布托啡諾預(yù)防羅庫溴銨注射痛的量效關(guān)系

毛珊珊，張晗，劉琨，鄭孝振，陳勇，洪道先

(河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 開封 475001)

羅庫溴銨作為一種非除級(jí)肌松藥以起效快、作用時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)被廣泛應(yīng)用于臨床，但其靜脈注射時(shí)引起的注射痛已成為臨床使用中最為關(guān)注的問題之一，它注射時(shí)會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的灼燒痛，甚至在麻醉誘導(dǎo)后失去知覺時(shí)仍有戒斷反應(yīng)[1]。有研究報(bào)道表明其注射痛發(fā)生率可高達(dá)90%[2]。布托啡諾是一種新型阿片受體激動(dòng)-拮抗藥，有良好的鎮(zhèn)痛作用，不良反應(yīng)少，具有廣泛臨床應(yīng)用前景[3]。研究顯示，預(yù)注阿片類鎮(zhèn)痛藥可以在一定程度上緩解羅庫溴銨注射痛[4]。本研究旨在應(yīng)用Dixon改良序慣法測定布托啡諾預(yù)防羅庫溴銨注射痛的半數(shù)有效劑量(50% effective dose，ED50)和95%有效劑量(95% effective dose，ED95)，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇于河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院擬行全身麻醉擇期手術(shù)的患者36例，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)，年齡20～65歲，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)<27 kg·m-2。(1)排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重精神疾病或有語言交流障礙；②對(duì)相關(guān)藥物過敏；③正在服用鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物；④心、肺、肝、腎功能不全；⑤腦血管疾病；⑥前臂血栓靜脈炎；⑦慢性疼痛綜合征；⑧神經(jīng)病理性疼痛；⑨孕婦。(2)剔除標(biāo)準(zhǔn)：①靜脈通路穿刺困難或同一部位重復(fù)穿刺者；②由于各種干擾因素未能順利按計(jì)劃完成研究者。本研究已獲得河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的通過，所有入選者及家屬均已自愿簽署知情同意書。

1.2 方法所有患者麻醉前均禁食禁飲8 h，無術(shù)前用藥。入手術(shù)室后常規(guī)監(jiān)測心電圖(electrocardiograph，ECG)、無創(chuàng)血壓(non-invasive blood pressure，NIBP)、心率(heart rate，HR)、脈搏血氧飽和度(percutaneous oxygen saturation，SpO2)，開放外周靜脈通路?；颊哒T導(dǎo)前均接受布托啡諾預(yù)處理，依據(jù)臨床實(shí)踐及預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果將布托啡諾的首劑量設(shè)置為30 μg·kg-1，布托啡諾劑量按等差級(jí)數(shù)5 μg·kg-1劑量梯度排列，依據(jù)Dixon改良序貫法，根據(jù)疼痛與否決定下一例患者的預(yù)給劑量：如果患者出現(xiàn)疼痛，下一例布托啡諾劑量則升1個(gè)等級(jí)；反之，下一例布托啡諾劑量則降1個(gè)等級(jí)，重復(fù)此過程，當(dāng)連續(xù)出現(xiàn)7個(gè)疼痛反應(yīng)陽性或陰性拐點(diǎn)時(shí)即結(jié)束研究。布托啡諾預(yù)處理后5 min靜脈推注羅庫溴銨0.6 mg·kg-1(5～10 s)，推注過程中反復(fù)詢問患者是否疼痛，評(píng)估完成后立即給予依托咪酯0.3 mg·kg-1，舒芬太尼0.3～0.5 μg·kg-1，咪達(dá)唑侖0.03 mg·kg-1進(jìn)行誘導(dǎo)。疼痛評(píng)估由另1名不知情麻醉醫(yī)生進(jìn)行，疼痛評(píng)分采用Ambesh注射痛評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[5]：0分為無痛，詢問無不適；1分為輕度疼痛，對(duì)詢問表示有疼痛，無肢體亂動(dòng)表現(xiàn)；2分為中度疼痛，對(duì)詢問表示有疼痛，有明顯肢體亂動(dòng)和主動(dòng)訴說疼痛癥狀；3分為重度疼痛，強(qiáng)烈的疼痛，同時(shí)有屈肘動(dòng)作或流淚反應(yīng)。疼痛評(píng)分為“0”被認(rèn)為是“陰性”反應(yīng)，疼痛評(píng)分“≥1分”被認(rèn)為是“陽性”反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)(1)患者的性別、年齡、BMI等一般情況；(2)靜脈注射羅庫溴銨后疼痛評(píng)分及疼痛反應(yīng)陽性、陰性例數(shù)；(3)給予布托啡諾后發(fā)生頭暈、惡心、呼吸抑制[SpO2<92%或呼吸頻率(respiratory rate，RR)<10次·min-1]、低血壓[收縮壓(systolic blood pressure，SBP)<基礎(chǔ)值20%]、高血壓(SBP>基礎(chǔ)值20%)、心動(dòng)過緩(HR<基礎(chǔ)值20%)等不良反應(yīng)的發(fā)生情況；(4)術(shù)后24 h隨訪患者注射部位是否有疼痛、紅腫、水皰、斑塊、過敏等不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 一般情況本研究共入組36例患者，其中男20例，女16例；年齡(46.75±10.07)歲，體質(zhì)量(62.78±7.77)kg，身高(1.66±0.08)m，BMI(22.65±2.50)kg·m-2。

2.2 羅庫溴銨注射痛評(píng)分序貫法分布順序圖36例患者預(yù)先注射布托啡諾后羅庫溴銨注射痛“評(píng)分=0”者有19例，注射痛“評(píng)分≥1分”者有17例。見圖1。

圖1 布托啡諾預(yù)防羅庫溴銨注射痛的序貫反應(yīng)圖

2.3 布托啡諾預(yù)防羅庫溴銨注射痛的ED50、ED95根據(jù)Dixon改良序貫法得出的數(shù)據(jù)以Probit回歸分析方法計(jì)算得到：布托啡諾預(yù)防羅庫溴銨注射痛的ED50為23.66 μg·kg-1，95%置信區(qū)間為14.75～29.99 μg·kg-1；ED95為40.30 μg·kg-1，95%置信區(qū)間為32.44～107.42 μg·kg-1。量效關(guān)系見圖2。

圖2 布托啡諾預(yù)防羅庫溴銨注射痛的劑量-效應(yīng)關(guān)系圖

2.4 相關(guān)不良反應(yīng)情況給予布托啡諾后出現(xiàn)頭暈3例，惡心1例，均未處理，蘇醒后均恢復(fù)正常。無高血壓、低血壓、心動(dòng)過緩、呼吸抑制等其他不良反應(yīng)。術(shù)后24 h隨訪患者注射部位未出現(xiàn)疼痛、紅腫、水皰、斑塊、過敏等不良反應(yīng)。

3 討論

羅庫溴銨是目前臨床上起效最快的非去極化類肌松藥，因其起效迅速、組胺釋放少、心血管不良反應(yīng)小而廣泛應(yīng)用于臨床之中。但其靜脈注射時(shí)會(huì)引起注射部位嚴(yán)重的灼燒樣疼痛、肢體不自主的回縮運(yùn)動(dòng)等不良反應(yīng)[6]，嚴(yán)重影響了患者圍手術(shù)期的安全性及舒適性。關(guān)于羅庫溴銨注射痛的機(jī)制目前尚不清楚，可能與以下機(jī)制相關(guān)：羅庫溴銨靜脈注射后局部發(fā)生激肽原級(jí)聯(lián)反應(yīng)，緩激肽、組胺、5-羥色胺等炎性介質(zhì)的釋放直接刺激靜脈壁上的傷害性感受器引發(fā)疼痛[7]；羅庫溴銨溶液的低pH值(pH=4)和非生理性滲透濃度對(duì)靜脈的直接損傷也可能引起了羅庫溴銨的注射痛[8]；羅庫溴銨注射時(shí)局部靜脈血管受刺激，肥大細(xì)胞釋放出小量組胺和類胰蛋白酶刺激C神經(jīng)纖維末梢產(chǎn)生的興奮性信號(hào)傳入中樞，主觀感覺上表現(xiàn)為疼痛和瘙癢[9]。

目前臨床上為了預(yù)防或緩解羅庫溴銨的注射痛采取了多種措施。在所有預(yù)防羅庫溴銨注射痛的藥物中，阿片類藥物使用方法簡單，便于獲得，在羅庫溴銨注射疼痛和縮肢反應(yīng)的預(yù)防中效果確切，而且阿片類藥物作為麻醉中常用的誘導(dǎo)維持藥，對(duì)于無藥物禁忌證的患者來說是不二選擇。研究已表明舒芬太尼、芬太尼、瑞芬太尼等均可有效預(yù)防羅庫溴銨注射痛[10-12]，但阿片類藥物的常見不良反應(yīng)(咳嗽、胸壁僵硬、心動(dòng)過緩、呼吸抑制等)使臨床醫(yī)生在將其用于減輕羅庫溴銨注射痛方面存在顧慮。

布托啡諾是阿片受體的激動(dòng)拮抗藥，主要作用κ受體，對(duì)δ受體作用不明顯，對(duì)μ受體具有激動(dòng)拮抗的雙重作用，對(duì)κ、δ、μ受體激動(dòng)作用強(qiáng)度為25∶4∶1，由于布托啡諾對(duì)阿片受體的這種獨(dú)特作用，因此在具有阿片類藥物的良好鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)，很少有臨床意義的呼吸抑制、皮膚瘙癢、尿潴留、咳嗽、胸壁僵硬、心動(dòng)過緩等不良反應(yīng)[13-14]，所以本研究特選用此藥來預(yù)防羅庫溴銨的注射痛。與此同時(shí)，布托啡諾的超前鎮(zhèn)痛還可減少誘導(dǎo)和維持其他類阿片藥物的使用量，促進(jìn)術(shù)后蘇醒、減少不良反應(yīng)。布托啡諾靜脈注射后3～5 min即可達(dá)血液峰濃度，單獨(dú)用藥維持作用3～4 h，因此本研究在羅庫溴銨注射前5 min預(yù)先給予布托啡諾。

已有報(bào)道表明2 mg布托啡諾預(yù)注可有效預(yù)防羅庫溴銨注射痛，但具體到個(gè)人的最佳劑量及量效關(guān)系尚未展開研究[15]，序貫法是藥效學(xué)研究中一種常用來研究藥物量—效關(guān)系的經(jīng)典方法，操作簡單易行，較少的樣本量即可得到比較準(zhǔn)確的ED50。本次研究采用的Dixon改良序貫法，根據(jù)既往的研究數(shù)據(jù)選擇了可有效預(yù)防羅庫溴銨注射痛的30 μg·kg-1的布托啡諾作為首劑量，將布托啡諾劑量按等差數(shù)列進(jìn)行排列，根據(jù)疼痛與否決定下1例患者布托啡諾的預(yù)給劑量，通過Probit回歸分析得出的布托啡諾預(yù)防羅庫溴銨注射痛的ED50為23.66 μg·kg-1，95%置信區(qū)間為14.75～29.99 μg·kg-1；ED95為40.30 μg·kg-1，95%置信區(qū)間為32.44～107.42 μg·kg-1，希望將此數(shù)據(jù)作為布托啡諾的藥效學(xué)指標(biāo)，推論合理的藥物配伍，為臨床實(shí)踐提供指導(dǎo)。

當(dāng)然，本研究還存在其局限性，試驗(yàn)中納入的樣本量為36例患者，序貫資料中相鄰布托啡諾的劑量差值設(shè)為5 μg·kg-1，這些雖然符合序貫法研究特點(diǎn)，但是個(gè)體的易患性及相鄰差值的設(shè)置不夠精細(xì)，可能會(huì)影響試驗(yàn)結(jié)果，因此增加樣本量，降低相鄰布托啡諾劑量差值可能會(huì)使研究結(jié)果更加準(zhǔn)確、可信。