阿爾茨海默癥患者局部腦代謝異常與淡漠的相關(guān)性析：一項(xiàng)波譜磁共振研究

顧詩淵

（宜興市人民醫(yī)院 江蘇 無錫 214200）

阿爾茨海默病(AD)是一種影響社會許多方面的負(fù)擔(dān)，包括經(jīng)濟(jì)、衛(wèi)生和一般社會除了認(rèn)知障礙，很多 AD患者在病程中表現(xiàn)出神經(jīng)精神癥狀。除了認(rèn)知障礙，阿爾茨海默病的神經(jīng)精神癥狀還會導(dǎo)致殘疾率和死亡率上升，加劇經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和照看者的痛苦[1]。在所有神經(jīng)精神癥狀中，淡漠是最常見的癥狀之一，淡漠通常被定義為缺乏興趣和動機(jī)，其特征是主動性減弱，堅(jiān)持性差，社會參與度低，情感淡漠[2]。它表現(xiàn)在目標(biāo)導(dǎo)向行為的行為、認(rèn)知和情感三個方面，并可分為三個維度：情感、行為和認(rèn)知域。淡漠隨著疾病的進(jìn)展而加重，并與功能減退、早期住院和死亡風(fēng)險增加有關(guān)。同時它還給照顧者帶來痛苦，增加他們的護(hù)理負(fù)擔(dān)[3]。既往有研究使用單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPECT)、正電子發(fā)射斷層掃描(PET)和磁共振成像(MRI)等神經(jīng)影像學(xué)研究表明，淡漠的患者有更高概率出現(xiàn)大腦結(jié)構(gòu)，尤其是額葉的功能異常[4]。除了結(jié)構(gòu)和功能成像研究外，利用成像技術(shù)檢測大腦中神經(jīng)代謝物質(zhì)的研究可能會提供進(jìn)一步的信息。其中，磁共振波譜(MRS)是一種非侵入性的方法，通過它可以測量神經(jīng)化學(xué)代謝物的水平。與傳統(tǒng)的MRI相比，它可以在臨床癥狀還沒有出現(xiàn)的時候就能檢測出神經(jīng)代謝物質(zhì)的細(xì)微變化。MRS可檢測到的主要神經(jīng)化學(xué)代謝物有N-乙酰天冬氨酸(NAA)、肌酸(Cr)、膽堿(CHO)和肌醇(MI)。每種代謝物代表大腦中不同的生理或病理標(biāo)記物。

綜上所述，額葉區(qū)域的結(jié)構(gòu)或功能變化，特別是眶額葉和前扣帶回區(qū)域的結(jié)構(gòu)或功能變化與AD患者的淡漠有關(guān)；然而很少有神經(jīng)影像研究關(guān)注淡漠的不同維度。因此，在這項(xiàng)研究中，我們旨在研究與AD患者的淡漠相關(guān)的額葉神經(jīng)代謝物的改變。

1 資料和方法

1.1 病例資料

我們依據(jù)DSM-IV-TR前瞻性地納入了從2019年1月—2020年6月期間在我院診斷為阿爾茨海默病(AD)癡呆患者33人。排除標(biāo)準(zhǔn)包括其他可能影響淡漠和認(rèn)知功能表現(xiàn)的神經(jīng)障礙，如卒中、創(chuàng)傷性頭部損傷、帕金森病或癲癇。所有患者均提供書面知情同意書。

1.2 神經(jīng)心理學(xué)檢查

淡漠評定量表(AES)，由18個項(xiàng)目組成，每個項(xiàng)目的嚴(yán)重程度從1到4(1=完全不嚴(yán)重，2=輕微，3=有點(diǎn)，4=很多)。AES總分從18分到72分不等，得分越高表示越嚴(yán)重的淡漠。量表由三個維度組成：行為淡漠、認(rèn)知淡漠和情感淡漠。計(jì)算AES總分和三個分量表的得分。由于抑郁癥和淡漠可能有共同的癥狀，如快感缺乏和活動減少，因此在分析神經(jīng)影像學(xué)結(jié)果和淡漠之間的聯(lián)系時，抑郁癥可能是一個混淆因素。本次研究使用康奈爾癡呆癥抑郁量表(CSDD)測量抑郁程度，使用臨床癡呆癥評定量表(CDR)評估癡呆癥的嚴(yán)重程度。

1.3 MRS檢查

所有受試者掃描均在Philips 3.0T磁共振上進(jìn)行，受試者行常規(guī)MRI和MRS檢查。包括橫向快速自旋回波T2加權(quán)圖像、軸向流體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR)自旋回波T1加權(quán)圖像和T2加權(quán)圖像。點(diǎn)分辨光譜(PRESS)用于獲得單體素光譜。之前的三個化學(xué)位移選擇飽和脈沖用于抑水。觀測到的水信號優(yōu)化了所選感興趣區(qū)（ROI）上的場均勻性。參數(shù)為TE=30ms，TR=1500ms，256次采集，4次虛擬掃描，頻譜寬度=2500Hz，2048個數(shù)據(jù)點(diǎn)。體素大?。壕鶠?×2×2cm，敢興趣區(qū)（ROI）位置如圖1所示。

圖1 波譜磁共振的感興趣區(qū)（ROI）定位圖，分別為前扣帶回、右前額葉以及波譜成像圖

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)均采用SPSS25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用線性回歸模型分析淡漠與神經(jīng)化學(xué)代謝物之間的關(guān)系，調(diào)整了CSDD評分、CDR評分、年齡、性別和教育水平。以上檢驗(yàn)以α=0.05作為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

共納入33例患者被納入分析。其中18例(54.5%)為男性。輕度癡呆27例(81.8%)，CDR=1，平均年齡77.0歲±8.2。簡易智力狀態(tài)檢查(MMSE)平均得分為19.0分±5.8。AES均分為41.5分±12.1，CSDD均分為8.4分±5.6。MRS的NAA/Cr、Choline/Cr和mi/Cr比值在前扣帶回分別為1.12±0.13、0.31±0.03和0.8±0.14，在 右 側(cè) 眶 額 葉 分 別 為 1.06±0.21、0.32±0.08和0.98±0.45。

我們分析了淡漠分?jǐn)?shù)與癡呆癥程度、抑郁嚴(yán)重程度以及MRS體素?cái)?shù)據(jù)的相關(guān)性，并根據(jù)年齡、性別和教育水平進(jìn)行了調(diào)整。CDR評分越高，AES總分和各維度的得分也越高。CSDD得分越高，情感維度的淡漠得分越高(β=0.51，P=0.005)。AES值越高，扣帶回前區(qū)NAA/Cr比值越低(β=-0.56，P=0.003)，同時扣帶回前區(qū)NAA值/Cr值越低與所有AES維度得分相關(guān) (認(rèn)知維度β=-為0.43，P=0.028；行為維度β=-0.55，P=0.002；情感維度β=-0.50，P=0.005)，然而，在右眼眶額區(qū)沒有觀察到明顯的相關(guān)性，見表表1。

3 討論

在這項(xiàng)研究中，我們AES總分與前扣帶回區(qū)域的NAA/Cr比值呈負(fù)相關(guān)。此外，淡漠的認(rèn)知、行為和情緒維度與前扣帶回區(qū)域NAA/Cr比值也呈負(fù)相關(guān)，但與右側(cè)眶額區(qū)域的代謝物改變無關(guān)。

表1 前扣帶回區(qū)域1H—MRS代謝物比值與AES評分的相關(guān)回歸分析

此研究表明，前扣帶回皮質(zhì)可能在導(dǎo)致淡漠中起主導(dǎo)作用。這一發(fā)現(xiàn)與之前的研究一致[5]。除了大腦結(jié)構(gòu)和淡漠之間的相關(guān)性外，我們還進(jìn)一步研究了前扣帶回區(qū)域的代謝物變化。NAA被認(rèn)為是神經(jīng)元健康的標(biāo)志，它的水平與神經(jīng)元的完整性相對應(yīng)。Cr在人腦不同代謝條件，尤其是在病理?xiàng)l件下含量恒定且分布均勻，在很多MRS研究中均把Cr當(dāng)作內(nèi)參照來衡量其他代謝物的含量。因此目前多數(shù)研究均用NAA/Cr等的相對比值來進(jìn)行分析。因此，我們的研究結(jié)果表明，淡漠與前扣帶區(qū)神經(jīng)元完整性降低有關(guān)。此前很少有研究調(diào)查大腦成像結(jié)果與淡漠的不同維度之間的聯(lián)系。既往一些使用SPECT和PET-CT的研究表明，淡漠的行為、認(rèn)知和情緒維度分別與右側(cè)眶額葉、右側(cè)前扣帶回和左側(cè)前額葉上背外側(cè)皮層的灌注活性呈負(fù)相關(guān)。由于該研究沒有對可能的混雜因素進(jìn)行控制，因此可能發(fā)生了I型錯誤。調(diào)整了抑郁嚴(yán)重程度、年齡、性別和教育水平混雜因素之后，我們發(fā)現(xiàn)不同維度的淡漠與前扣帶回區(qū)域較低的NAA/Cr比值有關(guān)，但與右側(cè)眶額區(qū)域的NAA/Cr比值無關(guān)，這意味著前扣帶回區(qū)域可能在導(dǎo)致所有領(lǐng)域的淡漠中發(fā)揮核心作用。

前扣帶回皮質(zhì)對于動機(jī)是至關(guān)重要，因此，前扣帶回皮質(zhì)的損傷可能不僅會導(dǎo)致認(rèn)知損傷，而且會導(dǎo)致行為和情感上的不活躍。1H-MRS不同于PET、SPECT、MRI等其他神經(jīng)成像技術(shù)，可用于研究腦內(nèi)神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的變化，為AD的淡漠病理提供了另一種視角。然而，我們的研究也存在一些局限性。首先，本研究使用的樣本量較小，因此可推廣性是有限的。此外，在沒有健康對照組的情況下，我們無法判斷觀察到的NAA/Cr比值與正常水平相比如何。使用對照組的進(jìn)一步研究可能會提供更有意義的結(jié)果。此外，藥物可能會改變MRS圖像上看到的神經(jīng)代謝物水平，而我們的大多數(shù)參與者都服用了藥物，因此我們無法比較正在接受藥物治療的患者和沒有接受藥物治療的患者的MRS結(jié)果，還需要進(jìn)一步的研究來調(diào)查藥物的影響。