于男性X 染色體上非同源區(qū)基因位點(diǎn)僅有母源性等位基因，這也可能導(dǎo)致了男性對(duì)結(jié)核病的易感。DAVILA 等［19］發(fā)現(xiàn)X 染色體上Toll 樣受體8（TLR8）基因多態(tài)性與肺結(jié)核的易感性相關(guān)，基因功能研究顯示rs3764880 位點(diǎn)的點(diǎn)突變可導(dǎo)致下游蛋白發(fā)生改變，從而導(dǎo)致結(jié)核病的發(fā)生發(fā)展，而性別分層后發(fā)現(xiàn)該突變?cè)谀行灾酗@著高發(fā)。此外，不同性別患者對(duì)常染色體基因表達(dá)調(diào)控的差異［20］，也可能導(dǎo)致機(jī)體對(duì)結(jié)核病的易感性不同。不同性別患者機(jī)體新陳代謝能力和營(yíng)養(yǎng)狀況的區(qū)別也會(huì)影響機(jī)體對(duì)結(jié)核病的免疫力。將鐵離子擠出結(jié)核空泡的過(guò)程是機(jī)體抗結(jié)核原發(fā)性免疫反應(yīng)的重要機(jī)制之一［21］。研究表明，體內(nèi)鐵離子過(guò)載是感染結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)因素［22-23］，而女性體內(nèi)鐵離子含量偏低［23］，同時(shí)女性在脂肪代謝、維生素D 代謝方面也與男性存在差異，這些生理過(guò)程都更好地保護(hù)了女性免受結(jié)核病菌的感染［24-25］。

3.2 不同累及部位結(jié)核患者之間的性別分布差異

對(duì)結(jié)核病患者按病變累及部位進(jìn)行分層和比較后發(fā)現(xiàn)：?jiǎn)渭兗顾杓怪Y(jié)核患者中女性比例顯著高于單純肺結(jié)核患者。提示當(dāng)機(jī)體感染結(jié)核菌后，女性可能更容易進(jìn)展為脊髓脊柱結(jié)核，而男性則更容易進(jìn)展為肺結(jié)核。這可能與中國(guó)南方漢族人群中男性吸煙的比例更大有關(guān)［26］，而吸煙直接影響了肺部的免疫清除功能，導(dǎo)致結(jié)核菌在肺部更容易定植，從而發(fā)生發(fā)展為肺結(jié)核［27-28］。而中國(guó)漢族人群中女性骨質(zhì)疏松的比例遠(yuǎn)高于男性，尤其是絕經(jīng)期的女性，其骨質(zhì)代謝能力進(jìn)一步下降，從而更容易導(dǎo)致脊髓脊柱結(jié)核的發(fā)生發(fā)展。于佳佳等［10］的研究結(jié)果也支持上述結(jié)論，在肺結(jié)核合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核、腰椎結(jié)核或胸椎結(jié)核的患者中，女性病例均顯著高于男性。JUNG等［29］的研究也認(rèn)為，女性患者是并發(fā)肺外結(jié)核的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素（=4.35）。探究性別差異對(duì)肺結(jié)核及脊髓脊柱結(jié)核發(fā)生發(fā)展的影響，仍需要?jiǎng)游飳?shí)驗(yàn)進(jìn)行致病機(jī)制的驗(yàn)證。本研究中并未觀察到多發(fā)結(jié)核與肺結(jié)核或脊髓脊柱結(jié)核之間存在性別差異，筆者考慮這可能與多發(fā)結(jié)核的樣本量偏小、病種較為單一（肺結(jié)核合并脊髓脊柱結(jié)核者占了80%以上）有關(guān)。探究性別因素對(duì)多發(fā)結(jié)核的影響，仍有賴于多中心、大規(guī)模的流行病學(xué)篩查。