輔助生殖技術(shù)單胎妊娠女性圍產(chǎn)結(jié)局分析

魏麗坤，宋學茹，趙明飛，王崇丹，徐錚，丁潔，薛鳳霞

（1.天津醫(yī)科大學總醫(yī)院婦產(chǎn)科，天津300052；2.天津市濱海新區(qū)塘沽婦產(chǎn)醫(yī)院婦產(chǎn)科，天津300451；3.天津市紅橋醫(yī)院婦產(chǎn)科，天津300131；4.天津市北辰區(qū)中醫(yī)醫(yī)院婦產(chǎn)科，天津300400）

自1978年世界第一例試管嬰兒Louise Brown 出生以來，輔助生殖技術(shù)（ART）已成為治療不孕不育的有效方法。2010年，來自歐洲人類生殖與胚胎學會的數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)ART 出生的新生兒占總分娩量的0.8%～4.1%[1]。2016年，全世界經(jīng)ART 出生的嬰兒已達到650 萬。目前我國每年試管嬰兒數(shù)量逾20萬例次，經(jīng)ART 出生的嬰兒已占全國出生人口的1%～2%，如此大的數(shù)量使得ART 相關(guān)的母嬰圍產(chǎn)期結(jié)局受到持續(xù)關(guān)注。有研究顯示，ART 增加了多胎妊娠女性圍產(chǎn)期不良結(jié)局[2]。但經(jīng)ART 單胎妊娠女性母嬰圍產(chǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生風險是否增加，目前的研究仍有爭議。因此，本研究回顧性分析了234例經(jīng)ART 單胎妊娠女性和20906 名自然妊娠單胎女性的圍產(chǎn)期母嬰結(jié)局，以探討ART 對單胎妊娠女性圍產(chǎn)結(jié)局的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究收集了2012年2月-2016年12月于天津醫(yī)科大學總醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖醫(yī)學中心經(jīng)ART[包括體外受精-胚胎移植（IVF-ET）、卵胞漿內(nèi)單精子注射（ICSI）]妊娠并于4 家醫(yī)院（天津醫(yī)科大學總醫(yī)院、天津市紅橋醫(yī)院、天津市北辰區(qū)中醫(yī)醫(yī)院以及天津市濱海新區(qū)塘沽婦產(chǎn)醫(yī)院）產(chǎn)科分娩的234例單胎妊娠女性作為ART組，選擇同期于此4 家醫(yī)院產(chǎn)科住院分娩的20906 名自然受孕單胎女性作為自然妊娠組。所有ART 組患者均在助孕前簽署了知情同意書，按照國家ART 助孕要求100%隨訪，自然妊娠組女性均自愿參與隨訪及研究。

入組標準：所有入組女性均為初產(chǎn)婦及單胎妊娠。自然妊娠組同時還需滿足以下條件：自然受孕；妊娠≥28 周的活產(chǎn)分娩者。排除標準：產(chǎn)婦孕前合并嚴重內(nèi)外科并發(fā)癥者（如慢性高血壓、糖尿病、心臟病及血液病等）；隨訪記錄不完整。

ART組IVF/ICSI指征構(gòu)成：盆腔輸卵管因素91例、子宮內(nèi)膜異位癥34例、排卵障礙（多囊卵巢綜合征）32例、卵巢儲備功能低下4例、男方因素（梗阻性無精子癥、弱精子癥、少畸精子癥、射精功能障礙）59例、不明原因14例。

1.2 方法 詳細收集孕產(chǎn)婦的個人史、既往史、妊娠期記錄、產(chǎn)時及產(chǎn)后信息。包括妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、前置胎盤、胎盤植入、胎盤早剝、胎膜早破、早產(chǎn)、胎兒窘迫、羊水過少、產(chǎn)后出血、子宮切除及分娩方式等。搜集新生兒信息，如新生兒出生體重、性別及Apgar 評分等。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 22.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料以±s 表示，組間比較采用方差分析；計數(shù)資料采用率進行描述，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 ART 組和自然妊娠組一般情況的比較 ART組平均年齡為（32.70±3.60）歲，自然妊娠組為（28.60±3.40）歲，ART 組平均年齡顯著高于自然妊娠組（t=-18.264，P=0.000）；ART 組孕次為（1.65±1.02）次，自然妊娠組為（1.38±0.70）次，ART 組孕次顯著高于自然妊娠組（t=-4.141，P=0.000）。

2.2 ART 組與自然妊娠組圍產(chǎn)結(jié)局的比較 與自然妊娠組相比，ART 組妊娠期高血壓、胎盤植入、胎盤早剝、胎兒窘迫、羊水過少及產(chǎn)后出血的發(fā)生風險差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）；與自然妊娠組相比，ART 組GDM（χ2=67.978，P=0.000）、前置胎盤（χ2=27.565，P=0.000）、早產(chǎn)（χ2=11.874，P=0.001）的發(fā)生風險均顯著增加。ART 組胎膜早破的發(fā)生率低于自然妊娠組（χ2=6.002，P=0.014），見表1。

表1 ART 組與自然妊娠組單胎活產(chǎn)分娩圍產(chǎn)結(jié)局的比較[n(%)]Tab 1 Comparison of perinatal outcomes of single live birth in ART group and spontaneous pregnancy group[n(%)]

2.3 ART 組與自然妊娠組分娩方式的比較 ART組較自然妊娠組剖宮產(chǎn)分娩（χ2=92.042，P=0.000）的發(fā)生風險顯著增加。ART 組174例剖宮產(chǎn)分娩女性中，116例具有明確剖宮產(chǎn)指征（妊娠期高血壓10例、前置胎盤10例、瘢痕子宮2例、骨盆出口狹窄2例、高齡18例、巨大兒25例、臍帶異常4例、球拍狀胎盤2例、胎兒窘迫8例、胎膜早破可疑宮腔感染2例、胎盤早剝1例、頭盆不稱9例、臀位11例、羊水少5例、引產(chǎn)失敗3例、妊娠期合并內(nèi)外科疾病4例），58例無明確剖宮產(chǎn)指征，因經(jīng)ART 妊娠選擇剖宮產(chǎn)手術(shù)分娩。ART 組具有明確剖宮產(chǎn)指征率為49.57%。

2.4 ART 組與自然妊娠組新生兒情況的比較 ART組與自然妊娠組在新生兒出生平均體重、新生兒窒息的發(fā)生率及新生兒出生性別比之間的差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。與自然妊娠組相比，ART 組低出生體重兒（χ2=13.534，P=0.000）、巨大兒（χ2=8.328，P=0.004）、新生兒轉(zhuǎn)入NICU（χ2=5.763，P=0.016）的發(fā)生風險均顯著增加，見表2。

表2 ART 組與自然妊娠組單胎活產(chǎn)分娩新生兒結(jié)局的比較[n(%),±s]Tab 2 Comparison of neonatal outcomes of single live birth in ART group and spontaneous pregnancy group[n(%),±s]

表2 ART 組與自然妊娠組單胎活產(chǎn)分娩新生兒結(jié)局的比較[n(%),±s]Tab 2 Comparison of neonatal outcomes of single live birth in ART group and spontaneous pregnancy group[n(%),±s]

注：ART：輔助生殖技術(shù)；NICU：新生兒重癥監(jiān)護病房

結(jié)局 ART 組（n=234）自然妊娠組（n=20906） t/χ2 P平均出生體重（g） 3381.62±626.183371.03±501.32 -0.2580.797新生兒窒息 5（2.14） 206（0.99） 2.0490.152低出生體重兒 14（5.98） 484（2.32） 13.5340.000巨大兒 27（11.54） 1413（6.76） 8.3280.004轉(zhuǎn)入NICU 25（10.68） 1405（6.72） 5.7630.016性別比（男∶女） 114.68:100.00 107.21:100.00 0.2640.607

3 討論

基于不孕人群的高齡化特征及不孕背景、促排卵藥物的使用致機體的超生理劑量的激素水平以及ICSI、培養(yǎng)液、凍融復(fù)蘇等人工醫(yī)療干預(yù)的影響，生殖醫(yī)學專家、產(chǎn)科學專家及不孕夫婦本身對ART妊娠母嬰圍產(chǎn)期的安全性高度關(guān)注。早在1999年，國外學者就報道了3057例ART 單胎妊娠女性較自然妊娠女性圍產(chǎn)期并發(fā)癥如早產(chǎn)、低出生體重兒及極低出生體重兒的發(fā)生風險顯著增加[3]。然而亦有研究認為，經(jīng)ART 妊娠女性其圍產(chǎn)期并發(fā)癥未顯著增加，圍產(chǎn)期結(jié)局及新生兒結(jié)局并無劣勢。

本研究結(jié)果表明，經(jīng)ART 單胎妊娠女性GDM的發(fā)生風險較自然妊娠女性顯著增加。一項發(fā)表于2015年的大樣本研究同樣顯示了ART 組的GDM發(fā)生率顯著高于自然妊娠組[4]。Sterling 等[5]研究顯示，經(jīng)ART 單胎妊娠的多囊卵巢綜合征（PCOS）女性罹患GDM 的發(fā)生風險顯著增加（OR=3.15）。本研究中ART 組32例（13.7%）為PCOS 患者，而PCOS 女性妊娠后7例（21.88%）診斷為GDM?？紤]ART 女性中PCOS 患者的比例較高，而此類患者體內(nèi)存在胰島素抵抗的病理基礎(chǔ)，多數(shù)PCOS 患者體重增加，日后成為發(fā)生GDM 的高危人群。因此，鑒于ART 助孕人群的特征，需在患者進入IVF 周期前重視對其基礎(chǔ)狀態(tài)的調(diào)整（如減重），妊娠期要更加重視營養(yǎng)指導(dǎo)和運動管理，加強圍產(chǎn)期保健，以減少圍產(chǎn)期不良結(jié)局的發(fā)生。

本研究提示ART 單胎妊娠女性前置胎盤的發(fā)生風險較自然妊娠女性顯著升高。Romundstad 等[6]研究顯示，經(jīng)ART 單胎妊娠女性前置胎盤發(fā)生風險較自然妊娠女性增加了6 倍，該研究同時對1349 名女性（每名女性同時有ART 史和自然妊娠分娩史）進行了分析，結(jié)果顯示對同一女性來說，經(jīng)ART 妊娠較其自然受孕發(fā)生前置胎盤的風險增加了3 倍，而這一風險與妊娠先后順序無關(guān)。前置胎盤發(fā)生的高危因素包括流產(chǎn)史、宮腔操作史、高齡、剖宮產(chǎn)史、雙胎妊娠等[7]。另有研究報道，子宮內(nèi)膜異位癥與前置胎盤的發(fā)生風險亦有相關(guān)性。國內(nèi)學者傅秀娟等[8]研究顯示，經(jīng)ART 妊娠且妊娠期發(fā)生前置胎盤的女性中，62.7%在助孕前診斷為子宮內(nèi)膜異位癥，這一結(jié)果與Healy 等[9]的研究一致，而這些高危因素均是ART 助孕人群的顯著特征。

本研究中ART 組的早產(chǎn)發(fā)生率為10.68%，顯著高于自然妊娠組（5.50%）。2018年發(fā)表的一篇薈萃分析包括61677例單胎分娩的女性，其中8044例經(jīng)ART（IVF/ICSI）妊娠，53633例自然妊娠，結(jié)果表明，經(jīng)ART 妊娠組早產(chǎn)的發(fā)生率（10.1%，810/8044）顯著高于自然妊娠組（5.5%, 2932/53633）（OR=1.75，95% CI:1.50～2.03），且早產(chǎn)的發(fā)生風險在校正了年齡及胎次之后仍然存在（OR=1.63，95%CI：1.30～2.05）[10]。

ART 組女性的剖宮產(chǎn)分娩率顯著高于自然妊娠組，考慮與ART 組妊娠期并發(fā)癥升高有關(guān)，也可能因為胎兒“彌足珍貴”而導(dǎo)致孕婦選擇剖宮產(chǎn)。本研究顯示，ART 組單胎妊娠女性圍產(chǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生風險顯著增加，同時發(fā)現(xiàn)ART 組低出生體重兒、巨大兒及新生兒轉(zhuǎn)入NICU 的發(fā)生率較自然妊娠組顯著增加，提示經(jīng)ART 分娩的新生兒中高危新生兒的比例顯著增加。低出生體重兒的增加考慮與ART 組早產(chǎn)風險增加有關(guān)，而巨大兒比例的增加考慮與ART組GDM 的發(fā)生比例增加有關(guān)。ART 組新生兒出生平均體重與自然妊娠組無顯著差異，但ART 組新生兒的體重呈現(xiàn)“兩極分化”現(xiàn)象，早產(chǎn)兒、低出生體重兒將面臨更多的呼吸窘迫綜合征、感染以及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育落后等一系列問題，而巨大兒則增加了母體難產(chǎn)、助產(chǎn)及剖宮產(chǎn)分娩的風險，增加了母體產(chǎn)后出血、新生兒窒息、新生兒低血糖的風險。ART 組高危新生兒比例的增加導(dǎo)致其轉(zhuǎn)入NICU 的比例增加，這亦增加了新生兒救治的費用，給家庭帶來了一定的經(jīng)濟壓力。

本研究顯示，ART 單胎妊娠較自然妊娠增加了母嬰不良圍產(chǎn)結(jié)局。ART 助孕人群的不孕背景及基礎(chǔ)生理學特征是導(dǎo)致其不良圍產(chǎn)期結(jié)局的重要因素[11]。因此，臨床工作中應(yīng)將ART 妊娠作為高危妊娠來進行管理。ART 前應(yīng)詳細告知不孕夫婦其妊娠后圍產(chǎn)期不良結(jié)局的發(fā)生風險，重視不孕女性進入ART 周期前機體狀態(tài)的調(diào)整，妊娠后重視其圍產(chǎn)期保健并給予優(yōu)生優(yōu)育指導(dǎo)，通過積極的干預(yù)措施改善母嬰圍產(chǎn)結(jié)局。同時，應(yīng)加強對ART 助孕女性和新生兒的隨訪工作，以便更好地指導(dǎo)臨床工作。