缺血性腦卒中患者血清LRP6及CD36水平與顱內(nèi)外動脈狹窄的關(guān)系研究

楊亞軍，王治國，李云菲

（洛陽新區(qū)人民醫(yī)院 腦五科，河南 洛陽 471023）

腦卒中是嚴(yán)重威脅人類生命健康的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，具有高致殘率、高病死率。該病好發(fā)于老年人，且復(fù)發(fā)率極高，其中>50%的復(fù)發(fā)患者會出現(xiàn)殘疾癥狀，其中大多數(shù)患者屬于缺血性腦血管?。?］。大量研究證實，動脈粥樣硬化（AS）與缺血性腦卒中的發(fā)生、進(jìn)展密切相關(guān)［2-3］。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白6（LRP6）及清道夫受體CD36 與AS 有關(guān)［4］。為了證實缺血性腦卒中患者顱內(nèi)外動脈粥樣硬化程度與其血清LRP6、CD36 有關(guān)，本研究對90 例缺血性腦卒中患者血清LRP6、CD36 水平進(jìn)行檢測，并用數(shù)字減影血管造影（DSA）檢查其顱內(nèi)外動脈狹窄情況，探討血清LRP6、CD36 水平與顱內(nèi)外動脈狹窄間的關(guān)系，為缺血性腦卒中的診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015 年9 月至2018 年8 月在洛陽新區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的90 例缺血性腦卒中患者，所有患者均行DSA 檢查，根據(jù)顱內(nèi)動脈（頸內(nèi)動脈的顱內(nèi)段、大腦中動脈M1 段、椎動脈顱內(nèi)段及基底動脈）及顱外動脈（頸總動脈、頸內(nèi)動脈、椎動脈顱外段及鎖骨下動脈）是否狹窄，分為無狹窄組12 例（A 組）和顱內(nèi)外動脈狹窄組78 例（B 組）。根據(jù)狹窄發(fā)生的部位不同再將顱內(nèi)外動脈狹窄組分為單純顱內(nèi)動脈狹窄組32 例（B1組）、單純顱外動脈狹窄組26 例（B2 組）和顱內(nèi)外動脈均有狹窄組20 例（B3 組）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合缺血腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］；②經(jīng)顱腦影像學(xué)檢查確診；③臨床資料均完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非缺血所致的腦動脈狹窄，如顱內(nèi)感染、大動脈炎性病變等；②合并嚴(yán)重肝、腎功能不全；③呼吸及循環(huán)功能衰竭；④甲狀腺功能亢進(jìn)或減退；⑤對造影劑過敏。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬知情同意。

1.2 方法

局部麻醉下，用Seldinger 技術(shù)穿刺患者右股動脈，將5F 導(dǎo)管插入，行主動脈弓造影，再行選擇性頸動脈及雙側(cè)椎動脈或鎖骨下動脈造影。從正側(cè)位觀察頸動脈、椎動脈是否有血管狹窄、閉塞及血流情況，由兩名經(jīng)驗豐富的神經(jīng)介入醫(yī)師獨立閱片，意見不同時經(jīng)討論后統(tǒng)一診斷。根據(jù)北美癥狀性頸動脈內(nèi)膜切除試驗測量狹窄程度。狹窄程度=（原動脈管腔內(nèi)徑-動脈血管狹窄處管腔內(nèi)徑）/原動脈管腔內(nèi)徑×100%。狹窄程度分為4 個等級：①無狹窄；②輕度狹窄：<50%；③中度狹窄：50%～69%；④重度狹窄：70%～99% 或閉塞。

1.3 觀察指標(biāo)

收集研究對象一般資料（年齡、性別、身高、體重及疾病史等）。采集患者入院第2 天空腹靜脈血標(biāo)本5 mL，離心獲得血清后進(jìn)行LRP6 和CD36水平檢測，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測，試劑盒均購自上海江萊生物技術(shù)有限公司。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較用方差分析或t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料和LRP6、CD36 水平比較

A 組與B 組性別、體重指數(shù)（BMI）及吸煙比較，差別無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。B 組高血壓病、糖尿病比例和CD36 水平高于A 組，而LRP6 水平低于A 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 不同部位動脈狹窄亞組間LRP6、CD36 水平比較

B1 組、B2 組及B3 組LRP6、CD36 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.3 顱內(nèi)外動脈不同狹窄程度組LRP6、CD36水平比較

顱內(nèi)外動脈不同狹窄程度組間LRP6、CD36水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。顱內(nèi)外動脈無狹窄LRP6 水平高于輕度狹窄組、中度狹窄組和重度狹窄及閉塞組，而CD36 水平則低于輕度狹窄組、中度狹窄組和重度狹窄及閉塞組。見表3。

表1 兩組臨床資料和LRP6、CD36 水平比較

表2 不同部位動脈狹窄亞組間LRP6、CD36 水平比較（,ng/mL）

表2 不同部位動脈狹窄亞組間LRP6、CD36 水平比較（,ng/mL）

表3 顱內(nèi)外動脈不同狹窄程度組間LRP6、CD36 水平比較 （,ng/mL）

表3 顱內(nèi)外動脈不同狹窄程度組間LRP6、CD36 水平比較 （,ng/mL）

3 討論

顱內(nèi)外動脈粥樣硬化性狹窄是缺血性腦卒中最常見、最主要的病因［6］。因此，預(yù)防缺血腦卒中的關(guān)鍵是預(yù)防AS。近年來有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，LRP6在低密度脂蛋白、甘油三酯的清除及AS 過程中發(fā)揮著重要作用，血清LRP6 與AS 疾病、代謝綜合征的發(fā)生有關(guān)，如冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、腦梗死、糖尿病及高血壓等［7］。本研究結(jié)果顯示，顱內(nèi)外動脈狹窄患者伴隨更高的糖尿病、高血壓病發(fā)生率，顱內(nèi)外動脈無狹窄患者血清LRP6 水平最高，說明LRP6 在AS 發(fā)生、進(jìn)展過程中可能發(fā)揮重要作用。

有研究表明，在AS 發(fā)生、進(jìn)展過程中，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）起著關(guān)鍵性作用，其大量產(chǎn)生或清除障礙會使得LDL-C 濃度明顯升高，導(dǎo)致大量低密度脂蛋白（LDL）被氧化修飾為氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL），后者會對血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生損傷，并能促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成，最終導(dǎo)致AS 的發(fā)生、發(fā)展［8］。

LRP6 在介導(dǎo)低密度脂蛋白受體攝取LDL-C 過程中發(fā)揮重要［9］。LRP6 和LDL 受體均表達(dá)于網(wǎng)格蛋白中，當(dāng)LDL-C 暴露時，LRP6 能介導(dǎo)LDL 受體內(nèi)吞LDL-C，并進(jìn)入溶酶體中降解產(chǎn)生膽固醇等小分子物質(zhì)，從而降低血LDL-C 的濃度［10］。動物實驗發(fā)現(xiàn)，敲除血管平滑肌細(xì)胞中的LRP6 基因后，小鼠的血管僵硬度增加，動脈血管鈣化嚴(yán)重，提示LRP6 能抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，對AS 有預(yù)防作用［11］。LI 等［12］研究發(fā)現(xiàn)，LRP6 對腦缺血損傷有保護(hù)作用。CD36 在脂質(zhì)代謝和AS 發(fā)生、發(fā)展亦發(fā)揮重要作用［13］，本研究結(jié)果也證實了這一點。CD36 是ox-LDL 的受體，其可內(nèi)吞ox-LDL而不受負(fù)反饋調(diào)節(jié)影響，從而導(dǎo)致巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)化，引起脂質(zhì)沉積于血管壁，誘發(fā)AS 形成和進(jìn)展。動物實驗結(jié)果顯示，敲除CD36 的小鼠在較長時間的高脂飲食后，AS 發(fā)生率極低［14］。本研究對顱內(nèi)外不同部位動脈狹窄間的卒中患者血清LRP6 及CD36 進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)血清LRP6 及CD36 濃度與發(fā)生狹窄的部位并無明顯關(guān)系，提示LRP6 及CD36 對顱內(nèi)外動脈的保護(hù)或損傷作用并無選擇性。

本研究對不同狹窄程度的卒中患者血清LRP6及CD36 進(jìn)行比較分析，發(fā)現(xiàn)輕度狹窄組、中度狹窄組、重度狹窄或閉塞組LRP6 水平明顯低于無狹窄組，而CD36 水平則反之，且比較有差異。表明當(dāng)顱內(nèi)外動脈狹窄達(dá)一定程度時，隨著動脈狹窄程度的增加，LRP6 水平逐漸下降，而CD36 逐漸升高；也通過檢測血清LRP6、CD36 水平能了解卒中患者的顱內(nèi)外動脈總體狹窄情況，有利于臨床醫(yī)生制定干預(yù)方案。

本研究存在一定不足之處，由于選用的DSA檢查來診斷顱內(nèi)外血管狹窄，將一些臟器功能不佳而不能耐受DSA 檢查的患者排除研究之外，這一定程度導(dǎo)致結(jié)果偏倚。因此對缺血腦卒中患者血清LRP6、CD36 濃度與顱內(nèi)外動脈狹窄關(guān)系還需擴(kuò)大研究對象的納入范圍，增加樣本量進(jìn)行多中心隨機(jī)研究加以證實。

綜上所訴，缺血性腦卒中患者血清LRP6、CD36 濃度與顱內(nèi)外動脈狹窄存在一定關(guān)系，可一定程度反映顱內(nèi)外動脈狹窄程度。通過檢測LRP6、CD36 濃度能了解患者的顱內(nèi)外動脈狹窄程度，對臨床診治有一定的指導(dǎo)意義。