胰島素泵治療對(duì)妊娠期糖尿病患者分娩后胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能的影響

黃春梅 周夫 黃志玲 蘇彩霞

【摘要】 目的：探討胰島素強(qiáng)化治療對(duì)GDM（妊娠期糖尿?。┗颊咭葝u抵抗?fàn)顟B(tài)及胰島β細(xì)胞功能的影響。方法：本研究擬選擇60例新發(fā)并需胰島素降血糖的GDM患者，采取隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)將患者分為兩組，試驗(yàn)組給予短期胰島素泵強(qiáng)化治療血糖穩(wěn)定后改每天注射數(shù)次胰島素，常規(guī)組給予每天注射數(shù)次胰島素，兩組均使用胰島素直至分娩后。比較胰島素治療前后兩組的早相胰島素分泌指數(shù)、胰島β細(xì)胞分泌指數(shù)和胰島素抵抗指數(shù)的變化特點(diǎn)。結(jié)果：與治療前相比，試驗(yàn)組治療后胰島素早相分泌指數(shù)無明顯提高（P=0.05），胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）下降（P<0.05），胰島β細(xì)胞分泌指數(shù)（HOMA-β）無明顯變化（P>0.05）;與治療前相比，常規(guī)組治療后胰島素早相分泌指數(shù)無明顯提高（P>0.05），胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）下降（P<0.05），胰島β細(xì)胞分泌指數(shù)（HOMA-β）無明顯變化（P>0.05）;兩組治療后早相胰島素分泌、胰島β細(xì)胞分泌指數(shù)及胰島素抵抗變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：短期胰島素泵與常規(guī)每日多次皮下注射胰島素強(qiáng)化治療妊娠糖尿病對(duì)分娩后改善胰島素抵抗均有顯著意義;對(duì)胰島β細(xì)胞功能及胰島素早相分泌均無明顯改善作用。對(duì)改善分娩后胰島素早相分泌、胰島β細(xì)胞功能減退和胰島素抵抗，兩者對(duì)比并無明顯差別。

【關(guān)鍵詞】 妊娠期糖尿病 胰島素泵 胰島素抵抗 早相分泌 胰島β細(xì)胞功能

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.26.001 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2020）26-000-04

Effects of Insulin Pump Therapy on Insulin Resistance and Function of Islet β Cells in Gestational Diabetes Mellitus Patients after Delivery/HUANG Chunmei， ZHOU Fu， HUANG Zhiling， SU Caixia. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（26）： -4

[Abstract] Objective： To investigate the effect of intensive insulin therapy on islet resistance and β cell function in GDM patients. Method： A total of 60 new patients with GDM who need insulin to reduce blood glucose were randomly divided into two groups. The experimental group was treated with short-term intensive insulin pump， and insulin was injected several times a day after blood glucose was stable. The routine group was given insulin several times a day， and insulin was used in both groups until after delivery. The changes of early phase insulin secretion index， islet β cell secretion index and insulin resistance index were compared before and after insulin treatment. Result： Compared with before treatment， the early phase insulin secretion index in the experimental group did not change significantly （P=0.05）， the insulin resistance index （HOMA-IR） decreased （P<0.05）， and the insulin β cell secretion index （HOMA-β） did not change significantly （P>0.05）. Compared with before treatment， the early phase insulin secretion index （P>0.05） and the insulin βcell secretion index （HOMA-β） did not change significantly （P>0.05）， the insulin resistance index （HOMA-IR） decreased in the conventional group （P<0.05）. Compared with the conventional group， the early phase insulin secretion， islet β cell secretion index and insulin resistance did not change significantly （P>0.05）. Conclusion： Short-term insulin pump and daily multiple subcutaneous injection of insulin can improve the insulin resistance of gestational diabetes mellitus after delivery， but not the function of islet β cells， and the early phase secretion of islet β cells after delivery. There is no significant difference between the two groups in improving insulin early phase secretion， islet β cell dysfunction and insulin resistance.

[Key words] Gestational diabetes mellitus Insulin pump Insulin resistance Early secretion Islet β cell function

First-authors address： The Fourth Peoples Hospital of Nanhai District， Foshan， Foshan 528211， China

妊娠期糖尿?。ㄒ韵潞?jiǎn)稱GDM）是指妊娠期間首次發(fā)現(xiàn)或發(fā)生的不同程度的糖代謝異常。GDM發(fā)生主要與胰島素抵抗相關(guān)，且還與胰島β細(xì)胞分泌功能缺陷密切相關(guān)，被認(rèn)為是2型糖尿?。ㄒ韵潞?jiǎn)稱T2DM）的早期階段。諸多研究證實(shí)，胰島素強(qiáng)化降血糖可改善新發(fā)T2DM患者的胰島素β細(xì)胞功能，而對(duì)于胰島素強(qiáng)化治療是否可以改善GDM患者胰島抵抗?fàn)顟B(tài)及胰島β細(xì)胞功能，國內(nèi)鮮見相關(guān)研究。本研究擬選擇60例新發(fā)并需胰島素降血糖的GDM患者，隨機(jī)分兩組，試驗(yàn)組給予胰島素泵強(qiáng)化治療血糖穩(wěn)定后改每天注射數(shù)次胰島素，常規(guī)組給予每天注射數(shù)次胰島素，兩組均使用胰島素直至分娩后。比較胰島素治療前后兩組患者的早相胰島素分泌指數(shù)、胰島β細(xì)胞分泌指數(shù)和胰島素抵抗指數(shù)的變化特點(diǎn)。研究期望證實(shí)胰島素泵強(qiáng)化治療可以比常規(guī)方案能更好地改善GDM患者分娩后胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能減退，為預(yù)防2型糖尿病的發(fā)生提供新思路，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2011年ADA診斷標(biāo)準(zhǔn)，行75 g口服葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)（75 g OGTT），空腹血糖、服糖后1 h血糖、服糖后2 h血糖正常值分別小于5.1、10.0、8.5 mmol/L。任何一點(diǎn)血糖值異常者即診斷為GDM。選取2017年8月-2019年12月于本院內(nèi)分泌科及產(chǎn)科治療的60例需要胰島素治療的GDM患者，本次研究已經(jīng)過倫理委員會(huì)的同意，所有患者均簽署知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn);（2）已經(jīng)合理飲食及運(yùn)動(dòng)控制，血糖控制不達(dá)標(biāo)（空腹血糖大于5.7 mmol/L或餐后大于6.7 mmol/L或嚴(yán)格控制飲食后孕期體重不增加或尿酮體陽性者）需啟用胰島素降血糖方案治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠前已經(jīng)確診1型糖尿病、2型糖尿病及特殊類型糖尿病。（2）患有嚴(yán)重肝腎疾病或心腦血管疾病。采取隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)將患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和常規(guī)組。每組30例，兩組均為單胎，年齡（18～42歲）、孕周、孕次及BMI（入院時(shí)）等一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

1.2 方法

試驗(yàn)組給予短期胰島素泵強(qiáng)化治療血糖穩(wěn)定后改每天注射數(shù)次胰島素，常規(guī)組給予每天注射數(shù)次胰島素，兩組均使用胰島素直至分娩后停用。比較胰島素治療前后兩組患者的早相胰島素分泌指數(shù)、胰島β細(xì)胞分泌指數(shù)和胰島素抵抗指數(shù)的變化特點(diǎn)。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

于妊娠24～28周（胰島素治療前）和分娩后6周（胰島素治療后）兩次行75 g OGTT實(shí)驗(yàn)，檢測(cè)空腹、糖負(fù)荷后0.5、1、2 h的血糖（FPG、PG30、PG60、PG120）及胰島素（FINS、INS30、INS60、INS120）水平。血糖經(jīng)日立7600儀器采用各種酶法測(cè)定，胰島素經(jīng)新產(chǎn)業(yè)采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定。通過上述檢測(cè)值計(jì)算并分析早相胰島素分泌指數(shù)、胰島β細(xì)胞分泌指數(shù)和胰島素抵抗指數(shù)的變化特點(diǎn)。

計(jì)算早相胰島β細(xì)胞分泌指數(shù)（△I30/△G30）=（INS30-FINS）（μU/ml）/（PG30-FPG）（mmol/L）。

計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰島素（μU/ml）/22.5。

計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型胰島β細(xì)胞分泌指數(shù)（HOMA-β）=空腹胰島素（μU/ml）×20/[空腹血糖（mmol/L）-3.5]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

在SPSS 17.0軟件包上建立數(shù)據(jù)庫。計(jì)量資料以（x±s）表示。組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)孕前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后△I30/△G30、HOMA-IR和HOMA-β比較

兩組治療前△I30/△G30比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后兩組△I30/△G30均升高，但兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組治療前HOMA-IR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后兩組HOMA-IR均下降，但兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組治療前HOMA-β比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后兩組HOMA-β均升高，但兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.2 各組內(nèi)治療前后△I30/△G30、HOMA-IR和HOMA-B的變化

2.2.1 試驗(yàn)組 試驗(yàn)組內(nèi)治療后△I30/△G30升高，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.05）;治療后HOMA-IR較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后HOMA-β較治療前升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

2.2.2 常規(guī)組 常規(guī)組治療后HOMA-β較治療前升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后HOMA-IR較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后△I30/△G30升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表4。

3 討論

GDM是指妊娠期間首次發(fā)現(xiàn)或發(fā)生的不同程度的糖代謝異常，占孕婦糖尿病的80%以上，GDM在我國發(fā)生率可高達(dá)19.6%[1]。諸多研究證實(shí)，GDM會(huì)增加母嬰并發(fā)癥，遠(yuǎn)期母親患2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增高，子代發(fā)生糖脂代謝異常、肥胖等疾病風(fēng)險(xiǎn)增加，危害嚴(yán)重[2-3]。現(xiàn)公認(rèn)GDM發(fā)生主要與胰島素抵抗相關(guān)，同時(shí)與胰島β細(xì)胞分泌功能缺陷密切相關(guān)[4-5]。Kei等[4-6]研究發(fā)現(xiàn)GDM患者存在胰島β細(xì)胞功能減退，表現(xiàn)為早相分泌受損。諸多研究指出，GDM產(chǎn)后胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能缺陷未消除，隨著時(shí)間推移進(jìn)一步加劇，未來部分GDM會(huì)發(fā)展為永久糖尿病[7-9]。苗志榮等[9]研究隨訪GDM患者產(chǎn)后1～6年T2DM累計(jì)發(fā)病率分別為0、0.9%、2.7%、4.6%、7.0%、18.8%，產(chǎn)后5～6年較1～4年顯著升高。胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能缺陷正是T2DM的核心機(jī)制。故GDM被認(rèn)為是T2DM的早期階段。國內(nèi)外多數(shù)研究證實(shí)，胰島素強(qiáng)化降血糖可以改善新發(fā)T2DM患者的胰島素β功能，使患者獲得不同時(shí)長(zhǎng)的無藥物病情緩解期[10-12]。GDM作為糖尿病的早期階段，胰島素強(qiáng)化治療除了可以降低妊娠風(fēng)險(xiǎn)，明顯改善妊娠結(jié)局以外，應(yīng)可能獲得胰島素抵抗減輕和胰島β細(xì)胞改善的效果。

本研究發(fā)現(xiàn)GDM患者產(chǎn)后6周，試驗(yàn)組和常規(guī)組患者的胰島素抵抗均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但胰島素泵方案未顯示優(yōu)于常規(guī)多次注射方案。胰島素泵強(qiáng)化的特點(diǎn)是以更接近生理胰島素分泌的模式快速平穩(wěn)降血糖，解除高血糖毒性，更好地改善胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能。改善的程度取決于血糖水平控制的嚴(yán)格程度，也取決于高血糖毒性發(fā)生的時(shí)長(zhǎng)。在T2DM中，短期強(qiáng)化治療可改善胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能[13-15]，區(qū)洪炎等[16]研究以觀察強(qiáng)化治療時(shí)間最長(zhǎng)（1周）和胰島素泵治療對(duì)改善胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能最明顯。同樣于GDM患者中，研究發(fā)現(xiàn)，胰島素泵比每日多次注射方案更能更好降血糖和改善母嬰結(jié)局[17-19]。筆者發(fā)現(xiàn)胰島素泵強(qiáng)化和每日多次注射均可以明顯改善胰島素抵抗，說明胰島素強(qiáng)化治療可以改善胰島素抵抗，間接證實(shí)GDM存在生理性抵抗和慢性胰島素抵抗。但胰島素泵強(qiáng)化的優(yōu)勢(shì)未能體現(xiàn)，分析可能的原因是GDM的胰島素抵抗可能以生理性抵抗為主，其次是因?yàn)槎鄶?shù)GDM患者的高血糖狀態(tài)程度較普通初診T2DM更低，持續(xù)時(shí)間更短，除去生理性胰島素抵抗以外的慢性胰島素抵抗未及T2DM明顯。雖然胰島素水平下降，但劉洪濱等[20-21]研究指出，胰島素分泌高峰仍后移，推斷仍存在胰島素抵抗，但隨著時(shí)間的推移，可能發(fā)展成為T2DM。

研究發(fā)現(xiàn)，胰島β細(xì)胞早相分泌有所提高，胰島素泵（P=0.05）及常規(guī)組（P>0.05）組內(nèi)治療前后比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組治療后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。胰島素早相分泌可抑制肝糖原輸出，促進(jìn)外周葡萄糖攝取，抑制胰高血糖素的不恰當(dāng)分泌，調(diào)節(jié)其水平，有助降低餐后血糖，餐后血糖繼續(xù)誘發(fā)第二時(shí)相分泌。公認(rèn)早相分泌是胰島β細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存胰島素釋放，第二相分泌包括存儲(chǔ)胰島素分泌和胰島β細(xì)胞繼續(xù)合成胰島素，血糖升高首先啟動(dòng)早相分泌，早相分泌是病情長(zhǎng)期緩解的一個(gè)指標(biāo)[22]。本研究提示觀察到產(chǎn)后6周，胰島素強(qiáng)化治療后GDM患者分娩后的早相分泌無顯著改善，尚不能證實(shí)兩種胰島素強(qiáng)化治療干預(yù)對(duì)保護(hù)胰島β細(xì)胞早相分泌有保護(hù)作用。

對(duì)于胰島β細(xì)胞分泌功能HOMA-β指數(shù)，研究發(fā)現(xiàn)兩種治療方案均未顯示顯著保護(hù)作用，試驗(yàn)組也未體現(xiàn)更好的優(yōu)勢(shì)。在GDM中，胰島素抵抗刺激胰島β細(xì)胞功能增強(qiáng)，分泌胰島素增多，當(dāng)分泌增多不足以代償胰島素抵抗時(shí)，血糖無法控制，增高導(dǎo)致糖尿病。胰島β細(xì)胞功能恢復(fù)取決于血糖水平控制的嚴(yán)格程度，也取決于高血糖毒性發(fā)生的時(shí)長(zhǎng)。推斷GDM患者表現(xiàn)為特殊生理期間血糖異常，相對(duì)T2DM的持久無法消弭的過程，是一個(gè)相對(duì)短期且高血糖狀態(tài)程度較低的過程，對(duì)胰島β細(xì)胞的損傷或去分化作用相對(duì)較輕，其胰島β細(xì)胞功能缺陷不明顯，使用胰島素治療后，雖有好轉(zhuǎn)，但幅度不大，故差別不大。

綜合上述，短期胰島素泵強(qiáng)化與常規(guī)每日多次皮下注射胰島素治療GDM對(duì)改善分娩后胰島素抵抗均有顯著意義;對(duì)胰島β細(xì)胞功能及胰島β細(xì)胞早相分泌均無明顯改善作用。對(duì)改善分娩后胰島素早相分泌、胰島β細(xì)胞功能減退和胰島素抵抗，兩組對(duì)比并無明顯差別。故認(rèn)為胰島強(qiáng)化治療可以改善GDM分娩后胰島素抵抗，且對(duì)保護(hù)GDM胰島早相分泌有一定意義，臨床上值得推廣。

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（收稿日期：2020-03-24） （本文編輯：何玉勤）