基于自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)的異煙肼與解熱鎮(zhèn)痛藥聯(lián)用的肝損害風(fēng)險(xiǎn)對比

戴志蓮，朱立勤，岳志華，周暢

（1.天津醫(yī)科大學(xué)一中心臨床學(xué)院，天津300192；2.天津市海河醫(yī)院藥劑科，天津300350；3.天津市第一中心醫(yī)院藥劑科，天津300192；4.國家藥典委員會(huì)，北京100061）

異煙肼（isoniazide，INH）是一線抗結(jié)核藥物，可單藥用于潛伏性結(jié)核感染[1]，也可聯(lián)合用于結(jié)核全程治療甚至高劑量用于耐多藥結(jié)核病[2]。結(jié)核病患者多有發(fā)熱癥狀，因此INH 經(jīng)常與對乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）和洛索洛芬（loxoprofen，LOX）等解熱鎮(zhèn)痛藥（NSAIDs）聯(lián)合應(yīng)用。

自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)（spontaneous reporting system，SRS）是一個(gè)由醫(yī)務(wù)人員、患者或藥品企業(yè)等自發(fā)呈報(bào)的系統(tǒng)，是目前監(jiān)測藥物安全信號最重要的數(shù)據(jù)來源之一[3]。美國食品藥品監(jiān)督管理局（food and drug a dministration，F(xiàn)DA）藥品不良反應(yīng)自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)（adverse events reporting system，AERS），簡稱FAERS，因其數(shù)據(jù)量大且對公眾開放，成為藥品不良事件信號挖掘最廣泛的數(shù)據(jù)庫之一[4]。本研究基于FAERS 對INH 分別聯(lián)合APAP 和LOX 發(fā)生肝損害風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，旨在為結(jié)核治療安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究資料 本研究納入FAERS 從2007年第1 季度-2016年第4 季度的10年藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）報(bào)告。FAERS 數(shù)據(jù)庫包含遞交給FDA 的不良反應(yīng)報(bào)告、用藥錯(cuò)誤報(bào)告和導(dǎo)致不良事件的產(chǎn)品質(zhì)量投訴，其數(shù)據(jù)量大，信息豐富，可用于分析[5]。

1.2 研究方法

1.2.1 研究分組及數(shù)據(jù)提取 本研究將納入的藥品不良反應(yīng)報(bào)告分為兩組。對照組（單用INH）和觀察組（INH 聯(lián)合LOX、INH 聯(lián)合APAP）。研究檢索FAERS 數(shù)據(jù)庫中包含所有INH、LOX 和APAP 的病例報(bào)告，包括懷疑藥品、存在相互作用藥品或伴隨使用藥品的病例報(bào)告。

藥名檢索詞分別是：異煙肼為“isoniazid、inh、rimifon”，對乙酰氨基酚為“acetominophen、paracetamol”，洛索洛芬為“l(fā)oxoprofen、loxonin”。肝損害不良事件的檢索詞參照藥事管理標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)術(shù)語集（medical dictionary for regulatory activities，MedDRA）的42 條首選語對肝損害事件進(jìn)行定義[6]。

1.2.2 ADR 信號檢測方法 目前用于ADR 信號檢測的數(shù)據(jù)挖掘方法主要包括報(bào)告比值比（reporting odds ratio，ROR）法、綜合標(biāo)準(zhǔn)法、貝葉斯可信傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法、伽馬泊松縮量估計(jì)法、多項(xiàng)伽馬泊松縮量估計(jì)法。本研究采用荷蘭藥物警戒中心提出的ROR 法，該法具有計(jì)算簡單、靈敏度較高，且隨著報(bào)告數(shù)的增加靈敏度升高，ROR 信號檢測結(jié)果可以估計(jì)相對危險(xiǎn)度，且減少了結(jié)果偏倚性[7]。

1.2.3 聯(lián)合用藥ADR 信號挖掘方法 國內(nèi)外對聯(lián)合用藥導(dǎo)致的ADR 檢測方法可以分為頻數(shù)法、回歸法、貝葉斯法和基線模型。本研究采用Logistic 回歸法，該方法通過分層處理，可有效控制混雜因素，結(jié)果穩(wěn)定性高[7]。本研究運(yùn)用Logistic 回歸模型，分別將年齡、性別、報(bào)告年份、單用INH、INH 與APAP乘積項(xiàng)以及INH 與LOX 乘積作為協(xié)變量，研究這些因素對引起肝損害的影響。比值比（odds ratio，OR），也叫優(yōu)勢比，指的是存在暴露因素時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生與不發(fā)生的概率比與不存在暴露因素時(shí)事件發(fā)生與不發(fā)生的概率比的比值。在Logistic 回歸中，OR值大于1[95%置信區(qū)間（CI）下限大于1]表示該因素可能是危險(xiǎn)因素；OR 值小于1（95%CI 上限小于1）表示該因素可能是一個(gè)保護(hù)因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Microsoft Office Excel 2007進(jìn)行數(shù)據(jù)整理，IBM SPSS Statistics 20.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料用±s 表示，3 組間均數(shù)比較采用方差分析，分類資料用例數(shù)（百分比）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)統(tǒng)計(jì)結(jié)果 經(jīng)剔除重復(fù)及低質(zhì)量數(shù)據(jù)（缺失年齡、性別和報(bào)告年份，視為低質(zhì)量數(shù)據(jù)），最終本研究納入17930例事件報(bào)告，INH 組16324例，INH 聯(lián)合LOX 組514例，INH 聯(lián)合APAP 組1092例，觀察組和對照組性別和年齡分布情況如表1 所示。各組間性別分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），各組間年齡分段及平均年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

2.2 各組肝損害不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分析 觀察組之間的肝損害不良事件發(fā)生危險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)如表2 所示。INH+LOX 組發(fā)生肝損害事件374例，發(fā)生其他不良事件140例。INH+APAP 組發(fā)生肝損害事件991例，發(fā)生其他不良事件101例。

表1 觀察組和對照組的人口學(xué)特征[n（%）]Tab 1 The demographic characteristics in index groups and reference group[n(%)]

表2 觀察組和對照組肝損害事件發(fā)生率的報(bào)告RORTab 2 ROR concerning the occurrence of liver injury in index and reference groups

各組ROR 的OR 值和95%CI 間如表2 所示，組間肝損害發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。經(jīng)過報(bào)告年齡、性別和報(bào)告年份校正后，INH+LOX 聯(lián)合用藥組與單用INH 組相比發(fā)生肝損害事件的風(fēng)險(xiǎn)是28.057（95%CI：22.783～34.553），INH+APAP 聯(lián)合用藥組的風(fēng)險(xiǎn)是92.551（95%CI：74.283～115.312）。年齡的OR 值是0.988（95%CI：0.986～0.991，P＜0.001）；女性的OR 值是0.714（95%CI：0.647～0.789，P＜0.001）；報(bào)告年份的OR 值是0.990（95%CI：0.970～1.010，P＞0.05）。

3 討論

ROR 法被廣泛的使用于評估藥物的安全性，ROR 值95%CI 下限≥2 時(shí)，表明是一個(gè)顯著的安全信號[8]。此次研究顯示校正后INH+LOX 發(fā)生肝損害事件的風(fēng)險(xiǎn)是28.06（22.78～34.55），INH+APAP 風(fēng)險(xiǎn)是92.55（74.28～115.31），說明INH 聯(lián)合APAP 以及INH聯(lián)合LOX 存在顯著肝臟安全信號，另外也表明INH+APAP 肝損害風(fēng)險(xiǎn)顯著高于INH+LOX。

年齡是肝損害發(fā)生的保護(hù)因素[OR=0.988（0.986～0.991）]，隨著年齡的增大，發(fā)生肝損害風(fēng)險(xiǎn)減少。女性是保護(hù)因素[OR=0.714（0.647～0.789）]，女性發(fā)生肝損害風(fēng)險(xiǎn)更小。報(bào)告有隨時(shí)間減少的趨勢[OR=0.990（0.970～1.010）]，但因?yàn)?5% CI 跨越1，說明報(bào)告時(shí)間對肝損害事件發(fā)生無顯著影響。

結(jié)核病治療中常出現(xiàn)肝損傷，主要機(jī)制為藥物及其代謝物對肝臟的直接肝毒性和特異性肝毒性作用[9-10]?？菇Y(jié)核治療中的肝損害可能由于INH、利福平或吡嗪酰胺引起，但更可能由INH 導(dǎo)致[11]。INH引起的肝損傷發(fā)生率為0.5%～4%，單用INH 1個(gè)月可致28%的患者氨基轉(zhuǎn)移酶顯著升高，用藥6個(gè)月該比例增長為41%[12]。Lapeyre-Mestre 等[13]對NSAIDs引起肝損害風(fēng)險(xiǎn)分析顯示，法國APAP 發(fā)生肝損害的風(fēng)險(xiǎn)為2.32（2.23～2.42），西班牙為1.32（1.07～1.62）。蘭茜等[14]對2013年北京地區(qū)NSAIDs 分析顯示，APAP 和LOX 無肝損害風(fēng)險(xiǎn)信號。目前國內(nèi)外尚無結(jié)核藥聯(lián)合NSAIDs 肝損害風(fēng)險(xiǎn)的評價(jià)性研究，本研究結(jié)果顯示，使用INH 治療的患者加用NSAIDs時(shí)，應(yīng)盡量避免使用APAP 及含該成分的復(fù)方制劑，可選擇LOX，減少肝損害發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

INH 和APAP 連用肝損害風(fēng)險(xiǎn)增加，考慮可能跟肝細(xì)胞色素酶P450（CYP）相關(guān)[12]：CYP2E1 含量雖然僅為CYP 總數(shù)的5%～10%，但是參與多種導(dǎo)致肝損傷的藥物代謝，如氟烷、INH 和APAP 等。當(dāng)INH 與APAP 聯(lián)用時(shí)，INH 誘導(dǎo)CYP2E1 活性[12,15]，促進(jìn)具有肝毒性的中間代謝產(chǎn)物乙酰苯醌亞胺（NAPQI）[16]和乙酰肼[17]產(chǎn)生，加重對肝臟損害；另外因?yàn)镃PY2E1 的作用，服用INH 會(huì)導(dǎo)致一個(gè)較窄APAP 敏感的易感窗口期，可能不超過24 h[18]。雖然APAP 的肝毒性常具有劑量依賴性，但在這個(gè)易感窗口期，可能少量的APAP 也能引起明顯肝損害甚至肝衰竭的發(fā)生。本研究僅對兩種NSAIDs 進(jìn)行了初步探索，INH 與其他NSAIDs 連用的肝損害風(fēng)險(xiǎn)還有待進(jìn)一步研究。