紫杉醇聯(lián)合卡鉑腹腔熱灌注治療卵巢癌腹水

張春盈，劉英杰，李 俊，武二偉，楊新華，杜 凱，孫淑君

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率僅次于子宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌［1］。腹腔內(nèi)播散和轉移是卵巢癌復發(fā)和病死率居高不下的主要原因［2］。 1980 年 Spratt等［3］首次報道腹腔熱灌注對腫瘤的腹膜種植轉移有良好治療效果，此后該領域的研究不斷深入。筆者近年來采用腹腔熱灌注化療治療晚期卵巢癌腹水患者，效果良好，不良反應少，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年1月—2020年1月筆者所在科收治的資料完整的卵巢癌晚期合并腹水患者84例，均經(jīng)病理學診斷確診無誤，腹部彩超檢查證實有腹水。年齡58.6（35~81）歲；Kamofsky評分≥70分，預計生存期超過3個月。患者既往無嚴重心腎功能障礙及其他化療禁忌證，近1個月內(nèi)未接受過化療，同意接受腹腔熱灌注化療及靜脈化療，并簽訂治療同意書。將上述患者隨機分為治療組與對照組，其中治療組46例，對照組38例。兩組患者在年齡，一般身體狀況，病理分期分級，腹水量等方面，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），基線資料具有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者均經(jīng)超聲引導在左或右側下腹部穿刺行中心靜脈置管術以引流腹水及灌注化療藥物。治療組灌注化療藥前先將腹水盡量引流完，然后通過引流管腹腔內(nèi)注入化療藥物，藥物選擇紫杉醇75 mg/m2，卡鉑0.15 g/m2，地塞米松10 mg/次，注藥后每20 min變換體位1次，共2～3次，以利于藥物均勻分布于腹腔，然后患者平躺在熱療機治療床上，機器加熱使腹腔測溫計保持溫度在（43±0.5）℃，治療維持 60 min。 1 次/周，連續(xù)治療3周休息1周為1周期。對照組患者給予靜脈化療，紫杉醇 175 mg/m2，d1，注射用卡鉑 5.6 AUC，d1，每 4周1周期。腹水多者可配合引流腹水，但腹腔內(nèi)不能注入任何化療藥物。兩組患者均治療2周期后進行療效及不良反應比較。

1.3 觀察指標 觀察并比較兩組患者近期療效及化療不良反應。按照WHO制定的療效評價標準，分為完全緩解（CR）：腹水完全消失，維持4周以上；部分緩解（PR）：腹水減少50%以上，癥狀改善，殘留腹水4周內(nèi)無增長；穩(wěn)定 （PD）：腹水減少不足50%或增加不足25%，維持4周以上；進展（SD）：腹水增加超過25%，臨床癥狀加重。近期疾病控制率（disease control rate，DCR）以 CR+PR 計算，總有效率（overall response rate，ORR）以 CR+PR+SD 計算。治療不良反應重點觀察患者惡心嘔吐 （nauses and vomiting）及骨髓抑制（myelosuppression）情況，分級遵循 RTOG 標準［4］分為 0～Ⅳ級。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，等級資料比較采用Ridit分析，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期臨床療效比較 兩組患者近期臨床療效情況見表1。經(jīng)Ridit分析及χ2檢驗，兩組患者疾病控制率（DCR：54.2%vs 52.8%）比較無顯著性差異（P>0.05），兩組間總體療效比較（P=0.0454）及總有效率（ORR 85.4%vs 72.2%）比較（P=0.0332）差異有統(tǒng)計學意義。

2.2 兩組不良反應比較 治療組在治療過程中大多出現(xiàn)了0～Ⅱ級的消化道反應及骨髓抑制，個別患者出現(xiàn)了Ⅲ級不良反應，未出現(xiàn)Ⅳ級不良反應，無患者因為不良反應而停止放療，而對照組Ⅲ～Ⅳ級不良反應較多。經(jīng)Ridit分析，兩組間不良反應比較有顯著性差異（P<0.05及0.01）。兩組患者在神經(jīng)系統(tǒng)毒性，肝腎功能損傷等方面不良反應均較少，比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。兩組不良反應情況見表2。

表1 兩組患者近期療效比較［例（%）］

表2 兩組患者不良反應情況（例）

3 討論

紫杉醇聯(lián)合卡鉑一直是國際國內(nèi)指南或專家共識推薦的卵巢癌化療的標準方案，2019年再次被國內(nèi)外推薦為卵巢癌一線化療方案［5-7］，在卵巢癌的化療中廣泛應用。但卵巢癌晚期合并腹水的患者應用該方案靜脈給藥與腹腔熱灌注給藥的效果及不良反應的比較臨床報道不多。HIPEC技術是將化療藥物配置成腹腔灌注液，注入腹腔循環(huán)熱療或灌注后在熱療機下加熱到恒定溫度（43±0.5）℃，維持一定時間，達到治療腫瘤腹膜種植轉移，消除腹水的目的［8］。2007年美國外科腫瘤年會將HIPEC技術作為腹腔或盆腔腫瘤腹膜轉移的標準治療方案推薦到指南中［9］。 Sleightholm 等［10］回顧分析了 1051 例卵巢癌患者行腫瘤細胞減滅術后給予HIPEC治療，結果顯示生存期明顯長于單純手術組，而且患者存活率與腹膜轉移的情況呈負相關，這表明腫瘤減滅術后給予HIPEC可以在一定程度上延長生存期。Le Brun等［11］也進行了類似試驗，得出了與此相同的結論。Di Giorgio等［12］通過研究單純化療和腫瘤減滅術中給予HIPEC以后再進行全身化療發(fā)現(xiàn)，無論是總生存期還是無瘤生存率，后者均明顯高于前者，認為手術加HIPEC可使卵巢癌腹膜轉移者受益。

HIPEC 的作用機制［13］：（1）熱效應殺死腫瘤細胞，惡性腫瘤細胞在43℃持續(xù)1 h可出現(xiàn)不可逆損害；（2）化療藥物直接與腹膜接觸，提高了化療藥物的濃度；（3）協(xié)同作用，通過熱效應和化療藥物聯(lián)合，提高了藥物在組織內(nèi)的穿透深度，可產(chǎn)生協(xié)同作用。由于劑量限制性毒性和血-腹膜屏障的存在，使得殘存的腹腔游離癌細胞被相對缺乏血供的腹腔隔離，藥物不能達到有效濃度，這是靜脈化療對惡性腫瘤腹水治療效果欠佳的原因［14］。通過腹膜腔直接給藥，可以增加藥物與腹腔內(nèi)游離癌細胞（free cancer cell）和微小轉移灶（minute metastatic focus）的接觸，最大限度的殺死腫瘤細胞，同時局部用藥可以減少靜脈全身用藥的不良反應［15］。

綜上所述，腹腔熱灌注化療治療卵巢癌腹水患者，有效率高，不良反應低，可顯著改善患者生存質量，是治療卵巢癌腹水的理想方法。