200例TCT檢測(cè)陰性的接觸性出血患者宮頸篩查結(jié)果的臨床分析

郭愛(ài)霞 周武碧

1. 南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇淮安 223000；2. 南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院病理科，江蘇淮安 223000

宮頸癌發(fā)病率位于世界女性腫瘤的第4 位[1]，我國(guó)2014 年宮頸癌新發(fā)病例約10.20 萬(wàn)人，死亡3.04 萬(wàn)人[2]。2017 的《中國(guó)子宮頸癌篩查及異常管理相關(guān)問(wèn)題專家共識(shí)》，細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性和HPV16、18 陽(yáng)性患者直接轉(zhuǎn)陰道鏡[3]?？紤]我國(guó)HPV 感染有地域的特殊性及細(xì)胞學(xué)假陰性率較高，對(duì)有癥狀疑似宮頸病變患者，是否首先必須TCT 檢測(cè)，還是及時(shí)選擇HPV 檢測(cè)、陰道鏡檢查，目前缺少足夠的臨床數(shù)據(jù)。本研究對(duì)2015 年1 月～2019 年12 月我院診治的200 例TCT 檢查呈陰性的接觸性陰道出血患者作為研究對(duì)象，所有患者均進(jìn)行宮頸HPV 檢測(cè)、陰道鏡檢查及病理送檢，將宮頸HPV、陰道鏡及HPV 聯(lián)合陰道鏡的陽(yáng)性檢出率與病理陽(yáng)性檢出率分別進(jìn)行比較分析，探討在宮頸癌早期篩查中，及時(shí)的進(jìn)行宮頸HPV 檢測(cè)聯(lián)合陰道鏡檢查的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015 年1 月～2019 年12 月我院門診就診的200 例TCT 檢查陰性的接觸性陰道出血患者為研究對(duì)象，年齡28 ～56 歲，平均（45.2±6.9）歲，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）有接觸性陰道出血癥狀患者；（2）近3 月TCT 檢測(cè)陰性患者；（3）既往無(wú)CIN 病史、宮頸手術(shù)史患者；（4）所有患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠婦女；（2）宮頸原因以外的陰道出血患者；（3）全身重要器官功能不全患者；（4）精神疾病患者。

1.2 方法

1.2.1 TCT 檢測(cè) 所有患者均于非月經(jīng)期取樣檢測(cè)。宮頸細(xì)胞學(xué)檢測(cè)采用TCT，按照2001 年子宮頸細(xì)胞學(xué)TBS（the bethesda system）報(bào)告診斷系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行診斷。診斷結(jié)果分為未見(jiàn)上皮內(nèi)病變細(xì)胞或惡性細(xì)胞、非典型鱗狀細(xì)胞、低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變、高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變、鱗狀細(xì)胞癌、腺上皮細(xì)胞改變。

1.2.2 HPV 檢測(cè) 所有患者均于非月經(jīng)期取樣檢測(cè)，采用凱普醫(yī)用核酸分子雜交技術(shù)及其配套試劑進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果在膜條上可見(jiàn)清晰分布的藍(lán)紫色圓點(diǎn)，判定為陽(yáng)性即為HPV 陽(yáng)性，反之則為陰性。再根據(jù)顯色圓點(diǎn)分布圖形，確定其為何種亞型，共分21 種亞型，其中16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68 為15 種高危HPV 亞型。

1.2.3 陰道鏡檢查方法 所有患者均避開(kāi)月經(jīng)期行陰道鏡檢查。采用北京四維YIZ-YD 型光學(xué)電子陰道鏡，由專職陰道鏡醫(yī)師按照陰道鏡標(biāo)準(zhǔn)操作流程進(jìn)行，在陰道鏡下先后進(jìn)行醋酸白試驗(yàn)、碘試驗(yàn)。宮頸移行區(qū)內(nèi)外若出現(xiàn)單個(gè)或多個(gè)扁平薄的或厚的致密醋酸白上皮、細(xì)小或粗大鑲嵌、非典型血管及表面不規(guī)則、可見(jiàn)壞死、潰瘍及碘陰性等為異常陰道鏡圖像，反之則為正常陰道鏡圖像。

1.2.4 活檢病理學(xué)診斷 對(duì)陰道鏡下圖像可見(jiàn)的異常部位及可疑區(qū)域行多點(diǎn)活檢，而對(duì)鏡下無(wú)典型圖像或不滿意患者行常規(guī)3、6、9、12 點(diǎn)活檢或行宮頸管搔刮術(shù)，所取組織分裝標(biāo)記后送病理檢查。根據(jù)WHO 病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]分為正?；蜓仔愿淖?、CIN（cervical intraepithelial neoplasia）Ⅰ級(jí)、CIN Ⅱ級(jí)、CIN Ⅲ級(jí)及浸潤(rùn)性宮頸鱗癌（invasive cervical squamous cell carcinoma，SICC）。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）TCT 檢測(cè)：結(jié)果為良性炎癥及正常視為TCT 檢查陰性，其他均視為TCT 檢查陽(yáng)性。（2）HPV檢測(cè)：檢測(cè)結(jié)果出現(xiàn)高危HPV 亞型中一種及以上者均視為HPV 陽(yáng)性，反之則視為陰性。（3）陰道鏡下見(jiàn)異常陰道鏡圖像即判定結(jié)果為陰道鏡檢查陽(yáng)性。正常陰道鏡圖像即判定結(jié)果為陰道鏡檢查陰性。（4）宮頸活檢病理檢查：本研究設(shè)定CIN Ⅰ級(jí)及以上者為宮頸組織活檢結(jié)果陽(yáng)性，正常或炎癥改變者為宮頸組織活檢結(jié)果陰性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或% 表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Kappa系數(shù)檢驗(yàn)，Kappa系數(shù)（k）分為極差（＜0）、微弱（0～0.20）、弱（0.21～0.40）、中 度（0.41 ～0.60）、高 度（0.61 ～0.80）、極 強(qiáng)（0.81 ～1.00）。

2 結(jié)果

2.1 200例患者HPV檢測(cè)與宮頸組織活檢結(jié)果比較

200 例TCT 陰性的接觸性出血患者中，宮頸病理活檢陽(yáng)性65 例，宮頸HPV 檢查陽(yáng)性73 例。宮頸HPV 陽(yáng)性檢出率與宮頸病理陽(yáng)性檢出率比較，一致性程度k=0.647（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 200例患者HPV檢測(cè)與宮頸組織活檢結(jié)果比較

2.2 200例患者陰道鏡檢查結(jié)果與宮頸活檢病理結(jié)果比較

200 例TCT 陰性的接觸性出血患者中，宮頸病理活檢陽(yáng)性65 例，陰道鏡檢查陽(yáng)性62 例。陰道鏡檢查陽(yáng)性檢出率與宮頸病理陽(yáng)性檢出率比較，其一致性程度k=0.527（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 200例患者陰道鏡檢查與宮頸組織活檢結(jié)果比較

2.3 宮頸HPV檢測(cè)聯(lián)合陰道鏡檢查結(jié)果與宮頸活檢病理結(jié)果比較

宮頸HPV 聯(lián)合陰道鏡檢查陽(yáng)性檢出率與宮頸病理陽(yáng)性檢出率比較，其一致性程度k=0.879（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 宮頸HPV聯(lián)合陰道鏡檢查與宮頸組織活檢結(jié)果比較

2.4 三種方法靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值比較

宮頸HPV 檢測(cè)聯(lián)合陰道鏡檢查高于HPV 檢查（χ2=10.34、4.67、4.36、9.72，P＜0.05）和陰道鏡檢查（χ2=23.96、3.99、5.90、19.00，P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 三種方法靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值比較（%）

3 討論

TCT 檢查是一種比較先進(jìn)的細(xì)胞學(xué)檢查手段，有效地改善了傳統(tǒng)的巴氏涂片方法的缺陷，如刮板堅(jiān)硬無(wú)法全面的取到磷柱狀交界細(xì)胞、會(huì)導(dǎo)致黏膜出血、還有部分細(xì)胞會(huì)粘在刮板上、涂片時(shí)易導(dǎo)致細(xì)胞數(shù)量減少、形態(tài)破壞等因素均導(dǎo)致巴氏涂片篩查靈敏度不高，易造成漏診[5]。而TCT 在克服了以上的缺陷基礎(chǔ)上具有視野清晰、方便、準(zhǔn)確等優(yōu)點(diǎn)，明顯提高了涂片的質(zhì)量和異常細(xì)胞的檢出率。但Goodman 等[6]對(duì)426 例細(xì)胞學(xué)陰性的女性進(jìn)行宮頸活檢發(fā)現(xiàn)37% 為低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變，5% 為高級(jí)別鱗狀上皮病變，1% 為癌癥。細(xì)胞學(xué)結(jié)果假陰性原因與患者宮頸病變范圍小或病變位于宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)外側(cè)緣，或?qū)m頸表面分泌物多等因素導(dǎo)致毛刷未能刷取到病變細(xì)胞。法國(guó)圭亞那有調(diào)查顯示，細(xì)胞學(xué)正常的女性中，有27.2%HPV 陽(yáng)性，細(xì)胞學(xué)結(jié)果假陰性26.1% 原因是取得的細(xì)胞量不足，其次21.7% 的原因是取材部位不準(zhǔn)，未取到宮頸鱗柱狀交界區(qū)細(xì)胞、無(wú)腺體細(xì)胞或化生細(xì)胞，同時(shí)出血污染覆蓋和炎癥細(xì)胞都是造成細(xì)胞學(xué)假陰性的原因[7]。TCT 也可因制片方法、染色技巧及病理醫(yī)師工作量大、閱片水平的不一等因素，而使TCT 檢測(cè)仍存有漏診的現(xiàn)象，所以細(xì)胞學(xué)檢查始終存在敏感性低、重復(fù)性差、診斷具有主觀性等的局限性。

人乳頭瘤病毒（HPV）感染是常見(jiàn)的性傳播疾病，70% ～80% 的女性在其一生中會(huì)感染過(guò)一次，部分女性免疫系統(tǒng)可以識(shí)別、清除病毒，對(duì)機(jī)體不會(huì)造成影響，而當(dāng)高危HPV 病毒的基因整合到宮頸細(xì)胞中，發(fā)生持續(xù)性感染即會(huì)導(dǎo)致宮頸癌變的可能[8]，因此將HPV 檢測(cè)作為宮頸癌及癌前病變篩查的重要手段[9]。HPV 感染的早期發(fā)現(xiàn)、準(zhǔn)確分型對(duì)于宮頸癌的防治具有重要的意義。但HPV 感染多是一過(guò)性的，大部分都能清除，一般在兩年以上HPV清除率達(dá)77%，4 年以上清除率達(dá)89%[10]，只有4% ～10% 發(fā)展為持續(xù)感染[11-12]，HPV 檢測(cè)具有敏感性高、陰性預(yù)測(cè)值高、不依賴細(xì)胞學(xué)醫(yī)師、結(jié)果客觀等優(yōu)點(diǎn)，但是特異度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值低，因此僅靠HPV 檢測(cè)作為篩查宮頸癌早期病變的手段仍然存在局限性。本研究顯示，宮頸HPV 陽(yáng)性檢出73 例，宮頸活檢病理陽(yáng)性檢出只有65 例，其Kappa值為0.647。

電子陰道鏡是目前用于宮頸篩查的一種常用的技術(shù)，臨床醫(yī)師通過(guò)陰道鏡直觀可視的操作，可以直接了解宮頸的病理學(xué)變化，該技術(shù)能將宮頸黏膜高度放大，直觀、清晰地顯示宮頸表面的病變，檢查者能直觀確認(rèn)宮頸磷柱狀交界及移行區(qū)，觀察移行區(qū)上皮有無(wú)點(diǎn)狀血管、鑲嵌或異型血管，及移行區(qū)之外是否有上述病變等，在目測(cè)放大鏡下直接活檢。但Mitchell 等[13]認(rèn)為陰道鏡是一種視覺(jué)的技術(shù)，依賴操作者是否有規(guī)范嚴(yán)格的訓(xùn)練和臨床豐富的經(jīng)驗(yàn)，如宮頸炎癥或不成熟上皮等有時(shí)也會(huì)出現(xiàn)陰道鏡圖像異常的改變。曹樹(shù)軍等[14]研究發(fā)現(xiàn)陰道鏡下活檢診斷高級(jí)別宮頸內(nèi)瘤變的準(zhǔn)確率為61.6%，宮頸癌的漏診率卻達(dá)到10%。季雯婷等[15]陰道鏡下宮頸活檢與LEEP 手術(shù)后病理比較，符合率78.2%，漏診率8.5%。陰道鏡多點(diǎn)活檢雖然是診斷宮頸癌的重要手段，但是不能發(fā)現(xiàn)隱匿的宮頸病變，如病灶較小、病變部位鄰近或位于宮頸管等有時(shí)也會(huì)出現(xiàn)正常的陰道鏡圖像；還有老年患者宮頸鱗柱狀交界區(qū)上皮組織移向?qū)m頸管內(nèi)，異常組織與正常組織分界顯示不清，老年人陰道萎縮干澀，無(wú)法充分暴露待檢部位等因素都增加漏診，導(dǎo)致其敏感性增高，特異度降低，所以陰道鏡診斷與病理組織學(xué)診斷結(jié)果仍有差距。本研究顯示陰道鏡的陽(yáng)性檢出為62 例，而宮頸活檢病理的陽(yáng)性檢出為65 例，其Kappa值為0.527。

隨著對(duì)宮頸癌的研究，流行病學(xué)資料結(jié)合實(shí)驗(yàn)室證據(jù)已經(jīng)明確，高危型HPV 持續(xù)感染是宮頸癌及癌前病變發(fā)生的必要條件[16]，現(xiàn)如今隨著對(duì)HPV與宮頸癌及宮頸癌前病變關(guān)系認(rèn)識(shí)的逐漸深入，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞學(xué)、陰道鏡檢查、高危HPV 檢測(cè)三者聯(lián)合，更能增加宮頸癌及宮頸癌前病變的檢出，減少宮頸癌的發(fā)生。本研究證明對(duì)于臨床上有接觸性陰道出血癥狀，TCT 檢查陰性的患者，并不意味病變不存在，HPV 檢測(cè)、陰道鏡檢查，其結(jié)果與宮頸組織病理學(xué)活檢結(jié)果進(jìn)行比較，均能篩查出遺漏的病例，其中宮頸HPV 聯(lián)合陰道鏡陽(yáng)性的檢出74 例，宮頸活檢病理的陽(yáng)性檢出有65 例，統(tǒng)計(jì)學(xué)比較其Kappa值為0.879（當(dāng)Kappa值≥0.75 時(shí)說(shuō)明有較高的一致性），宮頸HPV、陰道鏡聯(lián)合檢查用于早期篩查宮頸癌及宮頸癌前病變的靈敏度為98%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為86%，都顯著高于單用宮頸HPV 檢查或陰道鏡檢查。

綜上所述，宮頸HPV 檢測(cè)聯(lián)合陰道鏡檢查用于宮頸癌早期篩查準(zhǔn)確率高。臨床中對(duì)于有接觸性出血的患者或因距離問(wèn)題就診、隨訪不便患者，建議直接采取HPV 檢測(cè)聯(lián)合陰道鏡檢查，既可以提高宮頸癌及宮頸癌前病變?cè)缙跈z出率，減少臨床漏診率，又可以縮短患者等待周期，減少患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，具有一定的臨床價(jià)值。