病證結(jié)合異病同治的中醫(yī)藥抗器官纖維化臨床研究思路

趙志敏 景菲 呂靖 彭淵 陶艷艷 劉成海

摘要?“異病同治”是中醫(yī)臨床實踐普遍現(xiàn)象，“病證結(jié)合”診療模式是異病同治理論的具體體現(xiàn)。從異病同治的臨床治療著手，基于療效，既橫向比較不同疾病之間更縱向觀察治療前后的“方-證”效應(yīng)異同與內(nèi)在機制，是揭示基本證候科學(xué)內(nèi)涵的重要途徑?！罢撗觥笔锹愿巍⒎?、腎疾病的病機特點，存在“異病同治”補虛化瘀的理論基礎(chǔ)，且存在方-證效應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)。病證結(jié)合、精準(zhǔn)治療、改善預(yù)后是器官纖維化疾病治療研究的發(fā)展趨勢。因此，基于肝、肺、腎纖維化疾病“正虛血瘀”中醫(yī)基本病機，通過加載扶正化瘀中藥開展病證結(jié)合、異病同治的前瞻性RCT臨床試驗，對“方-證-效”的關(guān)聯(lián)進行驗證;并采用臨床信息與生物樣本，發(fā)現(xiàn)效應(yīng)目標(biāo)人群特征，探討方證相應(yīng)的內(nèi)在原理，有利于闡明正虛血瘀的證候內(nèi)涵，促進中醫(yī)藥在治療重大難治性疾病領(lǐng)域的發(fā)展。

關(guān)鍵詞?器官纖維化;異病同治;病證結(jié)合;機制;證候內(nèi)涵

Abstract?Using same treatment for different diseases is a common phenomenon in clinical practice of traditional Chinese Medicine （TCM）. The diagnosis and treatment mode of disease and syndrome combination is its embodiment. Starting from the clinical treatment of different diseases with the same treatment， based on the curative effect， it is an important way to reveal the scientific connotation of basic syndromes by comparing horizontally and vertically observing the similarities and differences of the “prescription-syndrome” effects before and after treatment and the internal mechanism between different diseases. “Positive deficiency and blood stasis”were the pathogenesis characteristics of chronic liver， lung， and kidney diseases. There is a theoretical basis for “different diseases with the same treatment” to replenish deficiency and remove blood stasis， and there is a material basis for prescription-syndrome effects. Combination of disease and syndrome， precise treatment， and improvement of prognosis are the development trends in the treatment of organ fibrotic diseases. Therefore， based on the basic pathogenesis of liver， lung， and kidney fibrosis in TCM with the “positive deficiency and blood stasis” of TCM， the prospective RCT clinical trial of combining disease and syndrome and treating different diseases with the same treatment was carried out by loading TCM for strengthening the body and removing blood stasis.” And using clinical information and biological samples to discover the characteristics of the target population and explore the corresponding internal principles of the prescriptions and syndromes will help to clarify the connotation of the syndromes of the deficiency and blood stasis， and promote the treatment of major refractory diseases in TCM.

Keywords?Organ fibrosis; Different diseases with the same treatment; Combination of disease and syndrome; mechanism; Traditional Chinese medicine syndrome connotation

中圖分類號：R2-03;R259文獻標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.19.006

人類45%的疾病死亡與纖維化有關(guān)，肝、肺、腎等的組織纖維化分別是慢性肝炎、慢性間質(zhì)性肺病和慢性腎病的共同病理改變，若持續(xù)進展易導(dǎo)致臟器衰竭，嚴(yán)重威脅人類健康。治療慢性乙型肝炎、防治原發(fā)性腎病等去除病因、治療原發(fā)疾病是防治器官纖維化的重要策略。然而，目前尚缺乏根除器官纖維化原發(fā)性疾病的特異性治療方法;相當(dāng)部分患者纖維化病理依然存在，并可繼續(xù)發(fā)展。由于器官纖維化病理機制的復(fù)雜性，目前吡非尼酮可用于特發(fā)性肺纖維化治療，但療效有限、不良反應(yīng)明顯，尚無抗肝、腎纖維化的生物或化學(xué)藥物。中醫(yī)在此領(lǐng)域具有長期積累，經(jīng)驗豐富，發(fā)展中醫(yī)藥治療肝、肺、腎等器官纖維化的臨床研究及其作用機制解析，對提高療效、降低慢性疾病患者病殘率、病死率等具有重要意義。

1?基于證候的“異病同治”是中醫(yī)臨床實踐的普遍現(xiàn)象，“病證結(jié)合”診療模式則是異病同治理論的具體體現(xiàn)

“異病同治”指不同的疾病如果出現(xiàn)相同的病理變化，可采用相同的治療手段。“異病同治”的核心與關(guān)鍵在于：不同疾病，證候病機相同，則治法相同。例如調(diào)和營衛(wèi)的桂枝湯，《傷寒論》中記載其除治療太陽中風(fēng)外，還出現(xiàn)在54條“病患臟無他病，時發(fā)熱、自汗出，而不愈者，此衛(wèi)氣不和也。先其時發(fā)汗則愈，宜桂枝湯”。276條“太陰病，脈浮者，可發(fā)汗，宜桂枝湯”。387條吐利后，“而身痛不休者，當(dāng)消息和解其外，宜桂枝湯小和之”?？梢?，依據(jù)營衛(wèi)不和之病機，均可使用桂枝湯調(diào)和營衛(wèi)。又如，同是肝郁氣滯，犯肺可致咳嗽，橫克脾土可致胃痛，疏泄失職可致月經(jīng)不調(diào)，治療上均可采用疏肝理氣之法。

中醫(yī)學(xué)的“病”是以中醫(yī)學(xué)理論為指導(dǎo)，包括臨床特征、疾病的發(fā)生、發(fā)展、變化、轉(zhuǎn)歸在內(nèi)的整體過程?！白C”是疾病發(fā)展過程中的某一特定狀態(tài)，反映該階段的病因、病性、病位及邪正關(guān)系。病證結(jié)合是臨床診治疾病的重要方法，在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中已初具雛形，東漢張仲景則建立了以病為綱，病下系證，據(jù)證遣方的診療體系。歷代醫(yī)家不斷豐富發(fā)展專病、專方、專藥的內(nèi)容，至宋代陳無擇提出“故因脈以識病，因病以辨證，隨證以施治”，進一步明確了先識疾病，因病辨證，隨證施治的病證結(jié)合模式[1]。

隨著“病證結(jié)合”在實踐中的發(fā)展演變，現(xiàn)在的“病”更多指西醫(yī)之病，即首先采用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論技術(shù)診斷疾病，而后病下分證，根據(jù)中醫(yī)理論再辨證分型;治療上，采用西藥控制病因，應(yīng)用中藥辨證施治，以期中西醫(yī)（藥）優(yōu)勢互補，提高療效[2]。這種診斷上中西醫(yī)結(jié)合，治療上中西藥聯(lián)用的病證結(jié)合模式，源于經(jīng)典，結(jié)合當(dāng)今實際，成為中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)療實踐普遍范式。由于證候決定治法，因而實踐中既可出現(xiàn)“同病異治”，也可出現(xiàn)“異病同治”。但是，為何異病能夠同證與同治，其證候之科學(xué)內(nèi)涵是什么？則是中醫(yī)學(xué)需要探索解決的核心問題。

自上世紀(jì)50年代以來，我國醫(yī)學(xué)科學(xué)工作者對證候內(nèi)涵進行了探索，早期冀希望發(fā)現(xiàn)證候的特異性指標(biāo)，如腎本質(zhì)[3]研究發(fā)現(xiàn)多種疾病的腎陽虛證者均有尿17羥這同一客觀指標(biāo)的變化;隨后的脾臟相關(guān)證候[4]、血瘀證本質(zhì)[5]研究，本世紀(jì)的系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)探索證候病機本質(zhì)等，這些研究雖然取得了較大進展，但也存在一些問題：一方面，證候來源于患病機體的復(fù)雜綜合反應(yīng)，其生物學(xué)基礎(chǔ)不可能僅僅是幾個指標(biāo)，而是一組指標(biāo)的綜合態(tài)，需要基于臨床的系統(tǒng)生物學(xué)與信息分析技術(shù)來表征;另外，既往證候的特征或本質(zhì)多停留于橫斷面的差異表現(xiàn)，而缺乏診斷學(xué)上尤其是治療學(xué)上的重復(fù)驗證[6]。從“方-證-效”相關(guān)聯(lián)角度，特定功效中藥方劑的治療效果是判斷辨證是否準(zhǔn)確的檢驗標(biāo)準(zhǔn)，治療效應(yīng)機制則可能是證候的重要特征。因此，從異病同治的臨床治療著手，基于療效，既橫向比較不同疾病之間、更縱向觀察治療前后的“方-證”效應(yīng)異同與內(nèi)在機制，是揭示基本證候科學(xué)內(nèi)涵的重要途徑。

2?慢性肝、肺、腎疾病存在“正虛血瘀”的病機特點，具有補虛化瘀以“異病同治”的理論基礎(chǔ)

肝、肺、腎纖維化雖有各自的病機特點，但正氣不足為病機之本，兼夾實邪乃病機之關(guān)鍵[7]。

肝纖維化隸屬中醫(yī)癥瘕、積聚等范疇，病機與正虛密切相關(guān)。張琴等[8]對900例肝炎后肝硬化患者臨床癥狀、體征等基本信息進行綜合分析，發(fā)現(xiàn)該病基本證候病機為氣虛血瘀。閆秀川等[9]薈萃分析肝硬化腹水可評價文獻101篇，總病例數(shù)7 569例，發(fā)現(xiàn)氣虛血瘀（39%）與氣滯血瘀（23%）為主要證型?！胺e之成者，正氣虧虛而后邪氣踞之”（《醫(yī)宗必讀》），“血氣不和，百病乃變化而生”（《素問·調(diào)經(jīng)論》），瘀血是其主要致病因素。近年來以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為主的抗肝纖維化中藥復(fù)方制劑多有報道[10]，如扶正化瘀方、強肝軟堅湯、復(fù)方鱉甲軟肝片、復(fù)方861合劑等，也提示了正虛血瘀的肝纖維化病機特點。

腎纖維化多隸屬中醫(yī)“虛勞”“水腫”“癃閉”等范疇。病機為“本虛標(biāo)實”，本虛在于久病多虛，累及腎脾;標(biāo)實在于瘀，正氣虧虛、氣化不足，分清泌濁功能障礙，內(nèi)外之毒，阻滯腎絡(luò)，瘀滯不通，“瘀”貫穿疾病的始終，因此“虛”和“瘀”是其兩大病機[11]。治療以活血化瘀、清熱解毒、補益脾腎、扶正祛邪為主。早期宜補脾益腎，扶正以祛邪;中、晚期，瘀血邪毒阻滯經(jīng)絡(luò)，宜與活血化瘀、清熱解毒，兼顧正氣[12]。戚莉等[13]對治療腎纖維化的38首中藥復(fù)方分析發(fā)現(xiàn)，多數(shù)醫(yī)家治療腎纖維化多使用補益、活血化瘀藥物，其中高頻藥物主要為補益類、化瘀類、利濕類，單味藥使用頻次前10位的藥物依次是黃芪、大黃、當(dāng)歸、丹參、川芎、桃仁、牛膝、茯苓、山藥、淫羊藿。

肺纖維化根據(jù)臨床表現(xiàn)，傳統(tǒng)中醫(yī)對該病的記載散見于肺痹、肺痿、喘證、咳嗽等疾病中，病因存在原發(fā)病因和繼發(fā)病因。多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為其發(fā)病為內(nèi)外合邪，以氣陰兩虛為本，痰濁瘀血為標(biāo)，病程久而纏綿，由淺入深導(dǎo)致瘀血痰濁阻滯肺絡(luò)的病理改變;其病位在肺，涉及脾腎，虛、痰、瘀是其主要的病理特點。臨床應(yīng)扶正達(dá)邪、補肺行血以調(diào)整全身功能，維持人體陰陽平衡，以達(dá)到治療目的[14]。

由上可見，肝、肺、腎等器官纖維化，雖病位不同并具各自病機特點，但正氣不足為病機之本，兼夾實邪乃病機之關(guān)鍵，“濕”“毒”“虛”“瘀”貫穿疾病的始終，“虛”與“瘀”是關(guān)鍵病機因素，正虛血瘀是其基本病機[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)也認(rèn)識到，器官纖維化存在共性病理機制，如實質(zhì)細(xì)胞的凋亡減少、成纖維樣間質(zhì)細(xì)胞的增殖與活化、胞外基質(zhì)的代謝異常等。肝、肺、腎等器官纖維化的共性證候特點，決定存在“異病同治”的中醫(yī)理論基礎(chǔ)。

既往我們發(fā)明的補虛化瘀中藥——扶正化瘀方（膠囊/片劑）有良好的抗肝纖維化效果。將扶正化瘀方用于肺間質(zhì)纖維化動物模型，以“甲強龍”為對照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：扶正化瘀方與甲強龍比較無明顯差異，可明顯抑制模型動物的肺間質(zhì)纖維化[15]。其后，采用隨機與平行對照的方法，以復(fù)方龍星片為對照，觀察到扶正化瘀膠囊有減輕肺組織炎性反應(yīng)與纖維化作用，且部分作用優(yōu)于復(fù)方龍星片[16]。此外，將扶正化瘀方應(yīng)用于肝、腎間質(zhì)纖維化并存模型、單獨腎間質(zhì)纖維化模型，結(jié)果證實扶正化瘀方有良好的抗腎間質(zhì)纖維化作用[17-18]。并且發(fā)現(xiàn)扶正化瘀方抗肝、肺、腎纖維化的共同作用機制：抗脂質(zhì)過氧化損傷;抑制纖維化組織MMP-2/9活性，保護組織微環(huán)境;下調(diào)TGF-β等促纖維化病理信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，抑制肌成纖維細(xì)胞活化等[15，19-25]。具有共性主要藥效藥物：蟲草菌絲、絞股藍(lán)、丹參。這些動物實驗為主的證據(jù)，提示“正虛血瘀”是器官纖維化的共性證候病機，補虛化瘀是抗器官纖維化的重要治法;且存在其方-證效應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)。

3?病證結(jié)合、系統(tǒng)評價是器官纖維化疾病治療研究的發(fā)展趨勢

如上所述，由于器官纖維化病理機制的復(fù)雜性，病證結(jié)合的中西藥臨床聯(lián)用是目前的常用方法與發(fā)展方向，而中藥的辨證治療不僅希望能改善癥狀、證候，更重要在于改善疾病預(yù)后。由于共性證候，可采用同一中藥方劑，但療效評價則需要根據(jù)各自疾病自然史等規(guī)律。纖維化主要是病理學(xué)概念，病理改變是其疾病的重要基礎(chǔ)，由于這種組織病理變化而導(dǎo)致的功能變化、以及臨床事件等結(jié)局性指標(biāo)變化則才是更為重要更需觀察的終點指標(biāo)。

病證結(jié)合的治療方案雖然可有療效提高，但是仍然會存在一部分不應(yīng)答的患者。如何發(fā)現(xiàn)應(yīng)答患者的特征，從而基于目標(biāo)人群精準(zhǔn)治療？也是今后要進一步發(fā)展的重要方向。

目前單個器官纖維化的治療藥物本來就少，而同一方藥用于不同器官纖維化的研究尤其是臨床研究目前更近于無。有研究發(fā)現(xiàn)，AKF-PD可以有效控制實驗動物肝纖維化、腎纖維化和肺纖維化，但目前無相關(guān)臨床研究[26-28]。復(fù)方鱉甲軟肝片對肝、肺、腎器官纖維化有一定藥效作用，但無肝纖維化以外的臨床應(yīng)用[29-31]。邱皓等[32]發(fā)現(xiàn)中藥康腎合劑可以防治乙醇性腎損害，機制與下調(diào)腎組織TGF-β mRNA、PDGF-BB及IL-6表達(dá)有關(guān)。艾進穎等[33]認(rèn)為低分子肝素能部分減輕肺纖維化程度，可抑制TGF-β1信號通路、促進纖維蛋白溶解。近年還有研究表明，安絡(luò)化纖丸可治療肝纖維化，但無其他器官纖維化的藥效觀察[34]。

因此，對中醫(yī)藥治療優(yōu)勢病種——組織器官纖維化疾病，基于肝、肺、腎纖維化疾病“正虛血瘀”中醫(yī)基本病機，開展病證結(jié)合、異病同治的前瞻性RCT臨床試驗，在符合倫理學(xué)的原則下，對照組采用中藥安慰劑或安慰劑+基礎(chǔ)治療;觀察組用扶正化瘀中藥、或者基礎(chǔ)治療+扶正化瘀中藥，以組織病理、纖維化功能、臨床結(jié)局等替代指標(biāo)與終點事件相結(jié)合，客觀科學(xué)評價其臨床療效，將建立中西醫(yī)結(jié)合治療器官纖維化疾病的新方案;通過分析臨床信息與生物樣本，進行“方-證-效”相關(guān)聯(lián)研究，將發(fā)現(xiàn)效應(yīng)目標(biāo)人群特征，闡明正虛血瘀的證候內(nèi)涵，促進中醫(yī)藥在治療重大難治性疾病領(lǐng)域的發(fā)展。

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（2020-09-10收稿?責(zé)任編輯：王明）