慢性粒細(xì)胞白血病女性患者在伊馬替尼治療期間妊娠的11例臨床觀察

何瑋 胡慧仙

[摘要] 慢性粒細(xì)胞白血病患者在使用酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）治療后徹底改變了預(yù)后。許多育齡期患者有強(qiáng)烈的生育需求，由于TKIs存在妊娠毒性及停藥或致疾病進(jìn)展，目前該方面仍面臨許多挑戰(zhàn)。本文報(bào)道了11例使用伊馬替尼（IM）治療CML的女性患者的妊娠結(jié)局及疾病預(yù)后，以提高對(duì)該類患者妊娠的臨床認(rèn)識(shí)，為有生育需求的CML女性患者制定最佳治療方案。

[關(guān)鍵詞] 慢性粒細(xì)胞白血病;伊馬替尼;妊娠;母乳

[中圖分類號(hào)] R733.72 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] C ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-9701（2020）26-0152-05

[Abstract] Patients with chronic myelogenous leukemia have completely changed their prognosis after treatment with tyrosine kinase inhibitors（TKIs）. Many patients of childbearing age have strong fertility needs. Due to TKIs pregnancy toxicity and withdrawal may lead to disease progression， there are still many challenges in this area. This article reported the pregnancy outcomes and disease outcomes of 11 female patients treated with imatinib （IM） for CML， in order to improve the clinical awareness of this type of patient pregnancy， and develop the best treatment plan for CML female patients with fertility needs.

[Key words] Chronic myelogenous leukemia; Imatinib; Pregnancy; Breast milk

酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine kinase inhibitors，TKIs）的應(yīng)用極大改善了慢性粒細(xì)胞白血?。–hronic myelogenous leukemia，CML）患者的預(yù)后。伴隨著顯著延長(zhǎng)的生存期，CML患者開(kāi)始對(duì)生活質(zhì)量有更高要求，許多育齡期患者在社會(huì)、家庭、個(gè)人等多方面因素驅(qū)動(dòng)下有強(qiáng)烈的生育需求。臨床上存在女性患者咨詢生育相關(guān)情況，焦點(diǎn)聚集在服用伊馬替尼（Imatinib，IM）治療后對(duì)妊娠的影響及妊娠期間停藥對(duì)疾病的影響。因此，本文回顧并總結(jié)我院及合作單位的11例CML女性患者在IM治療期間的妊娠結(jié)局及妊娠期間的疾病情況。

1 病例資料

11例患者服用IM后共妊娠11次，妊娠中位年齡為28歲，當(dāng)時(shí)疾病處于主要分子學(xué)反應(yīng)（MMR），或完全血液學(xué)反應(yīng)（CHR）。從診斷為CML到妊娠的中位時(shí)間為28個(gè)月，妊娠前服用IM治療的中位時(shí)間為21個(gè)月。1例患者計(jì)劃妊娠，妊娠之前已停藥半年。10例患者意外妊娠，2例在確診妊娠之后立即停藥，早期暴露時(shí)間約3周;另2例持續(xù)服藥，整個(gè)孕期均處在IM暴露中;6例患者確診妊娠后選擇人工流產(chǎn)。5例患者成功分娩，中位孕期37周，4例剖宮產(chǎn)（2例因胎膜早破），1例順產(chǎn)。新生兒中2例男性，3例女性，均體健，中位體質(zhì)量3.4 kg（2.78～3.48 kg），中位身高50 cm。有2例停藥患者進(jìn)行母乳喂養(yǎng)，其余均人工喂養(yǎng)。隨訪至今，該5名兒童的中位年齡為3歲（6月～5歲），生長(zhǎng)發(fā)育正常。見(jiàn)表1。

5例在服用IM治療期間順利妊娠的女性患者，CML初診時(shí)中位年齡23歲，1例處于加速期，4例處于慢性期。2例因孕檢發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞顯著升高，進(jìn)一步檢查確診CML，均選擇人工流產(chǎn)。初診時(shí)Sokal評(píng)分，高危1例，中危1例，低危1例，2例未知（NA）。使用IM治療3個(gè)月后2例獲得MMR，1例CHR;另2例分別在6個(gè)月和12個(gè)月獲得MMR。以上5例患者使用IM治療后12個(gè)月疾病均控制良好。見(jiàn)表2。

例1為計(jì)劃妊娠，體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)血小板極高（1982×109/L），確診CML時(shí)處于加速期，BCR-ABLIS為130%，啟動(dòng)IM治療，服藥3個(gè)月后BCR-ABLIS水平轉(zhuǎn)陰，且血小板恢復(fù)正常，持續(xù)服藥并保持分子學(xué)無(wú)法檢測(cè)（UMRD），30個(gè)月后停藥，停藥半年后成功受孕，確診妊娠時(shí)BCR-ABLIS水平陰性，孕2月（停藥8個(gè)月）測(cè)BCR-ABLIS水平為0.0068%，整個(gè)孕期保持在分子學(xué)反應(yīng)4（MR4）（BCR-ABLIS水平波動(dòng)在0.0068%～0.0110%），成功分娩后前4個(gè)月仍處于MR4（BCR-ABLIS水平波動(dòng)在0.017%～0.049%），重新服用IM后BCR-ABLIS轉(zhuǎn)陰，連續(xù)監(jiān)測(cè)2年均陰性。見(jiàn)表2、3。

例2意外妊娠，確診CML 9個(gè)月后進(jìn)入加速期（骨髓常規(guī)提示原始細(xì)胞占15%，外周血BCR-ABLIS 81%），開(kāi)始服用IM，并在服藥6個(gè)月獲得MMR（BCR-ABLIS0.06%），18個(gè)月BCR-ABLIS水平轉(zhuǎn)陰?；疾?4個(gè)月時(shí)患者意外妊娠，當(dāng)時(shí)測(cè)外周血融合基因陰性。孕3周停藥，孕11周（停藥8周）失去MMR（BCR-ABLIS 0.32%），整個(gè)孕期外周血融合基因進(jìn)行性升高，BCR-ABLIS最高達(dá)64%（孕35周，即停藥32周）。分娩5 d后（停藥36周）重啟IM治療，重新服藥1個(gè)月后BCR-ABLIS降為28%，重新服藥4個(gè)月后獲得MMR（BCR-ABLIS 0.1%）。

例3意外妊娠，孕檢時(shí)發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞升高，診斷為CML，人工流產(chǎn)后開(kāi)始服用IM治療，服藥12個(gè)月獲得MR4（BCR-ABLIS0.0096%）?；疾?8個(gè)月時(shí)意外妊娠，當(dāng)時(shí)疾病CHR。孕3周停藥，孕期保持CHR。產(chǎn)后持續(xù)MMR（BCR-ABLIS波動(dòng)在0.012%～0.045%），產(chǎn)后5個(gè)月重新服用IM。

例4意外妊娠，孕檢時(shí)發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞升高，后確診CML，BCR-ABLIS為94.4%，當(dāng)時(shí)胎兒彩超未見(jiàn)器官畸形，孕19周人工流產(chǎn)。隨后開(kāi)始服用IM治療，服藥3個(gè)月后獲得MR4（BCR-ABLIS 0.062%），服藥6個(gè)月后外周血融合基因轉(zhuǎn)陰。確診CML 25個(gè)月時(shí)意外妊娠，當(dāng)時(shí)外周血融合基因陰性，建議停藥，患者擔(dān)心停藥導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)，充分告知服藥對(duì)妊娠存在的風(fēng)險(xiǎn)，患者選擇孕期持續(xù)服用IM（400 mg/d），孕期保持CHR，分娩后患者外周血、臍血中融合基因均保持陰性。

例5為意外妊娠，該患者因體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)脾大，白細(xì)胞、血小板升高，進(jìn)一步檢查診斷為CML慢性期，服用羥基脲治療，3個(gè)月獲CHR?；颊卟灰?guī)則服藥，確診CML 55個(gè)月時(shí)外周血白細(xì)胞、血小板明顯升高，診斷為CML加速期，開(kāi)始使用IM治療，服藥3個(gè)月獲得CHR。診斷為CML 58個(gè)月（服用IM 3個(gè)月）時(shí)意外妊娠，充分獲悉風(fēng)險(xiǎn)后，患者決定孕期持續(xù)服用IM（400 mg/d），保持CHR，產(chǎn)后仍處于CHR，目前維持MMR。

2 討論

CML在成人白血病中占15%，在正常人群中的發(fā)病率為1～2/10萬(wàn)[1]。流行病學(xué)調(diào)查指出，我國(guó)CML患者男女比例1.78∶1，發(fā)病年齡20～40歲的患者占47.09%，小于20歲的患者占9.31%[2]。目前，酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）已經(jīng)成為治療CML的一線方案，這些育齡期患者在TKIs幫助下獲得長(zhǎng)期生存的同時(shí)，受個(gè)人、家庭、社會(huì)等多方面影響，有強(qiáng)烈的生育需求，兒童和青少年時(shí)期發(fā)病的CML患者在成人以后也將有生育需求。懷孕、分娩對(duì)育齡期女性患者而言，是生活質(zhì)量提升的重要標(biāo)志之一，如何在控制母親CML的同時(shí)順利妊娠，是一個(gè)亟待解決的問(wèn)題。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，IM雖然對(duì)生育期的動(dòng)物性腺?zèng)]有毒性，但是會(huì)導(dǎo)致其后代畸形。Schultheis等[3]報(bào)道，小鼠連續(xù)2個(gè)月口服150 mg/kg IM并不影響精子成熟或卵泡發(fā)育。但是在胎鼠器官形成期時(shí)，孕鼠口服100 mg/kg（相當(dāng)于人類口服最大劑量800 mg/d的1.5倍）IM會(huì)影響頭顱、骨骼形成，從而致畸，增加胎鼠死亡率。當(dāng)藥物劑量小于30 mg/kg則不發(fā)生上述現(xiàn)象，一旦藥物劑量大于45 mg/kg則會(huì)導(dǎo)致著床后的受精卵流產(chǎn)。

目前國(guó)內(nèi)外也有一些針對(duì)CML患者使用IM治療期間妊娠及疾病控制情況的臨床觀察分析。2008年，Pye等[4]收集了180例妊娠期間服用IM的女性患者的資料：71%患者在妊娠初期服用IM，26%妊娠全程持續(xù)服藥;已知妊娠結(jié)局的有125例患者，50%（63例）生育了健康嬰兒，28%選擇流產(chǎn)，14.4%自然流產(chǎn)。其中有先天缺陷的新生兒或胎兒12例（9.6%），3例出現(xiàn)復(fù)雜畸形，剩余9例為單一系統(tǒng)的畸形：尿道下裂（2例），幽門狹窄（1例），骨骼發(fā)育異常（3例），腭裂（1例），臍疝（1例），AFP升高（1例）。但這些先天缺陷并不能全歸因于IM，因?yàn)橐徊糠只颊咴谌焉锲谝餐瑫r(shí)服用華法林、羥基脲等致畸藥物。他們?cè)诖饲霸鴪?bào)道過(guò)9例因妊娠中斷IM治療的患者，5例失去CHR，6例Ph染色體陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)呈增多趨勢(shì)，重新服藥后疾病得到控制[5]。此外，2014年Abruzzese等[6]報(bào)道167例女性患者在使用IM治療后妊娠，這些患者在胎兒器官發(fā)育階段仍服用IM，128例（77%）順利妊娠，24例（14%）自然流產(chǎn)，15例（9%）分娩的胎兒有先天缺陷。

國(guó)內(nèi)也有一些小樣本研究，上海瑞金醫(yī)院Zhou等[7]觀察了18例使用IM治療CML的女性患者的妊娠結(jié)局。其中8例人工流產(chǎn)（1例胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限，該患者孕早期IM暴露6周），3例自然流產(chǎn)（1例流產(chǎn)前持續(xù)服用IM 8周），7例生育了8名健康嬰兒。成功妊娠的患者中，2例孕前停藥3個(gè)月，4例妊娠期間IM暴露1～4周不等，1例情況未知。1例患者停藥后BCR-ABL從0.05%升高至59%，在孕19周重啟IM治療，7個(gè)月后MMR;另5例妊娠期間基本維持緩解，妊娠結(jié)束時(shí)3例完全分子學(xué)反應(yīng)（CMR），1例CHR，1例完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（CCyR）。北京大學(xué)人民醫(yī)院的Dou等[8]回顧了17例CML女性患者的妊娠情況。4例患者孕前停藥2～15周，13例孕早期暴露2～5周。除1例患者自然流產(chǎn)，16例均分娩健康嬰兒。這些患者在服用IM或尼洛替尼后均獲得MMR（6例MMR，2例MR4，9例MR4.5，即BCR-ABLIS≤0.0032%），17例患者中6例患者持續(xù)MMR，1例不詳，10例患者停藥后失去MMR，10例中8例失去MR2，2例0.1%≤BCR-ABL1IS≤1%，10例失去MMR的患者中有3例同時(shí)失去CHR。

在本研究報(bào)道的11例病例中，其中1例計(jì)劃妊娠，使用IM治療并維持UMRD 30個(gè)月后停藥，半年后妊娠，妊娠期間維持MMR。10例意外妊娠，2例確診妊娠時(shí)立即停藥（孕期IM暴露時(shí)間約3周），其中1例患者停藥后失去MMR，外周血BCR-ABL融合基因進(jìn)行性升高，最高達(dá)64%，分娩半月后重啟IM治療，4個(gè)月達(dá)到MMR;另1例孕期CHR，產(chǎn)后2個(gè)月測(cè)外周血BCR-ABL提示MMR，產(chǎn)后5個(gè)月重新服藥。2例患者因疾病原因或擔(dān)心疾病復(fù)發(fā)，充分獲悉風(fēng)險(xiǎn)后，選擇繼續(xù)服藥，整個(gè)孕期始終暴露在IM中。6例患者選擇人工流產(chǎn)。選擇繼續(xù)妊娠的患者均分娩了健康新生兒。

根據(jù)目前已有的報(bào)道，使用IM治療后，50%～77% CML女性患者能分娩健康嬰兒，自然流產(chǎn)率約14%，分娩缺陷兒率約9%。暴露于IM會(huì)增加母親流產(chǎn)、胎兒畸形的風(fēng)險(xiǎn)。但是因妊娠期停藥會(huì)導(dǎo)致一部分患者疾病復(fù)發(fā)甚至進(jìn)展。

一些學(xué)者提出，對(duì)于有強(qiáng)烈生育意愿的CML女性患者，在使用TKIs治療獲MR4.5至少2年后，可以考慮停藥并嘗試妊娠[9]。目前國(guó)際上多項(xiàng)大型停藥實(shí)驗(yàn)指出，服用IM獲完全分子生物學(xué)反應(yīng)2年后停藥，約40%患者可以長(zhǎng)期維持無(wú)治療緩解[10-11]。48%～61%的患者在停藥4～9個(gè)月后失去MR4.5，再次使用IM治療依然有效。Dou等[8]提出若達(dá)到MR4或MR5并維持CCyR≥3.5年，就很可能在停用TKI后的妊娠過(guò)程中依然保持MMR。獲MR4.5至少2年后停藥并計(jì)劃妊娠，目前對(duì)有強(qiáng)烈生育需求的CML女性患者來(lái)說(shuō)是可以嘗試的選擇。

但在實(shí)際情況中，有相當(dāng)一部分CML女性患者在準(zhǔn)備不充分的情況下意外妊娠。這些患者或疾病未妥善控制，或孕期有較長(zhǎng)時(shí)間暴露在IM中。這時(shí)必需充分權(quán)衡患者的疾病狀態(tài)、胎兒健康、患者及家屬的意愿等多方面因素，經(jīng)血液科、婦產(chǎn)科、兒科等多學(xué)科通力合作，再?zèng)Q定是否繼續(xù)妊娠及制訂適合的治療方案。若患者決定繼續(xù)妊娠，需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育狀況，及早發(fā)現(xiàn)畸形并終止妊娠，避免嚴(yán)重先天遺傳缺陷的新生兒出生，提高妊娠質(zhì)量。在妊娠期間停藥，需要密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)、外周血BCR-ABL融合基因。若持續(xù)CMR/MMR，可繼續(xù)停藥。一旦疾病進(jìn)展，妊娠期間使用白細(xì)胞單采術(shù)或IFN-α治療較為安全[12]。但是白細(xì)胞單采術(shù)僅對(duì)高白細(xì)胞的病人有效，再者IFN-α對(duì)一部分患者療效不佳，都無(wú)法取代IM在CML治療中的地位。目前，有學(xué)者提出在孕后期或可使用IM[13-14]。一方面藥物對(duì)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育影響最大當(dāng)屬孕早期，此時(shí)是胎兒器官形成的關(guān)鍵時(shí)期，目前報(bào)道的服用IM后難免流產(chǎn)或胎兒發(fā)生缺陷的案例，大多數(shù)因孕早期暴露于IM所致[4，15-16]。另一方面，孕后期血胎屏障已充分形成，可以部分阻止母血中的IM進(jìn)入胎兒體內(nèi)。Chelysheva等[14]檢測(cè)了10例在妊娠后期持續(xù)服用TKIs的女性患者分娩時(shí)母血、臍血、胎盤中的藥物濃度，結(jié)果顯示IM在胎兒和母體的濃度比為0.05～0.22，尼洛替尼的這一比值約0.50～0.58，這一提議還需要更多臨床觀察來(lái)驗(yàn)證。雖然包括本研究的觀察在內(nèi)，妊娠期間服用IM有一部分患者也可以分娩健康的嬰兒，但是考慮到一旦出現(xiàn)新生兒畸形對(duì)家庭造成的巨大負(fù)擔(dān)和痛苦，妊娠期間使用IM治療還需慎重。

此外，母乳中也能檢測(cè)到IM及其主要代謝產(chǎn)物（CGP74588）。不同文獻(xiàn)報(bào)道的母乳中IM濃度略有差異，大致波動(dòng)在0.5～3.0 μg/mL[17]。母乳中的CGP74588濃度略高于IM。嬰兒每天最多進(jìn)食1 L母乳，按照母乳中IM及其代謝產(chǎn)物濃度10 μg/mL來(lái)計(jì)算，嬰兒每天最多服用10 mgIM。這一數(shù)值遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于治療兒童CML中所推薦的IM濃度（260～300 mg/m2）[18]。有一些案例報(bào)道了服用IM治療的CML兒童患者出現(xiàn)了骨骼發(fā)育障礙和內(nèi)分泌紊亂[19，20]，但是持續(xù)暴露于低劑量IM對(duì)嬰兒生長(zhǎng)發(fā)育的影響尚屬未知，目前不推薦服用IM的女性母乳喂養(yǎng)。

綜上所述，在TKIs的治療下，可以將CML當(dāng)做一種慢性病來(lái)對(duì)待，CML患者在延長(zhǎng)生存期的同時(shí)要求提高生活質(zhì)量。以越來(lái)越多相關(guān)的臨床研究為依據(jù)，在醫(yī)生的幫助和指導(dǎo)下，在社會(huì)、家庭的共同協(xié)助下，能夠?yàn)橛猩枨蟮幕颊咧贫▊€(gè)體化的方案，良好控制疾病并分娩健康嬰兒。

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