痛風(fēng)患者血紅蛋白水平與非酒精性脂肪性肝病關(guān)系的研究

聶秀玲，宋林凌，孫麗榮

（國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)激素與發(fā)育重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（天津醫(yī)科大學(xué)）,天津市代謝性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,天津醫(yī)科大學(xué)朱憲彝紀(jì)念醫(yī)院，內(nèi)分泌研究所痛風(fēng)科，天津300134）

隨著生活方式的改變和人民生活水平的提高，痛風(fēng)和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的患病率呈逐年升高趨勢(shì)。長(zhǎng)期高尿酸血癥可導(dǎo)致急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)功能障礙，甚至關(guān)節(jié)畸形，而且與腎病、NAFLD、2 型糖尿病、脂代謝紊亂等代謝性疾病密切相關(guān)[1]。高尿酸血癥與NAFLD 同為代謝綜合征組分，最近研究表明二者關(guān)系密切。NAFLD 是一組代謝應(yīng)激相關(guān)的肝臟疾病，常伴有各種代謝紊亂，被認(rèn)為是代謝綜合征在肝臟中的表現(xiàn)[2]。

血紅蛋白是易于檢測(cè)的血液學(xué)指標(biāo)，與機(jī)體的鐵含量高度相關(guān)，反映了機(jī)體的氧化應(yīng)激及炎癥狀態(tài)。鐵負(fù)荷過(guò)多是NAFLD 發(fā)生、發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素，因此，血紅蛋白升高是鐵負(fù)荷的重要環(huán)節(jié)[3]。既往研究顯示，鐵水平與NAFLD 的嚴(yán)重程度和進(jìn)展有關(guān)[4]。亦有研究表明，血紅蛋白濃度、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)等血液學(xué)指標(biāo)與穿刺病理診斷的NAFLD 患者肝臟纖維化密切相關(guān)，而且放血治療可以改善肝酶和脂肪肝程度[5]。

目前關(guān)于痛風(fēng)患者血紅蛋白與NAFLD 關(guān)系的研究未見(jiàn)報(bào)道，本研究通過(guò)檢測(cè)痛風(fēng)患者血紅蛋白水平、紅細(xì)胞壓積以及紅細(xì)胞寬度的變異性，分析痛風(fēng)患者血紅蛋白的特征，及其與NAFLD 的關(guān)系，篩查痛風(fēng)患者中NAFLD 的高危人群，為采取有效的干預(yù)措施提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 采用回顧性分析方法，納入2014年4月-2018年12月于天津醫(yī)科大學(xué)朱憲彝紀(jì)念醫(yī)院糖尿病痛風(fēng)科住院治療的痛風(fēng)患者537例。痛風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2015年歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟關(guān)于痛風(fēng)的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除某些疾?。ㄈ缒I臟疾病、血液疾病、腫瘤）、服用某些藥物（如利尿劑、阿司匹林、細(xì)胞毒性藥物、抗結(jié)核藥物）、化療、放療等原因引起的繼發(fā)性痛風(fēng)；排除各類(lèi)貧血。NAFLD 的超聲診斷及病因判斷參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組2010年修訂的酒精性肝病和NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。B 超診斷NAFLD 病變程度的標(biāo)準(zhǔn)：輕度脂肪肝：肝臟大小、形態(tài)如常，包膜光滑清晰，肝緣角較銳，實(shí)質(zhì)回聲呈密集細(xì)小點(diǎn)狀，近場(chǎng)增強(qiáng)，遠(yuǎn)場(chǎng)衰減不明顯或輕度衰減，肝內(nèi)管狀結(jié)構(gòu)及膈肌光帶顯示尚清。中度脂肪肝：肝各徑線輕度增大，肝右葉肋下最大斜徑超過(guò)140 mm，肝緣角變鈍，實(shí)質(zhì)回聲密集增強(qiáng),肝內(nèi)管狀結(jié)構(gòu)變細(xì),膈肌回聲減弱。重度脂肪肝：肝臟普遍性增大，形態(tài)飽滿，肝緣角顯著變鈍，肝實(shí)質(zhì)回聲呈近場(chǎng)顯著增強(qiáng)，遠(yuǎn)場(chǎng)2/3 衰減呈低回聲或無(wú)回聲，后緣輪廓顯示不清，整個(gè)肝區(qū)透聲性差，似有一層薄霧，肝內(nèi)管狀結(jié)構(gòu)、膈肌顯示很差或不能顯示。排除酒精性（男性＞20 g/d，女性10 g/d）、肝炎性、藥物性、營(yíng)養(yǎng)不良性等脂肪肝，共納入痛風(fēng)患者537例，男502例，女35例，平均年齡（47.47±13.20）歲。

1.2. 研究方法 詢(xún)問(wèn)所有患者病史以及家族史，由經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲科醫(yī)師進(jìn)行腹部超聲檢查，根據(jù)NAFLD 程度（無(wú)、輕、中重度）分為單純痛風(fēng)組、痛風(fēng)合并輕度脂肪肝組、痛風(fēng)合并中重度脂肪肝組。將痛風(fēng)患者的血紅蛋白水平按四分位分成4 組：Q1組（血紅蛋白＜135 g/L）、Q2 組（135 g/L≤血紅蛋白＜145 g/L）、Q3 組（145 g/L≤血紅蛋白＜154 g/L）、Q4 組（血紅蛋白≥154 g/L）。禁食水12 h，于次日清晨測(cè)量身高、體重、腰圍、臀圍、血壓。抽取肘靜脈血檢測(cè)血常規(guī)、血總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白-膽固醇、低密度脂蛋白-膽固醇、肝酶、尿素氨、血肌酐、血尿酸，高壓液相法測(cè)定糖化血紅蛋白，所用患者給予75 g 葡萄糖行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）和胰島素釋放試驗(yàn)，葡萄糖酶法測(cè)定血糖，化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)定胰島素，計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估-胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰島素（mU/L）/22.5。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS16.0 統(tǒng)計(jì)軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用±s 表示，非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)（Q25，Q75）表示。計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)（%）表示。組間比較采用單因素方差分析和秩和檢驗(yàn)，兩兩比較采用LSD 檢驗(yàn)。百分?jǐn)?shù)（%）比較采用χ2檢驗(yàn)。血紅蛋白與代謝指標(biāo)的相關(guān)性采用Pearson 分析，Logistic 回歸模型分析血紅蛋白與NAFLD 的相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 痛風(fēng)合并不同程度脂肪肝組間一般臨床資料比較 3 組間比較顯示，脂肪肝程度越重者的年齡越小，體重指數(shù)、腰臀比越大。紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積、紅細(xì)胞分布寬度標(biāo)準(zhǔn)差（SD）、紅細(xì)胞分布寬度變異系數(shù)（CV）、甘油三酯、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、γ 轉(zhuǎn)肽酶、空腹血糖、糖化血紅蛋白、血尿酸、HOMA-IR 均隨著脂肪肝程度的加重而明顯升高（均P＜0.05）。痛風(fēng)病程、累及關(guān)節(jié)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血尿素氮、血肌酐、堿性磷酸酶隨著脂肪肝的加重而下降（均P＜0.05）。而3組收縮壓、舒張壓、總膽固醇、低密度脂蛋白-膽固醇差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1 痛風(fēng)合并不同程度非酒精性脂肪性肝病的一般臨床資料比較[±s,M（Q25，Q75）]Tab 1 Comparison of clinical data of gout combined with different degrees nonalcoholic fatty liver disease[±s,M（Q25，Q75）]

表1 痛風(fēng)合并不同程度非酒精性脂肪性肝病的一般臨床資料比較[±s,M（Q25，Q75）]Tab 1 Comparison of clinical data of gout combined with different degrees nonalcoholic fatty liver disease[±s,M（Q25，Q75）]

注：與單純痛風(fēng)組相比，*P＜0.01；與單純痛風(fēng)組相比，#P＜0.05；與痛風(fēng)合并輕度脂肪肝組相比，△P＜0.01；HOMA-IR：穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估-胰島素抵抗指數(shù)；1 mmHg=0.133 kPa

指標(biāo) 單純痛風(fēng)組（n=135） 痛風(fēng)合并輕度脂肪肝組（n=219） 痛風(fēng)合并中重度脂肪肝組（n=183） F P男/女 120/15 207/12 175/8 - -年齡(歲) 51.55±13.52 48.42±12.48 43.34±12.70* 16.880.00痛風(fēng)病程（年） 6.00（2.50,12.00） 6.00（3.00,13.00） 5.00（2.00,10.00）# 10.600.01累及關(guān)節(jié)數(shù)（個(gè)） 4.51±3.13 4.34±3.26 3.52±2.37* 5.950.00收縮壓（mmHg） 136.16±19.24 137.36±19.09 137.67±16.42 0.770.27舒張壓（mmHg） 85.53±12.49 88.90±13.25 87.94±12.71 2.900.06體重指數(shù)（kg/m2） 26.05±6.96 27.34±3.04 30.18±3.93* 34.860.00腰臀比 0.94±0.05 0.96±0.05 0.99±0.06* 25.470.00紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（×1012） 4.59±0.59 4.79±0.54 4.98±0.65* 16.470.00血紅蛋白（g/L） 138.5±14.88 143.67±14.71* 148.48±12.06* 20.130.00紅細(xì)胞壓積（%） 40.78±4.54 42.75±3.71 43.37±3.15* 19.460.00紅細(xì)胞寬度標(biāo)準(zhǔn)差（SD） 40.63±3.73 41.07±3.15 41.64±2.77# 3.080.05紅細(xì)胞寬度變異系數(shù)（CV） 12.66±0.82 12.94±0.85 13.14±0.68 14.880.00血小板計(jì)數(shù)（×1012） 242.21±63.75 260.26±77.26 232.14±65.39# 5.650.00糖化血紅蛋白（%） 6.02±0.95 6.29±1.46 6.43±1.28 3.980.02空腹血糖（mmol/L） 4.85±1.26 5.22±1.41* 5.16±1.33# 3.290.04膽固醇（mmol/L） 4.91±1.26 5.15±1.03 5.18±1.51 1.990.14甘油三酯（mmo/L） 1.90±1.42 2.36±1.43* 2.68±1.62* 10.660.00高密度脂蛋白-膽固醇（mmol/L） 1.19±0.36 1.15±0.25 1.12±0.41 1.740.38低密度脂蛋白-膽固醇（mmol/L） 3.15±0.97 3.29±0.86 3.27±1.08 0.980.80谷丙轉(zhuǎn)氨酶（U/L） 19.80（13.50,29.30） 24.10（16.80,37.80） 32.40（21.40,48.10）*△ 18.120.00谷草轉(zhuǎn)氨酶（U/L） 17.70（13.90,22.10） 19.30（15.10,24.30） 22.30（15.80,31.20） 4.120.02堿性磷酸酶（U/L） 69.40（56.00,22.10） 68.60（57.40,83.60）* 64.40（53.50,76.40）# 3.460.03 γ 轉(zhuǎn)肽酶（U/L） 34.20（22.80,62.80） 45.60（29.70,77.80） 50.50（35.10,79,10）# 3.960.02尿素氮（mmol/L） 7.09±4.06 5.93±2.19 5.47±1.77* 14.540.00血肌酐（μmol/L） 92.70（74.10,116.30） 82.70（72.70,97.00） 85.60（72.30,96.70）* 11.290.00血尿酸（μmol/L） 462.00（371.80,530.20） 489.00（400.50,563.30） 509.00（406.40,571.90）* 4.670.00 HOMA-IR 2.44（1.51,3.29） 2.86（1.99,3.99） 3.70（2.57,5.48）* 10.090.00

2.2 血紅蛋白的相關(guān)性分析 血紅蛋白水平與年齡、血尿素氮、血肌酐呈負(fù)相關(guān)（r=-0.153、-0.222、-0.134，P=0.000、0.003、0.000）；血紅蛋白水平與谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血尿酸、有無(wú)脂肪肝呈正相關(guān)（r=0.238、0.132、0.107、0.239，P=0.000、0.002、0.002、0.000）。

2.3 Q1 組～Q4 組NAFLD 的患病率比較 以血紅蛋白四分位分組結(jié)果顯示，隨著血紅蛋白水平升高，NAFLD 的患病率呈明顯升高趨勢(shì)，而NAFLD 的病變程度呈加重趨勢(shì)（P＜0.001）, Q1 組～Q4 組的NAFLD患病率分別為16.2%、18.43%、21.6%和20.48%，見(jiàn)表2。

表2 Q1組～Q4組NAFLD 的患病情況比較[n(%)]Tab 2 Comparison of the prevalence of NAFLD among Q1 group-Q4 group[n(%)]

2.4 Logistic 回歸分析 以血紅蛋白四分位為自變量，NAFLD 為因變量行Logistic 回歸，血紅蛋白水平與NAFLD 存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，隨著血紅蛋白水平的升高，發(fā)生NAFLD 的風(fēng)險(xiǎn)明顯增大。以Q1 組作對(duì)照，Q2 組的OR 值為1.410（95%CI：0.848～2.345），Q3組的OR 值2.807（95%CI：1.619～4.832）, Q4 組的OR 值為3.113（95%CI：1.748～5.542），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。調(diào)整年齡因素后，Q4 組OR 值為2.507（95%CI：1.382～4.548），差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

3 討論

NAFLD 是指排除酒精和其他明確損肝因素導(dǎo)致的肝臟病變，是以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變性為主要特征的臨床病理綜合征，包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化，甚至肝癌。近年來(lái)，隨著人們生活水平的提高、生活方式的改變，NAFLD呈逐年升高的趨勢(shì)。流行病學(xué)研究顯示，健康人群NAFLD 的患病率可達(dá)25%～35%，在合并代謝綜合征的人群中可高達(dá)60%～70%[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)患者合并NAFLD 的患病率高達(dá)74.86%，明顯高于健康人群，可能與以下原因有關(guān)：（1）血尿酸在正常水平時(shí)，具有強(qiáng)大的抗氧化作用，而在代謝綜合征患者中，尿酸卻成了促炎癥因子，高尿酸血癥可以促進(jìn)炎癥因子的產(chǎn)生，誘發(fā)氧化應(yīng)激。（2）痛風(fēng)是慢性炎癥性疾病，關(guān)節(jié)炎癥的發(fā)作可激發(fā)機(jī)體的炎性反應(yīng)。（3）痛風(fēng)常合并更多代謝紊亂如糖代謝紊亂、脂代謝紊亂、高血壓等，同時(shí)存在吸煙、飲酒、缺乏運(yùn)動(dòng)、精神壓力大、生活不規(guī)律等不良的生活習(xí)慣。

許多研究表明，NAFLD 與高血糖、高血脂、高尿酸血癥等代謝綜合征組分密切相關(guān)。NAFLD 使高尿酸血癥的患病率明顯增加，并且增加代謝紊亂患者心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)；反之，高尿酸血癥也可能促進(jìn)NAFLD 的發(fā)生、發(fā)展[9]。

NAFLD 的發(fā)病機(jī)制包括各種代謝紊亂及胰島素抵抗導(dǎo)致的脂肪在肝臟過(guò)度沉積，以及繼之出現(xiàn)的炎癥因子過(guò)度產(chǎn)生，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體氧化應(yīng)激造成肝細(xì)胞的壞死、纖維化等[10]。本研究顯示，痛風(fēng)患者體重指數(shù)、腰臀比、甘油三酯、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、γ 轉(zhuǎn)肽酶、空腹血糖、糖化血紅蛋白、HOMA-IR、血尿酸均隨著脂肪肝的出現(xiàn)以及程度加重而升高，提示痛風(fēng)合并NAFLD 存在更多的代謝紊亂。血紅蛋白是反映機(jī)體鐵負(fù)荷程度的指標(biāo)，既往研究顯示，鐵含量與NAFLD 的嚴(yán)重程度和發(fā)展情況相關(guān)[11]。近來(lái)研究顯示，紅細(xì)胞壓積與肝穿刺病理證實(shí)的NAFLD 纖維化顯著相關(guān)[12]。血紅蛋白已成為無(wú)代謝綜合征、非肥胖的NAFLD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。在中國(guó)臺(tái)灣人群的研究中，紅細(xì)胞和白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加與代謝綜合征各種組分明確相關(guān)[14]。最近，基于人群的研究顯示，血紅蛋白濃度與男性患代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。本研究顯示，NAFLD 患者血紅蛋白水平、紅細(xì)胞壓積以及紅細(xì)胞分布寬度明顯高于無(wú)NAFLD 者，且隨著NAFLD 的嚴(yán)重程度加重而升高。血紅蛋白四分位分組顯示，隨著血紅蛋白水平升高，NAFLD 患病率呈明顯升高趨勢(shì)，而NAFLD的病變程度呈加重趨勢(shì)（P＜0.001）。Logistic 回歸分析顯示，隨著血紅蛋白的升高，患NAFLD 的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。

與筆者研究相一致，既往研究已證實(shí)血紅蛋白是代謝綜合征或NAFLD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Yu 等[15]報(bào)道調(diào)整代謝綜合征組分后，高血紅蛋白仍與NAFLD 高患病率相關(guān)。另一研究顯示，在無(wú)代謝綜合征經(jīng)肝穿刺病理診斷的NAFLD 患者中，血紅蛋白是唯一與非酒精性脂肪性肝炎相關(guān)的危險(xiǎn)因素[16]。這些結(jié)果提示血紅蛋白在NAFLD 的進(jìn)展中起著至關(guān)重要的作用。

痛風(fēng)患者血紅蛋白與NAFLD 相關(guān)的原因有待進(jìn)一步探討。由于血紅蛋白是含鐵金屬蛋白，其濃度與鐵含量密切相關(guān)，機(jī)體鐵負(fù)荷過(guò)多導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)自由基和氧損傷[17]。血紅蛋白可以清除一氧化氮，而一氧化氮調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能，一氧化氮的減少導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能的失調(diào)。

筆者研究還顯示，隨著脂肪肝的病變加重，年齡、痛風(fēng)病程、血肌酐、血尿素氮、堿性磷酸酶呈下降趨勢(shì)，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但調(diào)整年齡等因素后，Logistic 回歸分析顯示痛風(fēng)病程、堿性磷酸酶與NAFLD 無(wú)關(guān)，推測(cè)與本研究的中重度脂肪肝患者年齡偏輕，痛風(fēng)病程偏短，痛風(fēng)對(duì)腎臟的損害小，腎臟功能代償能力較強(qiáng)，腎臟濾過(guò)能力隨著年齡增長(zhǎng)而呈下降有關(guān)；堿性磷酸酶主要存在于肝臟和骨骼，隨著增齡，骨質(zhì)疏松的發(fā)病率升高，骨密度下降，骨轉(zhuǎn)化增加，骨堿性磷酸酶升高。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)合并NAFLD 患者的血紅蛋白水平隨著NAFLD 的嚴(yán)重程度呈明顯升高趨勢(shì)；隨著血紅蛋白水平的升高，NAFLD 呈顯著上升趨勢(shì)，進(jìn)一步分析顯示血紅蛋白水平與NAFLD的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)。本研究結(jié)果對(duì)痛風(fēng)合并NAFLD的早期診斷及防治有一定益處，然而仍需進(jìn)一步研究血紅蛋白濃度與NAFLD 之間的量效關(guān)系。通過(guò)前瞻性研究分析血紅蛋白對(duì)于痛風(fēng)患者發(fā)生NAFLD 風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)作用，對(duì)防治痛風(fēng)合并NAFLD可能具有重要價(jià)值。