中藥方劑治療胃癌用藥特征的多因素分析

柳春 姚柳伊 梁永林

摘要?目的：研究中藥方劑治療胃癌的用藥特征，建立中藥抗胃癌效應數學模型。方法：檢索近30年醫(yī)學期刊發(fā)表有關治療胃癌臨床療效好的中藥方劑，提取元數據建立“治療胃癌中藥方劑數據庫”，統(tǒng)計用藥功效、歸經、性味等特征，從顯性和隱性2個角度挖掘各醫(yī)家胃癌治療的遣方用藥規(guī)律，構建中藥抗胃癌效應數學模型。結果：符合納入標準的方劑176首，單味藥210味，有18味藥是差異有統(tǒng)計學意義的特色核心藥。通過對核心藥的特征進行單因素分析，補虛藥和脾經藥表現(xiàn)活躍，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;通過對藥物所有特征進行多因素分析，脾經和甘味藥具有抗胃癌效應（回歸系數>0且P<0.01）。結論：中藥特征與其抗胃癌效應關系密切，通過對比單因素和多因素分析結果，揭示出藥物特征交互作用下的抗胃癌效應，為醫(yī)生臨床選方用藥提供依據和重要參考。

關鍵詞?胃癌;中醫(yī);用藥特征;多因素分析

Abstract?Objective：To analyze The characteristics that Traditional Chinese Medicine（TCM）treat gastric cancer，and to establish a mathematic model of anti-gastric cancer effect of Chinese medicine.Methods：Articles on Chinese medicine prescriptions with good clinical effect for gastric cancer in the medical journals during the past 30 years were screened.Metadata was extracted to establish a “database of Chinese medicine prescriptions for treating gastric cancer”，the characteristics of medication efficacy，and channel tropism nature and flavor was counted.The rules of prescriptions and medication for the treatment of gastric cancer from both the dominant and recessive perspectives were explored，and a mathematical model of the anti-gastric cancer effect of Chinese medicine was constructed.Results：A total of 176 prescriptions were included in the standard，with 210 single drugs.A total of 18 drugs were identified as the featured core drugs by χ2 test.Through univariate analysis of the characteristics of core drugs，tonic drugs and spleen meridian drugs were active with statistical differences（P<0.05）; through multi-factor analysis of all the characteristics of the drugs，spleen meridian and sweet drugs have anti-gastric cancer effects（Regression coefficient>0 and P<0.01）.Conclusion：The characteristics of Chinese medicine are closely related to its anti-gastric cancer effect.By comparing the results of single-factor and multi-factor analysis，the anti-gastric cancer effect under the interaction of drug characteristics is revealed，which provides basis and important reference for doctors in clinical selection of prescriptions and drugs.

Keywords?Gastric cancer; Traditional Chinese medicine; Medication characteristics; Multiple-factor analysis

中圖分類號：R242;R735.2文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.19.030

胃癌（Gastric Carcinoma）是胃黏膜上皮的惡性腫瘤，其發(fā)病率在惡性腫瘤中居第5位[1]，居消化道惡性腫瘤的首位，嚴重危脅著人們的身體健康。中醫(yī)藥以其不良反應小、減輕化療不良反應的優(yōu)勢，在胃癌綜合治療、緩解癥狀、提高生命質量等中發(fā)揮了積極的作用，日益受到人們的重視[2-3]。

有關《腫瘤方劑大辭典》治療胃癌組方用藥規(guī)律的研究已有討論[4]。本研究收集了近30年來醫(yī)學期刊發(fā)表的臨床療效評價好的中藥方劑，從顯性經驗和隱性經驗2個維度挖掘各醫(yī)家治療胃癌的遣方用藥特征，構建中藥抗胃癌效應的數學模型，為臨床合理用藥及實驗研究提供科學依據和參考。

1?資料與方法

1.1?文獻來源

檢索近30年中國知網數據庫、萬方醫(yī)學數據庫、中國生物醫(yī)學數據庫、維普期刊數據庫中有關中醫(yī)藥治療胃癌的口服方劑。

1.2?檢索策略

以“胃癌”and“中醫(yī)”or“胃癌”and“方劑”or“胃癌”and“中藥”為檢索策略進行檢索。

1.3?納入標準

1）公開發(fā)表的治療胃癌的一次文獻。2）將同一作者、同一方劑與同一治法的文獻合并歸一。3）臨床觀察病例數大于20例，系統(tǒng)有效性評價大于70%。4）胃癌晚期患者。5）中藥配合化療。

1.4?排除標準

治療胃癌的理論性探討、經驗性介紹、綜述性研究均不計算。

1.5?數據的規(guī)范與數據庫的建立

1.5.1?數據庫的建立

建立“治療胃癌中藥方劑數據庫”，將滿足“收錄標準”的文獻元數據錄入數據庫，包含方名、刊名、病例數、證型、用藥等14項信息。建立500味常用藥的“中藥信息數據庫”，包含藥名、功效、性味、歸經等特征。采取雙盲錄入與復核法，構建數據庫。

1.5.2?數據庫的規(guī)范

由于同一味藥存在多個別名，因醫(yī)家用藥習慣不同，方中出現(xiàn)藥同名異的現(xiàn)象，需要進行標準化處理。規(guī)范依據為《中華人民共和國藥典》（2015版）[5]，并以中國中醫(yī)藥出版社《中藥學》[6]教材為補充。如茯苓、云茯苓統(tǒng)一為茯苓。

1.6?數據分析

采用SPSS 22統(tǒng)計軟件分析數據，對用藥特征進行χ2或Fisher確切概率檢驗，多因素分析使用二元Logistic回歸分析[7-8]。為了研究中藥特征與其治療胃癌效應的關系，首先開展用藥特征的單因素分析，探討其抗胃癌效應。同一味藥有多個歸經，借助統(tǒng)計學檢驗對比胃癌治療用藥的歸經特點。本研究采用Logistic回歸分析建立藥物特征抗胃癌效應數學模型。將是否具有抗胃癌效應作為因變量，核心藥標記為1、其他藥標記為0;藥物的特征作為自變量，采用Logistic回歸，篩選方法Forward LR，門檻值0.05、剔除值0.1。

2?結果

符合檢索條件的文獻共821篇，進一步經人工篩選，滿足“納入標準”的方劑176首，其中，單味藥210味，總頻次2 138次。

2.1?核心藥統(tǒng)計結果

176首方中，使用頻次小于等于8次的藥共146味，占總藥味數的近70%（146/210=69.5%），累積使用頻次為367次，約為總頻次的17%（367/2 138=17.2%），可見，大多數藥的方中使用頻率不足5%（8/176=4.5%）。為了深入挖掘胃癌治療的用藥特征，本研究刪繁就簡，從核心藥入手。核心藥的界定是把使用頻次和平均頻次（2 138/210=10.2次）進行χ2檢驗，得到當使用頻次>26次時比較平均頻次差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。經檢驗，核心藥18味。見表1。

2.1.1?功效分類的抗胃癌效應統(tǒng)計結果

18味核心藥的功效使用有比較大的差別。補虛藥表現(xiàn)活躍，藥味數為8，與總使用率比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。單從使用率上看，消食藥和化濕藥也相對較高，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2。

2.1.2?歸經分類的抗胃癌效應統(tǒng)計結果

脾經藥物的使用率為88.89%，居所有歸經之首，與總體使用率差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。胃經、肺經的使用率也較高，但與總體使用率差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表3。

2.1.3?藥味分類的抗胃癌效應統(tǒng)計結果

一味藥有多個藥味，胃癌治療用藥的藥味分布見表4。甘味藥使用最多，其次是苦味、辛味。7種藥味與總體使用率差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

2.1.4?藥性分類的抗胃癌效應統(tǒng)計結果

性溫、平藥使用最多，均為7味，寒、涼性藥使用較少，均為2味，熱性藥沒有使用。不同藥性與總體使用率差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表5。

2.2?多元Logistic回歸分析結果

通過檢驗，最終引入模型的自變量及常數項的系數值（B）、標準誤（SE）、Waldχ2值（Wald）、P值（Sig.）、OR值（Exp（B）），進入回歸方程的藥物特征為脾經和甘味（回歸系數>0，且P<0.01）。見表6。

3?討論

胃癌屬于中醫(yī)學“噎膈”“胃脘痛”范疇[9-11]。本研究在單因素分析的基礎上，進一步采用多因素分析方法，對比用藥特征，構建中藥治療胃癌效應的數學模型，挖掘用藥規(guī)律[12-13]。

3.1?單因素分析

18味核心藥占總味數（210味）的8.6%，使用頻次1 105次，占總頻次（2 138次）的51.7%。核心藥代表中醫(yī)治療胃癌的用藥規(guī)律與特色，有必要對其深入研究。

18味核心藥中：白術、茯苓、黃芪、甘草、黨參、陳皮、薏苡仁、半夏、白花蛇舌草、麥芽、當歸、白芍、山藥、雞內金、砂仁、莪術、太子參、藤梨根，代表用藥為臨床醫(yī)生選方用藥提供參考和依據。

從功效分類看，補虛藥表現(xiàn)活躍，用藥味數明顯高于其他功效，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。補虛藥選用補氣補血藥，并輔以利水消腫藥、清熱解毒藥和消食藥。《素問·刺法論》“正氣存內，邪不可干”，《素問·評熱病論》“邪之所湊，其氣必虛”，《醫(yī)學匯編》“正氣虛則為巖”，因而扶正培本為治療腫瘤的基本治則[14]。從藥物歸經上看，脾經用藥差異有統(tǒng)計學意義，說明脾經藥物對治療胃癌的效應明顯。

通過單因素分析不難發(fā)現(xiàn)，藥物特征對抗胃癌效應具有不同程度的影響。但是中藥施治是在多個因素交互作用下進行的，因此有必要開展多因素分析，進一步探討多個因素相互作用下，藥物特征的抗胃癌效應。

3.2?多因素分析

在單因素分析的基礎上，為了全面考察變量之間的相互作用及內在聯(lián)系，通過Logistic回歸分析，顯示脾經和甘味藥均是具有抗胃癌效應的關鍵因素。中醫(yī)認為，胃癌發(fā)生的病因多為生活方式如飲食、情志、勞逸等失其常度，致脾氣虛弱，使構成和維持人體生命活動的基本物質氣、血、津液運行失常，氣虛溫煦失職則寒凝，氣虛運行無力則氣滯，血失氣行則血瘀，津失氣行則津阻，因而發(fā)生陰寒凝結、氣機阻滯、血行瘀阻、痰濁阻滯同時出現(xiàn)的病理格局，若體質偏于陽者，停于胃脘，從陽化熱，聚而成毒，形成本病?！毒霸廊珪芬嘣唬骸胺财⒉蛔慵疤撊跏д{之人，多有積聚之病”。故益氣健脾法貫穿于胃癌不同病程和不同階段的始終。胃癌的病機為本虛標實。病本為脾氣虛，是胃癌發(fā)生的基礎病機;病標為滯、寒、瘀、痰、火、毒等實邪，是胃癌發(fā)生的常見致病誘因，滯、寒、瘀、痰、火、毒6者相互影響，互為因果，進而推動病情進展。這與邱佳信教授提出“消化道惡性腫瘤邪實是其客觀存在，而脾氣虛則貫穿疾病的始終，治瘤應從健脾著手”的觀點基本一致[15]。胃癌治因證立，因病本為中焦脾虛，故常采用四君子湯為祖方，以甘味補氣藥益氣健脾，同時配以白術、茯苓、陳皮、半夏、砂仁、麥芽等，分別達到祛濕以補中，滲濕以補中，行氣以補中，化痰以補中，芳香化濕以補中，消食以補中的目的，以增強中焦脾運的功能，這幾類藥的協(xié)同成為臨床上治療胃癌兼證的常用配伍，也體現(xiàn)了脾氣虛弱是胃癌形成的初始病機的特點。這種認識對臨床注重生活方式，平時調理精神、行為、飲食等，也為預防胃癌提供參考依據。當脾虛積而成癌時，則須采用化痰、逐瘀、瀉火、解毒以祛邪治其標，使“邪去正自安”，這與現(xiàn)代中醫(yī)治療胃癌采用“祛邪兼扶正”“治標兼治本”的治則思想相一致。甘味具有補益之功，脾為陰土，得陽始運，甘溫平類藥助脾健運?？辔赌転a能燥，清熱毒、燥痰濕，體現(xiàn)出現(xiàn)代中醫(yī)家治療胃癌“扶正祛邪”“標本兼治”的思想。

本研究將治療用藥特征與臨床療效進行比較，發(fā)現(xiàn)藥物特征與其治療胃癌效應之間關系密切。單因素分析中補虛藥與脾經藥為治療胃癌的關鍵因素，多因素分析中脾經與甘味藥為治療胃癌的關鍵因素，二者結果看似不同，其實通過分析不難發(fā)現(xiàn)，治療胃癌的補虛藥多選用歸脾經、味甘的補氣、補血藥。由此可見，多因素分析將多種因素綜合進行比較，全面分析藥物特征之間的內在聯(lián)系，統(tǒng)計結果更加精準，更能體現(xiàn)中醫(yī)治則治法思想，更加貼合臨床用藥實際，為探尋中藥方劑治療胃癌的用藥特征，找出影響其治療效應的關鍵因素具有重要意義。

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（2019-04-27收稿?責任編輯：楊覺雄）