240例肌萎縮側(cè)索硬化的中醫(yī)病位與倫敦分期的相關(guān)性研究

宋玥波 芮一峰 韓奕 馮路達(dá) 高穎

摘要?目的：探索肌萎縮側(cè)索硬化中醫(yī)病位與倫敦分期的相關(guān)性，借助倫敦分期輔助明確中醫(yī)病位演變規(guī)律，以進(jìn)一步優(yōu)化該病中醫(yī)辨證論治診療方案，提高疾病預(yù)后判斷的準(zhǔn)確性。方法：應(yīng)用臨床流行病學(xué)調(diào)查方法采集240例病例資料，首先通過(guò)專家經(jīng)驗(yàn)辨證歸納中醫(yī)病位及相應(yīng)癥狀群，其中，癥狀群以詞頻-逆向文檔頻率的統(tǒng)計(jì)方法提取;其次以四診信息聚類分析的數(shù)據(jù)挖掘方法，聚類得出癥狀群;結(jié)合上述專家經(jīng)驗(yàn)辨證及四診信息聚類分析2種方法得出的癥狀群，歸納本病中醫(yī)病位;并以中醫(yī)病位、倫敦分期進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，探索二者相關(guān)性。結(jié)果：專家經(jīng)驗(yàn)辨證和聚類分析均大致將本病中醫(yī)病位分為脾胃、肝腎、心肺3組病位，關(guān)聯(lián)規(guī)則分析示倫敦分期3期與脾胃病位正相關(guān)，其次為2期b;4期b與肝腎病位正相關(guān)，其次為3期，再次為2期b;4期b與心肺病位強(qiáng)正相關(guān)。結(jié)論：肌萎縮側(cè)索硬化的中醫(yī)病位在脾胃、肝腎、心肺，其中脾胃虛弱為本病早、中期的重要病理基礎(chǔ)，肝腎虧虛為本病中、晚期的常見證候，宗氣不足患者病情常已發(fā)展至病程末期。提倡在倫敦分期早期即接受中醫(yī)藥治療以延緩病位演變進(jìn)程、改善預(yù)后。在具體治療措施上，應(yīng)重視本病起于脾胃、上至心肺、下至肝腎的傳變規(guī)律，遵循中醫(yī)整體觀及治未病的理念，調(diào)理本臟時(shí)及早顧護(hù)它臟，以提高臨床療效。

關(guān)鍵詞?肌萎縮側(cè)索硬化;運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病;病位;倫敦分期;中醫(yī)

Abstract?Objective：To explore the correlation between the Amyotrophic Lateral Sclerosis disease location of traditional Chinese medicine（TCM） and King′s staging， in order to assist to clarify the evolution rule of TCM disease location and related prognosis， and provide reference for clinical treatment and judgement of prognosis. Methods：A total of 240 subjects were enrolled by epidemiological methods. Firstly， the TCM disease location and the corresponding symptom group were summarized through the expert experience. Among them， the symptom group was extracted by the statistical method of word frequency-reverse document frequency; secondly， the data mining method of the four-diagnosis information cluster analysis was used to cluster the symptom group; combining the symptom clusters obtained by the above-mentioned expert experience differentiation and cluster analysis of four diagnosis information， the TCM disease position of the disease was summarized; and the association rules based on the TCM disease position were analyzed and King staging to explore the correlation between the 2 was explored. Results：Traditional syndrome differentiation and cluster analysis roughly divided the disease locations into spleen and stomach， liver and kidney， heart and lung. There is a positive correlation between Stage 3， 2b and spleen， stomach; between Stage 4b， 3 and 2b and liver， kidney; between Stage 4b and heart， lung. Conclusion：The disease locations in TCM of amyotrophic lateral sclerosis are in the spleen and stomach， liver and kidney， heart and lung. The weakness of spleen and stomach is the important pathological basis at the early and middle stage of ALS. The deficiency of liver and kidney is the common syndrome of the middle and advanced stage. Deficiency of Zongqi is common symptom at advanced stage. It is recommended to receive TCM treatment in the early stage of King staging to delay the evolution of the disease position and improve the prognosis. In terms of specific treatment measures， attention should be paid to the law of transmission of the disease from the spleen and stomach， up to the heart and lungs， and down to the liver and kidney， and we should follow the holistic view of TCM and the concept of disease prevention， and take care of the internal organs as soon as possible to improve clinical efficacy.

Keywords?Amyotrophic lateral sclerosis; Motor neuron disease; Location of disease; King′s stage; traditional Chinese medicine

中圖分類號(hào)：R259文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.19.028

肌萎縮側(cè)索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS）又稱為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元?。∕otor Neuron Disease，MND），是同時(shí)累及上（大腦、腦干、脊髓）、下（腦神經(jīng)、脊髓前腳細(xì)胞）運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，具有致殘性。該病隱匿發(fā)病，病程為3～5年，不同病變部位患者臨床表現(xiàn)不同，有一定規(guī)律可循：累及四肢者表現(xiàn)[1]為肢體肌肉無(wú)力、萎縮、肌束顫動(dòng)，累及延髓者表現(xiàn)為言語(yǔ)不利、咀嚼力弱、吞咽困難，累及呼吸肌者常出現(xiàn)呼吸困難?；颊呖梢陨鲜鋈我唤M臨床表現(xiàn)起病，典型病例發(fā)展至病程末期常合并出現(xiàn)上述所有癥狀。同時(shí)，查體可出現(xiàn)上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害體征。中醫(yī)根據(jù)該病肢體力弱的典型表現(xiàn)總稱該病為“痿證（?。?，根據(jù)不同患者表現(xiàn)差異又可命名為“瘖痱”“痿躄”“痿痙并病”等[2]。

“病證結(jié)合”強(qiáng)調(diào)在疾病診斷明確的基礎(chǔ)上，針對(duì)獨(dú)特的證候特征進(jìn)行診治。每一種疾病均有其發(fā)展的內(nèi)在規(guī)律，表現(xiàn)出該疾病特殊的證候演變模式，因此，關(guān)注疾病特有的基本病機(jī)及演變模式對(duì)于該病的治療、轉(zhuǎn)歸、預(yù)后至關(guān)重要。相較于其他類型痿病，如吉蘭巴雷、重癥肌無(wú)力等，ALS發(fā)病更加隱匿，進(jìn)展較快，死亡率較高，臨床表現(xiàn)因受累脊髓節(jié)段的不同及疊加而有規(guī)律可循，因此ALS的中醫(yī)病位具有特殊的演變模式，需要區(qū)別于、獨(dú)立于其他類型的痿病。另外，大量中醫(yī)臨床實(shí)踐提示，ALS患者的中醫(yī)病位不同則治療策略及轉(zhuǎn)歸亦有區(qū)別[2-4]，因此明確該病特有的中醫(yī)病位及演變規(guī)律，對(duì)于優(yōu)化該病治療方案、提高預(yù)后判斷的準(zhǔn)確性大有裨益。

本研究以肌萎縮側(cè)索硬化倫敦分期協(xié)助闡明該病中醫(yī)病位的特有的演變規(guī)律。倫敦分期（King′s Staging）是由英國(guó)Roche等提出的，該分期具有簡(jiǎn)單易行的特點(diǎn)，其評(píng)分方法不依賴于ALS評(píng)分量表（ALS Functional Rating Scale-Revised，ALSFRS-R），通過(guò)患者臨床表現(xiàn)即可判斷[5]。通常，ALS病變累及的神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域被分為頸區(qū)、胸區(qū)、腰骶區(qū)和延髓區(qū)[6]，倫敦分期根據(jù)病程中患者最近一次受累的病位區(qū)域不同，將ALS分為5期，1期為第一區(qū)域受累，2期a為確診時(shí)，2期b為第二區(qū)域受累，3期為第三區(qū)域受累，4期a為需要行經(jīng)皮胃造瘺術(shù)，4期b為需要無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸，5期為行氣管插管/切開或患者臨床死亡[7]。研究表明，倫敦分期系統(tǒng)對(duì)中國(guó)人群同樣具有適用性[8]。因此，本研究將倫敦分期運(yùn)用于中國(guó)人群，探索倫敦分期與中醫(yī)病位的相關(guān)性，在病證結(jié)合思想的指導(dǎo)下，借助倫敦分期闡明該病中醫(yī)病位的演變規(guī)律，并揭示ALS中醫(yī)病位與疾病病程的關(guān)系，以明確不同中醫(yī)病位患者的預(yù)后，協(xié)助評(píng)價(jià)患者當(dāng)前生命質(zhì)量、調(diào)整治療策略，使中醫(yī)病位的判斷方法更易在不同層次的醫(yī)務(wù)工作者中普及。

1?資料與方法

1.1?一般資料?選取2012年2月至2019年7月北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院收治的肌萎縮側(cè)索硬化患者240例作為研究對(duì)象。數(shù)據(jù)存儲(chǔ)于Access 2010數(shù)據(jù)庫(kù)。其中男160例，女80例，年齡22～83歲，平均年齡（53.95±12.55）歲。

1.2?診斷標(biāo)準(zhǔn)?本研究中肌萎縮側(cè)索硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)采用1998年修訂的El Escorial診斷標(biāo)準(zhǔn)中“肯定的ALS（在3個(gè)區(qū)域同時(shí)存在上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害表現(xiàn)）”“很可能的ALS（2個(gè)區(qū)域存在上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害表現(xiàn)，有些上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元表現(xiàn)位于下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元表現(xiàn)的頭端）”“可能的ALS（1個(gè)區(qū)域存在上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害表現(xiàn)或至少2個(gè)區(qū)域存在上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害表現(xiàn)）”。中醫(yī)癥狀術(shù)語(yǔ)規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2004年3月人民衛(wèi)生出版社出版的《中醫(yī)癥狀鑒別診斷學(xué)》（姚乃禮著）[9]，部分ALS的特征性癥狀如“肉跳”等仍沿用該疾病的習(xí)慣表達(dá);中醫(yī)病位判斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)1997年中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)：證候部分》（GB/T16751.2-1997）[10];ALS西醫(yī)分期依據(jù)2012年英國(guó)國(guó)王學(xué)院Roche等[7]提出的倫敦分期。

1.3?納入標(biāo)準(zhǔn)?符合肌萎縮側(cè)索硬化El Escorial診斷標(biāo)準(zhǔn)中“肯定的ALS”或“很可能的ALS”或“可能的ALS”。

1.4?排除標(biāo)準(zhǔn)?由蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）證實(shí)的認(rèn)知功能障礙，或明顯的認(rèn)知功能障礙以致無(wú)法配合進(jìn)行MoCA量表評(píng)估。

1.5?數(shù)據(jù)采集?采取臨床流行病學(xué)調(diào)查方法，根據(jù)ALS臨床及文獻(xiàn)中的常見癥狀，篩選本病的核心癥狀、伴隨癥狀、舌象、脈象等四診信息，設(shè)計(jì)“肌萎縮側(cè)索硬化四診信息采集表”，使用該采集表對(duì)ALS患者進(jìn)行入組當(dāng)天臨床信息采集（包括是否行胃造瘺術(shù)，是否使用有創(chuàng)/無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)），采集表由調(diào)查醫(yī)生逐條詢問(wèn)填寫，采用有、無(wú)判斷進(jìn)行評(píng)價(jià)。采集患者四診信息后，中醫(yī)證候由高穎教授在門診接診患者時(shí)根據(jù)四診信息進(jìn)行辨證。在高穎教授的辨證結(jié)果基礎(chǔ)上，參考《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)：證候部分》進(jìn)行中醫(yī)病位判斷。以上研究數(shù)據(jù)實(shí)時(shí)錄入。

1.6?數(shù)據(jù)預(yù)處理?在對(duì)病例資料進(jìn)行數(shù)據(jù)清洗時(shí)，整例刪除四診信息存在缺失值的樣本19例后，共收集240例符合納排標(biāo)準(zhǔn)的肌萎縮側(cè)索硬化病例數(shù)據(jù)，從中提取核心癥狀變量23個(gè)、伴隨癥狀變量46個(gè)、舌象變量24個(gè)、脈象變量8個(gè)，共計(jì)101個(gè)，并以布爾向量進(jìn)行表示以備進(jìn)行聚類分析，以字符串變量表示以備進(jìn)行詞頻-逆向文檔頻率計(jì)算。中醫(yī)病位以布爾向量進(jìn)行表示。以核心癥狀變量、伴隨癥狀變量、胃造瘺及呼吸機(jī)使用情況為依據(jù)，按照倫敦分期標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者病情進(jìn)行分期判斷，判斷結(jié)果采用布爾向量進(jìn)行表示，以備與中醫(yī)病位進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。一般資料、中醫(yī)病位、倫敦分期另以計(jì)數(shù)資料表示，以備進(jìn)行描述統(tǒng)計(jì)。

1.7?統(tǒng)計(jì)學(xué)方法?首先，通過(guò)專家經(jīng)驗(yàn)辨證歸納出3組中醫(yī)病位，3組病位的相應(yīng)癥狀群以詞頻-逆向文檔頻率（Term Frequency-inverse Document Frequency，TF-IDF）的統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行提取。TF-IDF是一種用于信息檢索與文本挖掘的常用加權(quán)技術(shù)。TF為詞頻，即文本中某個(gè)詞的出現(xiàn)頻率，一般而言，重要的詞在當(dāng)前文本中的出現(xiàn)頻率較高，然而，并非TF越高則該詞越重要，如“我的”等常用詞。因此，以IDF協(xié)助TF反映詞語(yǔ)的重要性。IDF為逆向文檔頻率，能夠反饋某詞在所有文本中出現(xiàn)的頻率，如果某詞在眾多文本中出現(xiàn)，那么它的IDF值則低。TF-IDF即TF和IDF的乘積，某個(gè)詞對(duì)文本的重要性越高，它的TF-IDF值就越大。因此，本研究借助TF-IDF模型分別提取不同中醫(yī)病位的癥狀群。其次，進(jìn)行四診信息系統(tǒng)聚類分析。系統(tǒng)聚類變量過(guò)多將影響結(jié)果呈現(xiàn)效果，因此，將101個(gè)四診信息變量進(jìn)行整體TF-IDF模型運(yùn)算，篩選TF-IDF取值大且出現(xiàn)頻率大于5%的四診信息變量（共計(jì)44個(gè)）以備聚類。使用SPSS Statistics 20.0對(duì)44個(gè)變量采用ward法（又稱離差平方和法）進(jìn)行系統(tǒng)聚類。系統(tǒng)聚類是按照事物屬性的內(nèi)在聯(lián)系規(guī)律和要求對(duì)事物進(jìn)行分類的方法，用數(shù)學(xué)定量地確定樣本的親疏關(guān)系，從而客觀地劃分類型。本研究采用ward法進(jìn)行系統(tǒng)聚類以計(jì)算樣本之間的距離。其基本步驟是：首先將若干個(gè)樣本各自成一類，然后合并距離最近的2類為一新類，每合并一類離差平方和就要增大，最后選擇使整個(gè)類內(nèi)平方和增加最小的2類合并，直到所有的類并為一類為止。[11]本研究度量標(biāo)準(zhǔn)選用變量聚類默認(rèn)的“平方Euclidean距離”。結(jié)合上述專家經(jīng)驗(yàn)辨證及四診信息聚類分析2種方法得出的癥狀群，歸納本病中醫(yī)病位。然后，使用SPSS Modeler 18.0繪制中醫(yī)病位與倫敦分期的網(wǎng)絡(luò)圖，并對(duì)中醫(yī)病位及倫敦分期采用Apriori算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。Apriori算法是挖掘布爾型數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則頻繁集的經(jīng)典算法。[12]本研究中設(shè)置倫敦分期為前項(xiàng)、中醫(yī)病位為后項(xiàng)，為控制獲得的關(guān)聯(lián)規(guī)則條目數(shù)，設(shè)置最小支持度百分比為8%、最低置信度百分比為85%，并計(jì)算關(guān)聯(lián)規(guī)則的支持度（Support）、置信度（Confidence）及提升度（Lift），各度量指標(biāo)計(jì)算公式為：Support（A→B）=P（A&B），Confidence（A→B）=P（A&B）/P（A），Lift（A→B）=（P（A&B）/P（A））/P（B）。

2?結(jié)果

2.1?專家經(jīng)驗(yàn)辨證的ALS中醫(yī)病位分析?因本病核心癥狀以無(wú)力、肌肉萎縮等虛證表現(xiàn)為主，故下文中醫(yī)病位后加虛弱、虧虛、不足等詞便于闡述。專家經(jīng)驗(yàn)辨證的中醫(yī)病位辨證結(jié)果以脾胃最多，共205例，頻率為85.42%;其次為肝腎，共199例，頻率為82.92%;再次為心肺，共37例，頻率為15.42%。見表1。

2.2?專家經(jīng)驗(yàn)辨證的ALS中醫(yī)病位及相應(yīng)癥狀群?本研究納入的四診信息變量合計(jì)共101個(gè)，運(yùn)算3組病位相應(yīng)癥狀群的TF-IDF取值如下表。見表2。從中可知，按重要性排序，核心病位在脾胃的患者主要表現(xiàn)為上肢力弱、肉跳、上肢萎縮、舌苔膩、脈弦、舌苔黃、舌淡、大便溏;病位在肝腎的患者主要表現(xiàn)為下肢力弱、脈細(xì)、下肢萎縮、舌苔白、脈沉、舌暗紅、舌苔薄、舌肌萎縮;病位在心肺的患者主要表現(xiàn)為呼吸不利、飲水嗆咳、氣短、胸悶、吞咽不利、乏力、不寐、舌暗淡、自汗、咳嗽、納差、夜間多尿、體質(zhì)量下降。病位在脾胃與肝腎患者的共有表現(xiàn)有舌肌纖顫、舌紅、肢顫、舌胖、舌邊齒痕、口干渴、畏寒、肢體僵硬、肢體酸痛，病位在肝腎與心肺患者的共有表現(xiàn)有言語(yǔ)不利、大便秘結(jié)、手足不溫。通過(guò)3組病位相應(yīng)癥狀群的TF-IDF加權(quán)值還可知，如焦慮、煩躁、善悲等情志表現(xiàn)在病位為心肺的患者中權(quán)重較大，下肢發(fā)涼、盜汗、少苔、腰膝酸軟、舌肌纖顫等陽(yáng)虛或陰虛表現(xiàn)在病位為肝腎患者中權(quán)重較大，其他特征在此不一一列舉。

2.3?對(duì)四診信息變量進(jìn)行聚類分析?系統(tǒng)聚類可以把變量按相似程度大小進(jìn)行歸類，具有共線性關(guān)系的變量經(jīng)聚類分析后歸到一類，從而達(dá)到降維的目的[13]。通過(guò)聚類分析，可在繁雜的癥狀中探索性得出所需的癥狀群，并進(jìn)行簡(jiǎn)單的一維解釋。本研究將中醫(yī)四診信息作為變量進(jìn)行系統(tǒng)聚類，利用SPSS統(tǒng)計(jì)分析軟件得到聚類樹形圖。見圖1。聚類分析表明：聚為4類，第1類為肉跳、上肢萎縮、上肢力弱、脈弦、舌苔黃、舌苔膩;第2類為舌暗紅、舌苔薄、舌苔白、脈沉、脈細(xì)、下肢萎縮、下肢力弱;第3類為舌紅、肢顫、舌暗淡、手足不溫、肢體僵硬、咳嗽、大便溏、夜間多尿、體質(zhì)量下降、肢體麻木、肢體酸痛、痰粘難咯、畏寒、自汗、納差、口干渴、舌胖、舌邊齒痕、不寐、脈滑、舌肌纖顫、舌淡、舌肌萎縮、大便秘結(jié);第4類為乏力、氣短、胸悶、呼吸不利。對(duì)比專家經(jīng)驗(yàn)辨證后通過(guò)TF-IDF提取的癥狀群可知，第1類為病位位于脾胃，第2類病位位于肝腎，第3類病位為脾胃、肝腎、心肺疊加，第4類病位位于心肺。

2.4?倫敦分期各期頻數(shù)與所占比例分析?240例患者倫敦分期結(jié)果以2期b（78例）及3期（74例）最多，分別占比32.50%及30.83%;1期患者36例，占比15.00%;2期a患者27例，占比11.25%;4期b患者20例，占比8.33%;4期a（3例）及5期（2例）患者較少，分別占比1.25%及0.83%。見圖2。

2.5?中醫(yī)病位與倫敦分期的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析?對(duì)240例ALS病例數(shù)據(jù)進(jìn)行中醫(yī)病位與倫敦分期的關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘，同時(shí)使用網(wǎng)絡(luò)圖探索患者中醫(yī)病位與倫敦分期的關(guān)系。本研究所得到的關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果的支持度（Support）、置信度（Confidence）及提升度（Lift）。見表3。滿足最小支持度和最低置信度的規(guī)則叫做“強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則”。提升度反映了物品集A的出現(xiàn)對(duì)物品集B的出現(xiàn)概率發(fā)生了多大的影響[14]。如果Lift（A→B）>1，則規(guī)則“A→B”是有效的關(guān)聯(lián)規(guī)則，值越大，關(guān)聯(lián)越強(qiáng);如果Lift（A→B）≤1，則規(guī)則“A→B”是無(wú)效的關(guān)聯(lián)規(guī)則。表2按置信度從高到低的順序列出了有效的關(guān)聯(lián)規(guī)則。網(wǎng)絡(luò)圖可見3期、2期b與病位脾胃、肝腎具有相關(guān)性，且脾胃虛弱與肝腎虧虛常同時(shí)出現(xiàn)。見圖3。

3?討論

因聚類分析為無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)，沒有結(jié)果度量標(biāo)準(zhǔn)，而專家經(jīng)驗(yàn)辨證具有主觀性，因此本研究將2種方法結(jié)合以相互印證，從而得出以下結(jié)論：本病病位可分為脾胃、肝腎、心肺3類。

脾居中焦屬土，與胃互為表里，脾胃腐熟水谷以化生氣血津液，從而濡養(yǎng)四肢肌肉，使之健壯豐滿。《素問(wèn)·太陰陽(yáng)明論》云：“脾病而四肢不用何也？岐伯曰：四肢皆稟氣于胃……今脾病不能為胃行其津液，四肢不得稟水谷氣，氣日以衰，脈道不利，筋骨肌肉皆無(wú)氣以生，故不用焉”。道出脾胃虛弱，水谷精微不得達(dá)于四末，則必然導(dǎo)致肌肉瘦削，軟弱無(wú)力，甚至萎弱不用之理。故“治痿獨(dú)取陽(yáng)明”乃歷代醫(yī)家的一致認(rèn)識(shí)。本研究中病位位于脾胃者頻率85.42%，體現(xiàn)了脾胃虛弱在肌萎縮側(cè)索硬化患者中分布的廣泛性。根據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果，病位脾胃與3期、2期b關(guān)聯(lián)性大，且ALS患者中約64%為3期或2期b，從病證結(jié)合的角度來(lái)看，反映了脾胃虛弱為肌萎縮側(cè)索硬化早、中期的重要病理基礎(chǔ)，故補(bǔ)益脾胃之法是治療本病本虛之證的基本治法。用藥方面，氣虛明顯者芪可用紅芪、參可用生曬參，加強(qiáng)益氣補(bǔ)虛之功。但病位位于脾胃者不總以虛證為主，亦多見本虛標(biāo)實(shí)，患者在脾胃虛弱的基礎(chǔ)上常合并濕濁、濕熱等不同的實(shí)證表現(xiàn)，故治療原則上應(yīng)明確補(bǔ)益與清利孰先孰后，[3]避免一味補(bǔ)益而留邪。其次，中醫(yī)病位與倫敦分期的相關(guān)性顯示，3期與脾胃正相關(guān)、其次為2期b，4期b與肝腎正相關(guān)、其次為3期、再次為2期b，提示早、中期脾胃虛弱患者可向中、后期肝腎不足進(jìn)展。因此，臨床治療早、中期患者雖以補(bǔ)益脾胃為先，但亦應(yīng)輔以顧護(hù)肝腎之品，可收良效，待患者肝腎已竭、大肉已脫再行補(bǔ)養(yǎng)之法恐收效不佳。上述關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果中，亦不可忽視脾胃、肝腎與2期b均有一定關(guān)聯(lián)，提示該病雖多起于脾胃，傳于肝腎，但亦存在病起于肝腎的變證，此類患者先天不足、后天失養(yǎng)，往往進(jìn)展更快，預(yù)后不佳。

李東垣在《脾胃論·脾胃勝衰論》中所言：“大抵脾胃虛弱，陽(yáng)氣不能生長(zhǎng)，是春夏之令不行，五臟之氣不生。脾病則下流乘腎，……則骨乏無(wú)力，是為骨痿”。提示脾胃病久也必然累及下焦肝腎。本研究顯示肝腎虧虛患者頻率82.92%，且脾胃虛弱伴有肝腎不足患者頻率81.71%，同時(shí)網(wǎng)絡(luò)圖可見脾胃虛弱與肝腎不足常常同時(shí)出現(xiàn)，可見脾、腎虧虛為本病的常見證候。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析示，病位肝腎與4期b相關(guān)、其次為3期及2期b，同時(shí)病位心肺與4期b具有強(qiáng)關(guān)聯(lián)，提示中期之肝腎虧虛可向后期心肺不足（或稱宗氣不足）進(jìn)展，治療上亦應(yīng)防其傳變而及早治之?！端貑?wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》言：“陽(yáng)化氣，陰成形”，且肝主筋，腎主骨，肝腎虧虛則可表現(xiàn)為下肢筋骨痿軟，甚則步履全廢，大肉漸脫。此外，《靈樞·經(jīng)脈》曰：“肝足厥陰之脈……挾胃屬肝絡(luò)膽，上貫膈，布脅肋，循喉嚨之后，上入頏顙”。故肝腎不足患者除下肢力弱及萎縮等表現(xiàn)外，亦可見言語(yǔ)不利、舌肌萎縮等特征。此基礎(chǔ)上，若兼有虛風(fēng)內(nèi)動(dòng)之征，則可出現(xiàn)舌肌纖顫。

脾虛日久，氣血化生乏源，胸中宗氣日漸虧虛，則無(wú)力司呼吸。腎為氣之根，主受納肺吸入之清氣。患者脾腎既虛，日久則吐納無(wú)力，病至上焦，動(dòng)輒氣短，甚則呼吸衰竭。本研究所示患者病位在于心肺的頻率為15.42%。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析提示4期b與宗氣不足具有強(qiáng)關(guān)聯(lián)，提示宗氣不足患者病情常發(fā)展至病程末期。歐洲流調(diào)顯示ALS患者常于發(fā)病3～4年死于呼吸衰竭，[15]此期患者一般病情較重，雖有少數(shù)患者病位起于心肺，但大多數(shù)患者為脾、腎虧虛日久，漸進(jìn)演變而來(lái)，故臨床除呼吸不利外常兼具有脾、腎虧虛表現(xiàn)，病情復(fù)雜，兼癥較多，為本研究中聚類第三類癥狀混雜的原因。肝經(jīng)上入頏顙，因此吞咽不利、飲水嗆咳為肝腎虧虛之象，病位于肝腎時(shí)即可發(fā)生，但臨床常至宗氣不足時(shí)才引起患者及家屬重視，亦提示病位于肝腎時(shí)即重視培補(bǔ)宗氣的重要性。同時(shí)，本研究提示宗氣不足患者兼具有不寐，究其原因，不寐為夜間呼吸不利的早期反映[16]，故臨證時(shí)當(dāng)患者主訴具有不寐時(shí)可詳細(xì)詢問(wèn)其呼吸情況，宗氣不足者當(dāng)需大補(bǔ)元?dú)?，其中胸悶氣短明顯者可加用紅景天[4]。

本研究納入病例均主動(dòng)接受中藥治療，倫敦分期集中于1期至4期b范圍內(nèi)，而5期患者較少，反映1期至4期b患者對(duì)中藥治療接受度更高、依從性更強(qiáng)，而5期患者因需有創(chuàng)通氣支持治療，故臨床更常見于住院人群。本研究為橫向研究，結(jié)合關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘結(jié)果及上述理論分析，可提示本病中醫(yī)病位演變一般而言有起于中焦陽(yáng)明（脾胃）、上至心肺、下至肝腎[3]的特點(diǎn)，脾胃虛弱可向肝腎甚至心肺傳變，最終導(dǎo)致患者死亡，但亦不除外病起于肝腎并快速向心肺傳變者。ALS作為疑難病，雖然早期診斷困難、病情進(jìn)展快、患者生存時(shí)間短，但通過(guò)臨床實(shí)踐的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥對(duì)ALS的治療作用顯著，在改善臨床癥狀、提高生命質(zhì)量、減輕患者負(fù)擔(dān)等方面顯示出良好的優(yōu)勢(shì)[17]。并且發(fā)現(xiàn)ALS證屬脾胃虛弱的患者服用中藥后的生存情況優(yōu)于肝腎虧虛的患者[18]，再結(jié)合本研究結(jié)果，提倡在明確診斷前即依據(jù)癥狀學(xué)表現(xiàn)或在倫敦分期早期階段盡早進(jìn)行中藥治療，有助于延緩疾病進(jìn)展速度，延長(zhǎng)脾胃、肝腎、心肺等病位的演變間期，以改善患者生存狀態(tài)。本病的觀察性研究具有優(yōu)化治療方案、輔助預(yù)后判斷的臨床意義，在進(jìn)一步研究中可結(jié)合患者縱向就診信息進(jìn)行分析，明確中醫(yī)病位演變的關(guān)鍵轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

綜上所述，肌萎縮側(cè)索硬化的中醫(yī)病位在脾胃、肝腎、心肺。結(jié)合倫敦分期，脾胃虛弱為本病早、中期的重要病理基礎(chǔ)，肝腎虧虛為本病中、晚期的常見證候，宗氣不足患者病情常已發(fā)展至病程末期。提倡在倫敦分期早期即接受中醫(yī)藥治療以延緩病位演變進(jìn)程、改善預(yù)后。在具體治療措施上，應(yīng)重視本病起于脾胃、上至心肺、下至肝腎的傳變規(guī)律，遵循中醫(yī)整體觀及治未病的理念，調(diào)理本臟時(shí)及早顧護(hù)它臟，以提高臨床療效。

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（2020-04-17收稿?責(zé)任編輯：王明）