早期應(yīng)用肌松劑聯(lián)合機(jī)械通氣治療中重度急性呼吸窘迫綜合征的臨床效果

宋德彬 黎代強(qiáng) 黃敬應(yīng) 黃 營(yíng)

廣西壯族自治區(qū)賀州市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣西賀州 542899

急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是指在嚴(yán)重感染、休克、創(chuàng)傷及燒傷等非心源性疾病過(guò)程中，肺泡上皮細(xì)胞或肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷引起的彌漫性肺間質(zhì)及肺泡水腫，導(dǎo)致急性低氧呼吸功能不全或呼吸衰竭[1]。ARDS 是ICU 常見(jiàn)的危重癥疾病，病死率很高[2]。2011 年歐美重癥醫(yī)學(xué)會(huì)專(zhuān)家制定了ARDS的診療指南[3]，定義ARDS 中重度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為氧合 指 數(shù)（oxygenation index，OI）≤200mm Hg，且PEEP ≥5cm H2O。肌松劑是一種非機(jī)械通氣的治療方法，順阿曲庫(kù)銨可松弛肌肉，使機(jī)械通氣易于進(jìn)行。2016 年《急性呼吸窘迫綜合征患者機(jī)械通氣指南（試行）》[4]提及了肌松劑阿曲庫(kù)銨可能有助于降低中重度ARDS 患者的病死率，但尚未對(duì)該證據(jù)推薦等級(jí)評(píng)價(jià)。本研究觀察了早期應(yīng)用肌松劑順阿曲庫(kù)銨聯(lián)合機(jī)械通氣在中重度ARDS 患者中的應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)會(huì)批準(zhǔn)及認(rèn)可，患者均知情知悉并同意本研究?jī)?nèi)容。將我院2019 年1 月～2020 年4 月ICU 接收的中重度ARDS 患者80 例作為研究對(duì)象，采用Excel2007 軟件編序號(hào)（1 ～80），隨機(jī)抽取其中40 個(gè)序號(hào)為對(duì)照組，其余序號(hào)為觀察組。對(duì)照組患者中，男29 例，女11 例；年齡42 ～70 歲，平均（48.6±9.1）歲；APACHE Ⅱ評(píng)分17 ～25 分，平均（21.2±3.6）分；原發(fā)疾?。悍窝?4 例，膿毒癥6 例，創(chuàng)傷6 例，急性重癥胰腺炎4 例；ARDS 2012 年“柏林標(biāo)準(zhǔn)”病情分級(jí)：中度31 例，重度9 例。觀察組患者中，男26 例，女14 例；年齡38 ～67 歲，平均（48.1±9.8）歲；APACHE Ⅱ評(píng)分16 ～27 分，平均（21.64±4.05）分；原發(fā)疾病：肺炎26 例，膿毒癥7 例，創(chuàng)傷4 例，急性重癥胰腺炎3 例；病情分級(jí)：中度28 例，重度12 例。兩組患者基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷均符合2011 年歐美重癥醫(yī)學(xué)會(huì)專(zhuān)家制定的ARDS “柏林標(biāo)準(zhǔn)”[3]；（2）年齡≥18 歲，＜75 歲；（3）ICU 入住時(shí)間＞48h。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）疾病終末期；（2）伴凝血障礙、惡性腫瘤、風(fēng)濕免疫性疾病的患者；（3）既往肺葉切除的患者；（4）食管導(dǎo)管插入禁忌證，如食道梗阻、穿孔、食管胃底靜脈曲張者；（5）溴離子過(guò)敏者；（6）支氣管哮喘、神經(jīng)肌肉疾病、哺乳或妊娠期婦女；（7）ICU 48h內(nèi)死亡者；（8）臨床資料缺失者。

1.3 治療方法

兩組患者積極治療原發(fā)疾病，包含抗感染、營(yíng)養(yǎng)、液體管理，血流動(dòng)力學(xué)及生命體征監(jiān)測(cè)等。機(jī)械通氣參考2016 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)呼吸危重癥醫(yī)學(xué)組發(fā)布的《急性呼吸窘迫綜合征患者機(jī)械通氣指南（試行）》[4]中關(guān)于肺保護(hù)通氣策略。機(jī)械通氣：患者取仰臥位，床頭抬高30°；通氣模式：容積模式，初始潮氣量（VT）為6ml/kg，然后根據(jù)預(yù)計(jì)體重（predicted body weight，PBW）設(shè)置，PBW 計(jì)算公式為女性PBW（kg）=[45.5+0.91×（身高cm-152.4）]，男 性PBW（kg）=[50+0.91×（身 高cm-152.4）]。當(dāng)氣道平臺(tái)壓＞30 cm H2O，降低VT，最低為4mL/kg，伴嚴(yán)重呼吸困難或酸中毒的患者，VT 最高可至8mL/kg。機(jī)械通氣目標(biāo)：維持指脈氧飽和度＞95%；呼吸頻率（RR）：16 ～20 次/min；血氧分壓（PaO2）＞60mm Hg；酸堿度pH：7.35 ～7.45；血CO2分壓（PaCO2）：35 ～50mm Hg。

觀察組在常規(guī)治療及機(jī)械通氣基礎(chǔ)上，自患者入ICU 后采用肌松藥物順阿曲庫(kù)銨（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，H20060869）靜脈滴注，起始劑 量 為0.5 ～0.8mg/（kg·h），4 ～6h 后 以 微 量泵靜滴0.3 ～0.6mg/（kg·h），維持治療48h。對(duì)照組給予安慰劑芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限公司，H20054171）0.3 ～0.7μg/（kg·h）鎮(zhèn)靜治療。治療時(shí)間為入ICU 內(nèi)至可過(guò)渡到普通病房；隨訪截止時(shí)間為患者出ICU 或在ICU 內(nèi)病死。

1.4 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)兩組患者入ICU 時(shí)及ICU 48h 的APACHE Ⅱ評(píng)分進(jìn)行比較分析。APACHE Ⅱ評(píng)分含年齡、急性生理病理改變及慢性健康狀況三個(gè)維度。急性生理病理評(píng)分包含體溫、心率、平均血壓、呼吸頻率、血氧飽和度、pH 值、血碳酸氫根、血清鈉、血清鉀、血肌酐、血細(xì)胞比積、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、格拉斯哥昏迷評(píng)分項(xiàng)目；慢性健康狀況評(píng)分為評(píng)價(jià)既往器官功能不全或免疫抑制病史。得分范圍為0 ～71 分，得分越高，提示病情越嚴(yán)重，病死率風(fēng)險(xiǎn)越高[5]。

比較兩組患者的ICU 病死率、ICU 獲得性肌無(wú)力（intensive care unit acquired weakness，ICUAW）、呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷（ventilator-induced lung injury，VILI）、人- 機(jī)對(duì)抗發(fā)生情況。ICU 病死率：患者在ICU 內(nèi)的死亡率。ICUAW[6]：膈肌無(wú)力、不易脫離呼吸機(jī)，四肢無(wú)力、麻痹、腱反射減弱、感覺(jué)神經(jīng)功能減退。VILI[7]：符合肺泡外氣體及彌漫性肺損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)。人- 機(jī)對(duì)抗[8]：非同步式呼吸，含氣流不同步，呼吸機(jī)供氣時(shí)，患者處于呼氣狀態(tài)；呼吸機(jī)停止供氣時(shí)，患者處于吸氣狀態(tài)。

比較兩組患者的機(jī)械通氣時(shí)間及ICU 住院時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)處理采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（± s）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組入ICU時(shí)及ICU 48h的APACHE Ⅱ評(píng)分比較

兩組患者入ICU 48h 的APACHE Ⅱ評(píng)分均低于入ICU 時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；觀察組入ICU 48h 的APACHE Ⅱ評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者入ICU時(shí)及ICU 48h的APACHE Ⅱ評(píng)分比較（± s，分）

表1 兩組患者入ICU時(shí)及ICU 48h的APACHE Ⅱ評(píng)分比較（± s，分）

組別 n 入ICU時(shí) 入ICU 48h t P對(duì)照組 40 21.20±3.65 15.54±2.68 8.691 ＜0.01觀察組 40 21.64±4.05 13.21±2.04 10.736 ＜0.01 t 0.510 4.143 P 0.611 ＜0.01

2.2 兩組ICU病死率、ICUAW、VILI及人-機(jī)對(duì)抗發(fā)生率比較

兩組患者的ICUAW 發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；觀察組患者的ICU 病死率、VILI 及人- 機(jī)對(duì)抗發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者ICU病死率、ICUAW、VILI及人-機(jī)對(duì)抗發(fā)生率比較 [n（%）]

2.3 兩組機(jī)械通氣時(shí)間及ICU住院時(shí)間比較

觀察組患者的機(jī)械通氣時(shí)間、ICU 住院時(shí)間均短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），見(jiàn)表3。

3 討論

順阿曲庫(kù)銨肌松活性比阿曲庫(kù)銨強(qiáng)50%，主要通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)膽堿能受體，阻斷乙酰膽堿的傳遞而發(fā)揮作用，且可被新斯的明等抗膽堿酯酶藥物所逆轉(zhuǎn)。順阿曲庫(kù)銨神經(jīng)肌肉阻滯作用時(shí)為等效量泮庫(kù)溴銨的1/3，肌松強(qiáng)度約為阿曲庫(kù)銨的3 倍；是一種起效快、恢復(fù)快，不釋放組胺，對(duì)心血管系統(tǒng)影響輕微，無(wú)蓄積、代謝產(chǎn)物，且無(wú)毒的理想肌松藥物。研究發(fā)現(xiàn)，順阿曲庫(kù)銨肌松時(shí)效短，且不經(jīng)肝腎代謝，大劑量應(yīng)用亦不釋放組胺，更適合于肝腎功能障礙患者的機(jī)械通氣管理[9]。

表3 兩組患者機(jī)械通氣時(shí)間及住院時(shí)間比較（± s，d）

表3 兩組患者機(jī)械通氣時(shí)間及住院時(shí)間比較（± s，d）

組別 n 機(jī)械通氣時(shí)間 ICU住院時(shí)間對(duì)照組 40 6.18±1.63 7.42±1.75觀察組 40 5.09±1.28 6.20±1.42 t 3.326 3.642 P＜0.01 ＜0.01

本研究結(jié)果顯示，兩組患者入ICU 48h 的APACHE Ⅱ評(píng)分均低于入ICU 時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；觀察組入ICU 48h 的APACHE Ⅱ評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。說(shuō)明早期應(yīng)用肌松劑聯(lián)合機(jī)械通氣能顯著降低中重度ARDS 患者的APACHE Ⅱ評(píng)分。APACHE Ⅱ評(píng)分是評(píng)估患者病理改變及健康狀態(tài)的重要指標(biāo)，多數(shù)學(xué)者[10-11]支持APACHE Ⅱ評(píng)分在ICU 患者預(yù)測(cè)死亡中有重要價(jià)值，APACHE Ⅱ評(píng)分越高，患者的病情越危重，病死風(fēng)險(xiǎn)就越高。以往限制肌松劑在ARDS 患者早期應(yīng)用的主要原因是擔(dān)憂大劑量使用肌松劑經(jīng)靜脈連續(xù)輸注后，易引起ICUAW[12]。ICUAW 是機(jī)械通氣患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，其可使患者脫呼吸機(jī)時(shí)間延長(zhǎng)2 ～7 倍，器官插管拔管失敗率風(fēng)險(xiǎn)增加2 倍，肢體無(wú)力，還可顯著延長(zhǎng)臥床時(shí)間及臥床相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，如胃腸道功能紊亂、譫妄、營(yíng)養(yǎng)不良、深靜脈血栓等。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，兩組患者的ICUAW 發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。說(shuō)明早期應(yīng)用肌松劑于中重度ARDS 患者的治療中，并不會(huì)增加ICUAW 的發(fā)生率，本研究結(jié)果與Paramore 等[13]研究結(jié)果基本一致。

本研究結(jié)果還顯示，觀察組患者的ICU 病死率、VILI 及人- 機(jī)對(duì)抗發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。提示早期肌松劑在中重度ARDS患者中應(yīng)用可降低ICU病死率、VILI及人-機(jī)對(duì)抗發(fā)生率。一項(xiàng)針對(duì)中重度ARDS 患者應(yīng)用肌松劑的RCT 研究[14]發(fā)現(xiàn)，與安慰劑比較，早期應(yīng)用肌松劑可有效降低中重度ARDS 患者的病死率、ICU 病死率及28d 病死率。順阿曲庫(kù)銨在ARDS 患者中應(yīng)用的目的：（1）肌松劑可增加胸壁肺的順應(yīng)性，消除與呼吸機(jī)的對(duì)抗。張篤飛等[15]研究發(fā)現(xiàn)，順阿曲庫(kù)銨在用藥2min 即可消除小兒機(jī)械通氣中的人- 機(jī)對(duì)抗。（2）ARDS 患者肺復(fù)蘇后有抽搐風(fēng)險(xiǎn)，肌松劑可改善抽搐引起的嚴(yán)重缺氧。（3）降低生理代謝需求，減少呼吸肌作功，保護(hù)自主呼吸功能，降低VILI 風(fēng)險(xiǎn)。（4）控制過(guò)度換氣，降低顱內(nèi)壓，預(yù)防腦水腫。（5）順阿曲庫(kù)銨還具備神經(jīng)肌肉阻滯效果，可緩解人- 機(jī)對(duì)抗，保護(hù)氣道黏膜屏障功能，阻止炎癥細(xì)胞活化后進(jìn)入肺內(nèi)，降低氣壓傷、氣胸及VILI 的發(fā)生。Naguib 等[16]發(fā)現(xiàn)，ARDS 患者經(jīng)48h 的神經(jīng)肌肉阻滯劑治療后，肺組織中的炎癥因子IL-1β、IL-6、IL-8 均明顯降低。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的機(jī)械通氣時(shí)間、ICU 住院時(shí)間均短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。說(shuō)明早期應(yīng)用肌松劑可降低ARDS 患者的機(jī)械通氣時(shí)間及ICU 住院時(shí)間，這與早期應(yīng)用肌松劑順阿曲庫(kù)銨有助于減少呼吸肌受累，保護(hù)自主呼吸功能，降低VILI，減輕ARDS 患者全身炎癥損傷[17]有關(guān)。

綜上所述，中重度ARDS 患者早期應(yīng)用肌松劑順阿曲庫(kù)銨可高效消除人- 機(jī)對(duì)抗，減少呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷的風(fēng)險(xiǎn)，降低ICU 病死率，改善APACHE Ⅱ評(píng)分，縮短機(jī)械通氣時(shí)間及ICU 住院時(shí)間。由于本研究樣本量有限，關(guān)于ARDS 患者早期應(yīng)用肌松劑順阿曲庫(kù)銨的臨床效果有待進(jìn)一步開(kāi)展多中心、大樣本的研究。