急性腦梗死患者在靜脈溶栓后聯(lián)合應(yīng)用銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液的療效評(píng)估

瞿小鋒 高 陽 王禮玲 任桃杰

江蘇省鹽城市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇鹽城 224000

急性腦梗死患者在發(fā)病4.5h 內(nèi)，排除溶栓禁忌證后行靜脈溶栓治療已被多個(gè)臨床試驗(yàn)證明是安全且有效的[1-2]。但靜脈溶栓只是急性腦梗死治療的第一步，內(nèi)科規(guī)范化治療對(duì)于急性腦梗死患者的神經(jīng)功能恢復(fù)起著重要作用，但目前對(duì)于靜脈溶栓后相關(guān)藥物治療效果的報(bào)道較少。銀杏二萜內(nèi)酯是一種銀杏葉提取物，具有神經(jīng)保護(hù)作用、抑制血小板聚集等作用，本研究對(duì)比分析靜脈溶栓后應(yīng)用銀杏二萜內(nèi)酯的有效性及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究已經(jīng)通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，選取2019 年1 月～2020 年1 月于我院行靜脈溶栓的急性腦梗死患者共142 例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者符合2018 年中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；（2）發(fā)病至靜脈溶栓治療開始時(shí)間為4.5h；（3）相關(guān)影像學(xué)檢查已排除顱內(nèi)出血。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在靜脈溶栓禁忌證；（2）溶栓后24h復(fù)查頭顱CT 提示出血轉(zhuǎn)歸。所有患者采用系統(tǒng)隨機(jī)化法分為觀察組與對(duì)照組。觀察組78 例，其中男42 例，女36 例，平均年齡（66.2±11.2）歲。對(duì)照組64 例，其中男38 例，女26 例，平均年齡（65.8±13.6）歲。兩組患者的性別、年齡、高血壓史、糖尿病史、高血脂病史、吸煙史以及發(fā)病到溶栓時(shí)間（ONT）比較（表1），差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者入院后迅速完善頭顱CT 平掃、血常規(guī)、凝血常規(guī)等相關(guān)檢查，排除靜脈溶栓禁忌證，評(píng)估患者靜脈溶栓的出血風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)患者體重采用0.6mg/kg 或0.9mg/kg 進(jìn)行計(jì)算重組組織型纖溶酶原激活物（商品名：愛通立，Actilyse 德國(guó)Boehringer Ingelheim，S20160055）的使用劑量，最大劑量＜90mg，先將10% 的劑量靜脈推注，其余劑量持續(xù)靜脈滴注，共治療60min。靜脈溶栓后24h復(fù)查頭顱CT 排除出血后，予以雙抗、調(diào)脂、改善血液循環(huán)及神經(jīng)保護(hù)等內(nèi)科常規(guī)治療。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液（江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，Z20120024）25mg，加入0.9% 氯化鈉注射液250mL 中稀釋后，緩慢靜脈滴注，1 次/d。

1.3 觀察指標(biāo)

收集兩組患者的基本信息，梗死的部位、入院時(shí)與治療7d 后的NIHSS 評(píng)分、治療后90d 的mRS評(píng)分，以及規(guī)范化治療后發(fā)生出血轉(zhuǎn)歸的病例數(shù)，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。治療90d 后通過門診或電話隨訪，評(píng)估兩組患者的mRS 評(píng)分，將mRS 評(píng)分≤2分定義為預(yù)后良好。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（± s）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)。不符合正態(tài)分布用中位數(shù)及四分位數(shù)間距表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前及治療7d后的NIHSS評(píng)分比較

兩組治療7d 后的NIHSS 評(píng)分均低于本組治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；但兩組治療7d 后的NIHSS 評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前及治療7d后的NIHSS評(píng)分比較[M（P25，P75）]

2.2 兩組治療90d后良好預(yù)后情況的比較

治療90d 后，觀察組良好預(yù)后率為69.2%（54/78），對(duì)照組良好預(yù)后率為48.4%（31/64），觀察組的良好預(yù)后率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.326，P=0.012）。

2.3 兩組出血轉(zhuǎn)歸發(fā)生率的比較

兩組患者治療1 周后復(fù)查頭顱CT 提示共11 例患者發(fā)生出血轉(zhuǎn)歸，均為非癥狀性顱內(nèi)出血，其中觀察組5 例（6.4%），對(duì)照組6 例（9.4%），兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。

表1 兩組患者一般資料比較

3 討論

急性腦梗死是我國(guó)最常見的卒中類型，具有高致殘率、高致死率等特點(diǎn)[3]，其主要病因是由于各種原因引起的腦血管閉塞，導(dǎo)致相應(yīng)的腦組織發(fā)生缺血、缺氧性壞死。根據(jù)這一機(jī)制，研究者發(fā)現(xiàn)可通過靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活劑進(jìn)行治療，當(dāng)藥物進(jìn)入血液循環(huán)后可與血栓中的纖維蛋白特異性結(jié)合，激活與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原形成纖溶酶，從而達(dá)到溶解血栓、再通閉塞血管的目的[4]。NINDS[1]與ECASSlll[2]試驗(yàn)證實(shí)，急性腦梗死患者發(fā)病4.5h 內(nèi)采用靜脈溶栓治療是安全有效的，目前臨床上對(duì)于沒有溶栓禁忌證的患者，靜脈溶栓是血管再通的首選治療方式。然而，靜脈溶栓治療后并不是所有急性腦梗死患者的責(zé)任血管都能再通。所以，靜脈溶栓后通常面臨兩個(gè)問題，一是靜脈溶栓后血管未能再通的患者，如何才能增加側(cè)枝循環(huán)，減少梗死體積；二是如何有效預(yù)防靜脈溶栓后血管再通患者發(fā)生再次閉塞或缺血再灌注損傷。因此，靜脈溶栓后內(nèi)科治療的藥物選擇也是改善患者預(yù)后的一個(gè)關(guān)鍵因素。

銀杏二萜內(nèi)酯葡胺注射液是一種新型的銀杏注射制劑，主要成分為銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯K，其中銀杏內(nèi)酯B 被認(rèn)為是最強(qiáng)的血小板活化因子拮抗劑，能有效抑制血小板凝集[5]。目前，抗血小板治療是治療急性腦梗死的重要部分[6]，可抑制血栓形成，阻止血栓蔓延、增加梗死面積，同時(shí)靜脈溶栓后再通血管發(fā)生再次閉塞的概率較低。研究證實(shí)，銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯K 能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增生，誘導(dǎo)顱內(nèi)小血管再生[7-8]，增加缺血組織的毛細(xì)血管數(shù)量，改善責(zé)任血管供血區(qū)域的側(cè)枝循環(huán)，減少腦梗死體積，對(duì)于血管未能再通的患者也能起到改善預(yù)后的作用。與此同時(shí)，銀杏二萜內(nèi)酯還具有神經(jīng)保護(hù)、維持血腦屏障的穩(wěn)定性、調(diào)節(jié)血脂代謝等作用[9-11]。有學(xué)者利用人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞建立缺糖缺氧模型模仿腦缺血后神經(jīng)元細(xì)胞的變化，當(dāng)加入銀杏二萜內(nèi)酯后可明顯抑制細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷，提高細(xì)胞活性[12]。在對(duì)于缺血再灌注損傷的研究中，有學(xué)者通過利用大鼠建立缺血再灌注模型，研究發(fā)現(xiàn)銀杏二萜內(nèi)酯可以有效抑制局部腦組織缺血再灌注所引起的氧化應(yīng)激損傷、神經(jīng)功能缺損，減輕腦水腫[13-14]。孫原等[15]將72 例急性腦梗死患者分為兩組，對(duì)照組予以內(nèi)科常規(guī)治療，觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用銀杏二萜內(nèi)酯，研究發(fā)現(xiàn)，銀杏二萜內(nèi)酯可有效改善神經(jīng)功能缺損，提高患者的生活質(zhì)量。周莉等[16]的研究共入組6300 例缺血性腦卒中患者，住院期間均予以銀杏二萜內(nèi)酯治療，研究發(fā)現(xiàn)，該藥物的不良事件發(fā)生率低，且風(fēng)險(xiǎn)可控。通過本研究發(fā)現(xiàn)，雖然銀杏內(nèi)酯有較強(qiáng)的抗血小板作用，但不會(huì)增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)溶栓治療后早期使用銀杏二萜內(nèi)酯可以明顯改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。李妙嫦等[17-18]研究也的得出銀杏二萜內(nèi)酯注射液對(duì)腦梗死患者具有更為優(yōu)良的效果。本研究也存在一些不足之處，本研究數(shù)據(jù)來自單中心，樣本量較少，存在一定的局限性，同時(shí)對(duì)結(jié)果有一定的偏倚，期待后期進(jìn)行多中心、大樣本的前瞻性研究。

綜上所述，靜脈溶栓后聯(lián)合應(yīng)用銀杏二萜內(nèi)酯是安全有效的，能改善急性腦梗死患者神經(jīng)功能的恢復(fù)，提高患者的遠(yuǎn)期生活質(zhì)量。