白蛋白結(jié)合型紫杉醇在晚期非小細(xì)胞肺癌治療中的臨床效果分析

王 磊 徐小軍 樊 辰

江蘇省泰州市第四人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇泰州 225300

我國(guó)是肺癌大國(guó)，據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年新發(fā)78.7 萬(wàn)例患者，死亡63.1 萬(wàn)例，其中85% 為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）[1]。有數(shù)據(jù)顯示，57% 的肺癌患者在初診時(shí)已發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2]。晚期NSCLC 患者眾多，其全身治療方法有化學(xué)治療、靶向治療、抗血管生成治療、免疫治療[3]?；瘜W(xué)治療歷史悠久，一線治療進(jìn)展后二線藥物治療效果有限，三線無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，采用新的化療藥物單獨(dú)或聯(lián)合其他藥物的治療在不斷的嘗試中。白蛋白結(jié)合型紫杉醇（Nab-P）是新型的紫杉類化學(xué)藥物，利用納米技術(shù)能夠提高腫瘤組織中紫杉醇的濃度，從而提高療效，又避免了普通紫杉醇采用聚氧乙烯蓖麻油作溶劑帶來(lái)的副作用[4]。2004 年Nab-P 在美國(guó)上市，2012 年FDA 批準(zhǔn)其應(yīng)用于晚期NSCLC 的治療[5]，2018 年國(guó)產(chǎn)Nab-P 上市，進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄，患者負(fù)擔(dān)費(fèi)用下降90.7%，臨床得以更大規(guī)模的使用。本研究對(duì)晚期NSCLC 患者二線及以上采用Nab-P 單藥或聯(lián)合抗血管生成藥物進(jìn)行治療，觀察療效和不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018 年11 月～2019 年5 月泰州市第四人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的51 例ⅢB/ Ⅳ期NSCLC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的晚期NSCLC；有可測(cè)量病灶；PS 評(píng)分0 ～2 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移；重要臟器功能不全；合并其他未治愈惡性腫瘤。符合條件的患者男38 例，女13 例；年齡46 ～74 歲，中位年齡66 歲，＜65 歲24例，≥65歲27例；鱗癌12例，腺癌39例；ⅢB期11例，Ⅳ期40 例；EGFR 突變20 例，無(wú)突變28 例，未檢測(cè)3 例；單藥32 例，聯(lián)合貝伐單抗5 例，聯(lián)合恩度8 例，聯(lián)合安羅替尼6 例；二線化療8 例，三線化療30 例，四線化療8 例，五線化療5 例；ECOG 評(píng)分0 ～1分42 例，2 分9 例。

1.2 治療方案

所有患者采用白蛋白結(jié)合型紫杉醇（江蘇恒瑞，H20183378）130mg/m2靜滴d1、8。5 例聯(lián)合貝伐珠單抗[Roche Pharma （Schweiz） Ltd，S20170035]7.5mg/kg 靜滴d1；8 例聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素（山東先聲，S20050088）30mg 靜脈持續(xù)泵入給藥，d-3 ～4；6例聯(lián)合安羅替尼（正大天晴，H20180004）12mg 口服，d1 ～14。每3 周為1 個(gè)治療周期。治療直至病情進(jìn)展或患者不能耐受化療或拒絕化療。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

所有患者治療前行影像學(xué)基線檢查。每2 個(gè)周期后影像學(xué)檢查評(píng)價(jià)療效。按照RECIST1.1[6]標(biāo)準(zhǔn)確定療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）。 客觀緩解率（ORR）= CR+PR，疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD。無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）是開(kāi)始化療至病情PD 或死亡的時(shí)間。不良反應(yīng)按照CTCAE4.0 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)[7]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以[n（%）] 表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確法，生存分析采用Kaplan-Meier法，log-rank做組間比較。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

51 例患者共化療252 周期，中位化療周期數(shù)為4 個(gè)周期，其中無(wú)CR 患者，PR 13 例，SD 25 例，PD 13 例，ORR 25.5%，DCR 74.5%。 按照病理類型亞組分析，腺癌PR 9 例，SD 18 例，PD 12 例，ORR 23.1%，DCR 69.2%。鱗癌PR 4 例，SD 7 例，PD 1 例，ORR 33.3%，DCR 91.7%。按不同治療方法亞組分析，單藥組PR 7 例，SD 16 例，PD 9 例，ORR 21.9%，DCR 71.9%。聯(lián)合組PR 6 例，SD 9 例，PD 4 例，ORR 31.6%，DCR 78.9%。聯(lián)合貝伐單抗中，PR 2 例，SD 2 例，PD 1 例，聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素中，PR 2 例，SD 4 例，PD 2 例，聯(lián)合安羅替尼中，PR 2 例，SD 3 例，PD 1 例。按照治療線數(shù)亞組分析，二線的ORR 和DCR 分別是37.5% 和87.5%，三線及以上的ORR 和DCR 分別是23.2% 和72.1%。鱗癌、聯(lián)合組、二線的ORR、DCR 較好，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

從治療開(kāi)始隨訪至2020 年1 月，患者的中位PFS 為3.9 個(gè)月。 采用Kaplan-meier法進(jìn)行單因素分析，顯示性別、年齡、病理、線數(shù)、ECOG 評(píng)分對(duì)PFS 無(wú)明顯影響（P＞0.05），治療方法對(duì)PFS 有明顯影響，單藥組和聯(lián)合組的PFS 分別是3.5 和4.8個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)圖1～2，表1。

圖1 患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）

圖2 單藥組和聯(lián)合組的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）

表1 患者臨床特征與中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）的單因素分析

2.2 不良反應(yīng)

患者主要發(fā)生的不良反應(yīng)有中性粒細(xì)胞減少（51.0%），貧血（21.6%），惡心、嘔吐（54.9%），乏力（60.8%），周?chē)窠?jīng)毒性（25.5%），肌肉關(guān)節(jié)疼痛（15.7%），大多為1 ～2 級(jí)，3 級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率低，無(wú)4 級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生。見(jiàn)表2。

表2 患者的不良反應(yīng)[n（%）]

3 討論

NSCLC 的治療近年來(lái)進(jìn)展迅速，驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的晚期NSCLC 患者推薦一線靶向藥物治療，驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期NSCLC 患者推薦一線雙藥聯(lián)合化療[8]。靶向治療失敗的患者二線可選擇全身化療，一線化療失敗的患者二線可采用單藥全身化療[9]。目前一線化療失敗的患者大多數(shù)采用多西他賽或者培美曲塞二線治療。研究顯示，多西他賽二線治療NSCLC 的ORR 為7.1%，TTP 為2.7 個(gè)月[10]。培美曲塞二線治療NSCLC 的ORR 為9.1%，PFS 為2.9個(gè)月[11]。三線治療建議臨床試驗(yàn)。傳統(tǒng)二線藥物治療的療效不夠理想，臨床上觀察到一些體質(zhì)狀態(tài)較好的患者三線及以上采用全身化療仍有一定的療效和疾病控制率。隨著國(guó)產(chǎn)Nab-P 的研制成功且進(jìn)入了醫(yī)保，藥品的價(jià)格大幅度下降，經(jīng)濟(jì)條件一般的患者也能承受，臨床使用的可能性大增?？寡苌伤幬铮ㄘ惙慰?、重組人血管內(nèi)皮抑制素、安羅替尼）屬于特殊藥品，有一定經(jīng)濟(jì)實(shí)力的患者也能夠承受聯(lián)合應(yīng)用。免疫抑制劑因?yàn)閮r(jià)格和可及性的問(wèn)題，臨床使用的概率不高。因此，Nab-P 能夠成為二線及以上單藥或聯(lián)合治療的廣泛應(yīng)用方案之一。

Socinski 等[12]發(fā)現(xiàn)，Nab-P 聯(lián)合卡鉑一線治療晚期NSCLC，周劑量療效優(yōu)于3 周治療方案，ORR為 48%，PFS 為6 個(gè)月，且不良反應(yīng)低于3 周治療方案。邢鐠元等[13]采用Nab-P 單藥治療二線以上23 例晚期NSCLC，ORR 為26.1%，DCR 為69.6%，PFS 為5.33個(gè)月。一項(xiàng)中國(guó)人群回顧性分析表明對(duì)于晚期非鱗NSCLC，含貝伐單抗的一線聯(lián)合化療ORR 和DCR 有改善趨勢(shì)，PFS 顯著長(zhǎng)于不含貝伐單抗組（9.7 vs. 7.0 個(gè)月，P＜0.05）[14]。一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究顯示，重組人血管抑制素聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱和順鉑一線治療晚期NSCLC，能提高ORR（35.4% vs. 19.5%，P＜0.05）和DCR（73.3% vs. 64.0%，P＜0.05），延長(zhǎng)TTP（6.3 vs. 3.6 個(gè)月，P＜0.001）[15]。安羅替尼對(duì)比安慰劑三線治療NSCLC 能夠顯著延長(zhǎng)PFS（5.4 vs. 1.4 個(gè)月，P＜0.001）[16]。

本研究對(duì)于Nab-P 采用第1、8 天靜脈輸注，每3 周1 個(gè)周期，二線及以上采用單藥或聯(lián)合貝伐單抗、重組人血管抑制素、安羅替尼，取得較好的療效，ORR 是25.5%，DCR 是74.5%，PFS 是3.9 個(gè)月。采用Nab-P 的治療療效優(yōu)于傳統(tǒng)的二線化療藥物多西他賽和培美曲塞。

亞組分析顯示，不同的治療方法對(duì)PFS 有顯著影響，而性別、年齡、病理、線數(shù)、ECOG 評(píng)分對(duì)PFS無(wú)明顯影響。聯(lián)合組的ORR 和DCR 分別是31.6%和78.9%，優(yōu)于單藥組的ORR （21.9%）和DCR （71.9%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。聯(lián)合組的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）4.8 個(gè)月優(yōu)于單藥組的3.5個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。ULTIMATE研究采用貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇二、三線治療非鱗NSCLC 的ORR 為22.5%，PFS 為5.4 個(gè)月[17]。廖萬(wàn)清等[18]采用多西他賽聯(lián)合重組人血管抑制素二線治療晚期NSCLC 的ORR 是43.33%，DCR 為90%，PFS 為4.96 個(gè)月。本研究的結(jié)果與之相似。

含Nab-P 的化療方案出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為中性粒細(xì)胞減少（51.0%），貧血（21.6%），惡心、嘔吐（54.9%），乏力（60.8%），周?chē)窠?jīng)毒性（25.5%），肌肉關(guān)節(jié)疼痛（15.7%），大多為1 ～2 級(jí)，患者能夠耐受。亞組分析聯(lián)合組出現(xiàn)了高血壓（31.6%，P ＜0.05），手足皮膚反應(yīng)（26.4%，P ＜0.05），對(duì)癥治療癥狀改善。

本研究為小樣本，觀察到Nab-P 的療效，無(wú)論單藥或聯(lián)合，都有良好的療效，且不良反應(yīng)能夠耐受。亞組分析顯示聯(lián)合抗血管生成藥物的療效更佳，但是重組人血管抑制素、貝伐單抗或是安羅替尼聯(lián)合Nab-P 的療效可能存在差異，因?yàn)楸狙芯繕颖玖坎蛔?，今后還需要開(kāi)展足夠樣本量的進(jìn)一步隊(duì)列研究。