艾滋病合并結(jié)核病的治療進(jìn)展

魏華英 楊洋 曾靜 仵永楓 畫(huà)偉 郭彩萍 張玉林

[摘要] 結(jié)核病（TB）是人類(lèi)免疫缺陷病毒感染者中常見(jiàn)的主要機(jī)會(huì)性感染和死亡的主要原因之一。艾滋?。ˋIDS）合并結(jié)核病患者的治療也因抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療藥物和抗結(jié)核藥物可能有相似的代謝和消除途徑而復(fù)雜化，因此合并感染者的治療藥物選擇至關(guān)重要，本文將簡(jiǎn)述AIDS合并TB患者治療方案進(jìn)展及藥物相互作用與藥物肝毒性。

[關(guān)鍵詞] 艾滋病;結(jié)核病;肝毒性;藥物相互作用

[中圖分類(lèi)號(hào)] R512.91? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）09（c）-0037-03

Advances in the treatment of AIDS complicated with tuberculosis

WEI Huaying? ?YANG Yang? ?ZENG Jing? ?WU Yongfeng? ?HUA Wei? ?GUO Caiping? ?ZHANG Yulin▲

Department of Infectious Center， Beijing Youan Hospital， Capital Medical University， Beijing? ?100069， China

[Abstract] Tuberculosis （TB） is one of the leading opportunistic infections and causes of death among people infected with the human immunodeficiency virus. The treatment of AIDS patients with tuberculosis （AIDS） is complicated by the fact that antiretroviral （ART） drugs and anti-TB drugs may have similar metabolic and elimination pathways. Therefore， the choice of treatment drugs for coinfected persons is very important. This article will briefly describe the progress of treatment regimens， drug interactions and drug hepatotoxicity in AIDS patients with TB.

[Key words] AIDS; Tuberculosis; Hepatotoxicity; Drug-drug interactions

結(jié)核?。═B）是人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）感染者中最常見(jiàn)的機(jī)會(huì)性感染之一。2018年，HIV感染者中約25.1萬(wàn)人死于結(jié)核病，約占所有HIV死亡人數(shù)的1/3。全球數(shù)據(jù)表明[1]，HIV感染者患活動(dòng)性結(jié)核病的可能性大約是未感染者的20倍，因此合并感染者的治療更應(yīng)得到重視。HIV感染者中結(jié)核病的治療原則與HIV未感染者相同，只是在抗結(jié)核藥物使用上應(yīng)注意與抗病毒藥物之間的相互作用及配伍禁忌。

1 潛伏性結(jié)核感染（LTBI）的治療

推薦HIV感染（包括孕婦）合并LTBI者進(jìn)行結(jié)核病預(yù)防性治療和盡早接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）方案，HIV感染者若與活動(dòng)性結(jié)核病患者有過(guò)密切接觸，則不論其結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)和γ干擾素體外釋放試驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果如何，均需進(jìn)行結(jié)核病預(yù)防治療[2]，我國(guó)建議使用異煙肼預(yù)防性治療（IPT）方案：即使用異煙肼治療9個(gè)月。也可使用利福平（聯(lián)用或不聯(lián)用利福布?。┲委?個(gè)月，或口服利福噴丁加異煙肼3個(gè)月[2]。最新研究顯示，利福噴丁加異煙肼（1次/周，口服）治療3個(gè)月與IPT（1次/d，口服）治療9個(gè)月比較，療效相似且肝毒性風(fēng)險(xiǎn)更低[3]，世界衛(wèi)生組織（WHO）最新指南對(duì)該2種方案均為強(qiáng)烈建議使用[1]。

應(yīng)注意使用異煙肼時(shí)不宜同時(shí)使用司他夫定，因?yàn)樗舅蚨ň哂猩窠?jīng)毒性，兩者合用會(huì)使毒性增加，可改用另一種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，如替諾福韋或齊多夫定[4]，可同時(shí)補(bǔ)充服用維生素B6，以預(yù)防神經(jīng)病變。在HIV感染患者中，同時(shí)給予IPT和奈韋拉平與肝毒性顯著相關(guān)。對(duì)行IPT的患者，若同時(shí)使用奈韋拉平，應(yīng)進(jìn)行肝酶的警惕監(jiān)測(cè)[5]。

2 活動(dòng)性結(jié)核病的治療

對(duì)于所有合并結(jié)核病的HIV感染者均應(yīng)在抗結(jié)核治療后盡早接受ART。研究表明[6]，ART與抗結(jié)核治療同時(shí)進(jìn)行可顯著降低短期和長(zhǎng)期死亡風(fēng)險(xiǎn)。

我國(guó)推薦使用異煙肼+利福平（或利福布?。?乙胺丁醇+吡嗪酰胺此四聯(lián)療法進(jìn)行2個(gè)月的強(qiáng)化期治療，然后使用異煙肼+利福平（或利福布?。┻M(jìn)行4個(gè)月的鞏固期治療[7]。

有研究顯示含氟喹諾酮類(lèi)藥物的方案比上述標(biāo)準(zhǔn)方案更有效[8]，但2017年WHO DS-TB治療指南不建議使用4個(gè)月的含氟喹諾酮類(lèi)藥物的方案。最新研究顯示，高劑量的利福平或吡嗪酰胺可能有更好療效但仍需更多研究證實(shí)[9]。

3 耐藥結(jié)核病的治療

相比于未感染HIV的患者，HIV合并結(jié)合分枝桿菌感染者中對(duì)利福平的耐藥性更為常見(jiàn)，除利福布汀外，利福霉素類(lèi)幾乎不用于耐藥結(jié)核病的治療。貝達(dá)喹啉與德拉馬尼可考慮用于艾滋病毒患者[10]，在一項(xiàng)關(guān)于藥物相互作用的研究中顯示，將德拉馬尼與替諾福韋、依非韋倫和洛匹那韋/利托那韋合用時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量[11]。需要在全程督導(dǎo)下的化學(xué)治療模式（DOT）的前提下[10，12]，基于藥敏試驗(yàn)、藥物可及性及以往治療方案慎重選擇藥物。

4 抗病毒藥與抗結(jié)核藥物之間的相互作用

抗病毒藥和抗結(jié)核藥物之間的相互作用十分常見(jiàn)，其機(jī)制主要是誘導(dǎo)或抑制肝臟內(nèi)的代謝酶家族：細(xì)胞色素P450（CYP450），其中亞型CYP3A4尤其重要，因?yàn)樗堑鞍酌敢种苿≒I）和非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTI）代謝的主要酶。CYP3A4最有效的誘導(dǎo)劑是利福霉素類(lèi)，其中利福平是目前已知的最有效的誘導(dǎo)劑[13]，利福平還誘導(dǎo)其他細(xì)胞色素如CYP2C19和CYP2D6，增加藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P糖蛋白的活性，促進(jìn)PI的吸收、分布和消除[14]。與利福平不同，利福布汀是CYP3A4酶的底物[15]，因此CYP3A4抑制劑會(huì)增加利福布汀的濃度，因此當(dāng)與PI聯(lián)合使用時(shí)，利福布汀及其代謝物的血漿濃度可能增加并引起毒性[16]。在發(fā)達(dá)國(guó)家，利福布汀已廣泛應(yīng)用于HIV陰性患者的結(jié)核病的治療[17]，它可以替代利福平以避免藥物相互作用。然而，在HIV感染者中缺乏關(guān)于利福布汀的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)，加之利福布汀價(jià)格昂貴，資源匱乏地區(qū)不易獲得，因此仍需進(jìn)一步研究。

4.1 利福霉素類(lèi)和NNRTI

在一項(xiàng)針對(duì)1283例使用包含利福平的抗結(jié)核治療方案并開(kāi)始ART的患者（其中209例服用奈韋拉平，1074例服用依非韋倫）的大型研究中，奈韋拉平組的病毒學(xué)失敗率幾乎是服用依非韋倫組的3倍[18]。到目前為止的數(shù)據(jù)表明，如果利福平和NNRTI合用，依非韋倫是首選，但利福平與依非韋倫合用的合適劑量尚未達(dá)成一致。研究發(fā)現(xiàn)，使用利福平時(shí)，依非韋倫的水平降低了20%～30%，目前研究結(jié)果顯示將依非韋倫的劑量從600 mg增加到800 mg是有效和安全的[19]。根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，標(biāo)準(zhǔn)劑量的依非韋倫可用于體重為60 kg的患者，對(duì)于體重>60 kg的患者，可考慮將每日劑量增加至800 mg[20]，可以在啟動(dòng)依非韋倫2周后通過(guò)藥物水平監(jiān)測(cè)來(lái)檢查劑量是否足夠。

4.2 利福霉素類(lèi)與PI

PI往往不與利福平聯(lián)合使用，因此ART方案應(yīng)盡可能修改為含依非韋倫的方案或用利福布汀代替利福平。利福布汀誘導(dǎo)PI的代謝，但利托那韋的抑制作用抵消了這種誘導(dǎo)，同時(shí)也抑制了利福布汀的代謝。因此，利托那韋強(qiáng)化的PI的劑量保持不變，但是利福布汀的劑量應(yīng)該減少到150 mg，3次/周，該方案尚無(wú)臨床結(jié)果數(shù)據(jù)，若采用該方案應(yīng)該監(jiān)測(cè)PI的藥物水平。

4.3 利福霉素類(lèi)與NRTI

NRTI與利福平的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用沒(méi)有顯著的臨床影響，但在研究中已被證明在病毒學(xué)上不如含有NNRTI的ART[21]。

4.4 利福霉素類(lèi)與整合酶抑制劑

拉替拉韋通過(guò)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1（UGT1A1）葡萄糖醛酸化代謝，利福平是該酶的誘導(dǎo)劑，可降低拉替拉韋的藥物水平。藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)表明，當(dāng)拉替拉韋的劑量是利福平的2倍時(shí)，它的抗病毒活性可以維持。根據(jù)迄今的數(shù)據(jù)，可以使用正常劑量的拉替拉韋和利福平[22]。埃替拉韋由CYP3A4代謝，不能與利福平同時(shí)服用。

4.5 利福霉素類(lèi)與ccr5拮抗劑或融合抑制劑（恩福韋肽）

馬拉韋羅是由CYP3A4代謝的，當(dāng)利福平給藥時(shí)，馬拉韋羅的劑量應(yīng)加倍至600 mg，2次/d[23]。理論上，馬拉韋羅可按標(biāo)準(zhǔn)劑量與利福布汀合用。利福霉素和恩福韋肽之間沒(méi)有顯著的相互作用[24]。

艾滋病合并結(jié)核病有時(shí)可采用非利福霉素治療，但這些治療效果較差，復(fù)發(fā)率高，在此不再贅述。

5 ART與抗結(jié)核治療藥物的肝毒性

據(jù)報(bào)道，與ART相關(guān)的嚴(yán)重藥物性肝損傷的發(fā)病率為10%，危及生命的事件的發(fā)生率為2.6次/100人年[25]。我國(guó)抗結(jié)核藥物性肝損傷的發(fā)生率為9.5%～10.6%[26]。研究顯示，人群中因異煙肼引起的肝毒性隨年齡增長(zhǎng)而增加，且更有可能與大量攝入酒精、丙型肝炎合并感染以及服用利福平有關(guān)。一旦發(fā)生急性藥物性肝損傷，應(yīng)立即停用所有可能具有肝毒性的藥物，并行甲型、乙型和丙型肝炎的血清學(xué)檢查及其他肝毒素的測(cè)定（包括酒精）及保肝治療。如果肝損傷的恢復(fù)時(shí)間較長(zhǎng)，則需要使用兩種或兩種以上不存在明顯的肝毒性的抗結(jié)核藥物治療結(jié)核病，如乙胺丁醇、鏈霉素、阿米卡星或卡那霉素、卷曲霉素或氟喹諾酮，一旦谷草轉(zhuǎn)氨酶下降到正常上限的2倍以下，癥狀明顯改善，就可以重新開(kāi)始一線(xiàn)結(jié)核病藥物治療。若無(wú)法使用一線(xiàn)藥物，則應(yīng)該使用替代的結(jié)核病治療方案。重新引入抗病毒藥物必須采用肝毒性較小的完整的治療方案，因?yàn)橹鹨灰胨幬锟赡軐?dǎo)致病毒學(xué)上的失敗[27]。

6 小結(jié)

HIV感染為結(jié)核病的防控與治療帶來(lái)巨大的威脅，雖然已有初步的治療方案，但藥物之間的相互作用、藥物產(chǎn)生的副作用、耐藥菌株的出現(xiàn)及新型抗結(jié)核藥的開(kāi)發(fā)不足、合并感染者的治療仍需進(jìn)一步探索，可考慮加強(qiáng)潛伏性結(jié)核感染的防治，以進(jìn)一步控制結(jié)核病的發(fā)展。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? WHO Guidelines Approved by the Guidelines Review Committee [A]. In：WHO consolidated guidelines on tuberculosis：tuberculosis preventive treatment：Module 1：prevention. Geneva：World Health Organization（c） World Health Organization 2020，2020.

[2]? 中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)艾滋病學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會(huì)熱帶病與寄生蟲(chóng)學(xué)分會(huì)艾滋病學(xué)組.HIV合并結(jié)核分枝桿菌感染診治專(zhuān)家共識(shí)[J].中華臨床感染病雜志，2017，10（2）：81-90.

[3]? Hamada Y，F(xiàn)ord N，Schenkel K，et al. Three-month weekly rifapentine plus isoniazid for tuberculosis preventive treatment：a systematic review [J]. Int J Tuberc Lung Dis，2018，22（12）：1422-1428.

[4]? Westreich DJ，Sanne I，Maskew M，et al. Tuberculosis treatment and risk of stavudine substitution in first-line antiretroviral therapy [J]. Clin Infect Dis，2009，48（11）：1617-1623.

[5]? Mudzviti T，Shamu T，Chimbetete C，et al. Tolerability of Isoniazid Preventive Therapy in an HIV-Infected Cohort of Paediatric and Adolescent Patients on Antiretroviral Therapy from a Resource-Limited Setting：A Retrospective Cohort Study [J]. Drugs Real World Outcomes，2019，6（1）：37-42.

[6]? Dheda K，Lampe FC，Johnson MA，et al. Outcome of HIV-associated tuberculosis in the era of highly active antiretroviral therapy [J]. J Infect Dis，2004，190（9）：1670-1676.

[7]? 中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)艾滋病丙型肝炎學(xué)組，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心.中國(guó)艾滋病診療指南（2018年版）[J].中華內(nèi)科雜志，2018，57（12）：867-884.

[8]? Onyebujoh P，Zumla A，Ribeiro I，et al. Treatment of tuberculosis：present status and future prospects [J]. Bull World Health Organ，2005，83（11）：857-865.

[9]? Pettit AC，Shepherd BE，Sterling TR. Treatment of drug-susceptible tuberculosis among people living with human immunodeficiency virus infection：an update [J]. Curr Opin HIV AIDS，2018，13（6）：469-477.

[10]? Nahid P，Mase SR，Migliori GB，et al. Treatment of Drug-Resistant Tuberculosis. An Official ATS/CDC/ERS/IDSA Clinical Practice Guideline [J]. Am J Respir Crit Care Med，2019，200（10）：e93-e142.

[11]? Mallikaarjun S，Wells C，Petersen C，et al. Delamanid Coadministered with Antiretroviral Drugs or Antituberculosis Drugs Shows No Clinically Relevant Drug-Drug Interactions in Healthy Subjects [J]. Antimicrob Agents Chemother，2016，60（10）：5976-5985.

[12]? 中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì).中國(guó)耐多藥和利福平耐藥結(jié)核病治療專(zhuān)家共識(shí)（2019年版）[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2019，42（10）：733-749.

[13]? Rae JM，Johnson MD，Lippman ME，et al. Rifampin is a selective，pleiotropic inducer of drug metabolism genes in human hepatocytes：studies with cDNA and oligonucleotide expression arrays [J]. J Pharmacol Exp Ther，2001， 299（3）：849-857.

[14]? Maartens G，Decloedt E，Cohen K. Effectiveness and safety of antiretrovirals with rifampicin：crucial issues for high-burden countries [J]. Antivir Ther，2009，14（8）：1039-1043.

[15]? Li AP，Reith MK，Rasmussen A，et al. Primary human hepatocytes as a tool for the evaluation of structure-activity relationship in cytochrome P450 induction potential of xenobiotics：evaluation of rifampin，rifapentine and rifabutin [J]. Chem Biol Interact，1997，107（1/2）：17-30.

[16]? Davies G，Cerri S，Richeldi L. Rifabutin for treating pulmonary tuberculosis [J]. Cochrane Database Syst Rev，2007（4）：Cd005159.

[17]? Gonzalez-Montaner LJ，Natal S，Yongchaiyud P，et al. Rifabutin for the treatment of newly-diagnosed pulmonary tuberculosis：a multinational，randomized，comparative study versus Rifampicin. Rifabutin Study Group [J]. Tuber Lung Dis，1994，75（5）：341-347.

[18]? Boulle A，Van Cutsem G，Cohen K，et al. Outcomes of nevirapine-and efavirenz-based antiretroviral therapy when coadministered with rifampicin-based antitubercular therapy [J]. JAMA，2008，300（5）：530-539.

[19]? Lopez-Cortes LF，Ruiz-Valderas R，Viciana P，et al. Pharmacokinetic interactions between efavirenz and rifampicin in HIV-infected patients with tuberculosis [J]. Clin Pharmacokinet，2002，41（9）：681-690.

[20]? Cohen K，Meintjes G. Management of individuals requiring antiretroviral therapy and TB treatment [J]. Curr Opin HIV AIDS，2010，5（1）：61-69.

[21]? Gulick RM，Ribaudo HJ，Shikuma CM，et al. Triple-nucleoside regimens versus efavirenz-containing regimens for the initial treatment of HIV-1 infection [J]. N Engl J Med，2004，350（18）：1850-1861.

[22]? Wenning LA，Hanley WD，Brainard DM，et al. Effect of rifampin，a potent inducer of drug-metabolizing enzymes，on the pharmacokinetics of raltegravir [J]. Antimicrob Agents Chemother，2009，53（7）：2852-2856.

[23]? Abel S，Jenkins TM，Whitlock LA，et al. Effects of CYP3A4 inducers with and without CYP3A4 inhibitors on the pharmacokinetics of maraviroc in healthy volunteers [J]. Br J Clin Pharmacol，2008，65 Suppl 1：38-46.

[24]? Patel IH，Zhang X，Nieforth K，et al. Pharmacokinetics，pharmacodynamics and drug interaction potential of enfuvirtide [J]. Clin Pharmacokinet，2005，44（2）：175-186.

[25]? Puri P，Kaur N，Pathania S，et al. Antitubercular therapy induced liver function tests abnormalities in human immunodeficiency virus infected individuals [J]. Med J Armed Forces India，2017，73（1）：12-17.

[26]? 中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì).抗結(jié)核藥物性肝損傷診治指南（2019年版）[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2019，42（5）：343-356.

[27]? Schutz C，Meintjes G，Almajid F，et al. Clinical management of tuberculosis and HIV-1 co-infection [J]. Eur Respir J，2010，36（6）：1460-1481.

（收稿日期：2020-02-05）