對(duì)氨基水楊酸異煙肼聯(lián)合左氧氟沙星方案治療首次復(fù)治涂陽肺結(jié)核的近期療效評(píng)估

辛朝雄 李鴻檳 郭蘇珊 彭東東 陳壯濠

1. 廣東省汕頭市結(jié)核病防治所醫(yī)療科，廣東汕頭 515031；2. 廣東省汕頭市結(jié)核病防治所行政科，廣東汕頭 515031

我國是全球耐藥結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一[1]。有研究表明，復(fù)治是耐藥，特別是耐多藥的危險(xiǎn)因素[2]，復(fù)治患者比初治患者更容易產(chǎn)生耐藥及耐多藥。目前，在我國的結(jié)核病控制規(guī)劃（NTP）中，對(duì)所有復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者均采用世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的標(biāo)準(zhǔn)復(fù)治化療方案。然而國內(nèi)有學(xué)者研究報(bào)道，不同類別的復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者，應(yīng)用同一復(fù)治方案，其療效存在明顯差異[3-4]。復(fù)治肺結(jié)核的療效及預(yù)后，將直接影響到耐藥結(jié)核病的控制成果，更關(guān)系到國家結(jié)核病控制規(guī)劃的成敗。本研究選取2017 年9 月～2019 年3 月我所收治的復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者80 例作為研究對(duì)象，探討對(duì)氨基水楊酸異煙肼聯(lián)合左氧氟沙星方案治療首次復(fù)治涂陽肺結(jié)核的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

依據(jù)患者病史、胸部影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室等相關(guān)檢查，參照2005 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)臨床診療指南制定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床診斷[5]。選取2017 年9 月～2019 年3 月廣東省汕頭市結(jié)核病防治所門診確診為首次復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者80 例作為研究對(duì)象，病例類型包括初治失敗、返回、規(guī)則用藥滿療程復(fù)發(fā)、其他（因其他原因不規(guī)律化療超過1 個(gè)月），按隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組各40 例。試驗(yàn)組中男22 例，女18 例，年齡26 ～61 歲，平均（42.9±9.8）歲，病程1 ～40 個(gè)月，其中18 例受累肺野＜4 個(gè)，22 例受累肺野≥4 個(gè)，27 例肺部有空洞，痰涂片（+） 7 例，（++）13 例，（+++）10 例，（++++）10 例；對(duì)照組中男24 例，女16 例，年齡28 ～63 歲，平均（44.2±9.9）歲，病程1.5 ～41 個(gè)月，其中15 例受累肺野＜4個(gè)，25例受累肺野≥4個(gè)，28例肺部有空洞，痰涂片（+）5 例，（++）12 例，（+++）11 例，（++++）12 例。兩組患者性別、年齡、病程、病灶范圍、痰菌情況等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）自愿作為受試對(duì)象，簽署知情同意書；（2）年齡18 ～65 歲；（3）治療前痰抗酸桿菌涂片陽性和（或）痰培養(yǎng)（Bactec MGIT 960）陽性，經(jīng)菌種鑒定提示結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群；（4）從未使用過試驗(yàn)方案中的藥物或藥敏試驗(yàn)顯示對(duì)本方案中的藥物均敏感；（5）糖尿病患者無明確糖尿病并發(fā)癥，空腹血糖控制在≤7.0mmol/L。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)方案中任一藥物耐藥者；（2）血行播散型肺結(jié)核、結(jié)核性胸膜炎或合并肺外結(jié)核者；（3）HIV 感染或合并其他免疫系統(tǒng)疾病患者；（4）治療前2 個(gè)月內(nèi)使用過免疫抑制劑者；（5）孕婦；（6）嚴(yán)重心、肝、腎疾病者，精神性疾病和癲癇病者。

對(duì)符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者經(jīng)知情告知及征求同意后，經(jīng)我所醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)討論決定后，按照2008 年版《中國結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南》的流程進(jìn)行登記[6]，納入項(xiàng)目治療和督導(dǎo)管理。

1.3 治療方法

試驗(yàn)組采用3 對(duì)氨基水楊酸異煙肼+ 利福平+ 吡嗪酰胺+ 左氧氟沙星/6 對(duì)氨基水楊酸異煙肼+ 利福平+ 左氧氟沙星（3PaRZLfx/6PaRLfx）方案，對(duì)照組采用2 異煙肼+ 利福平+ 吡嗪酰胺+乙胺丁醇+ 鏈霉素/6 異煙肼+ 利福平+ 乙胺丁醇或3 異煙肼+ 利福平+ 吡嗪酰胺+ 乙胺丁醇/6 異煙肼+ 利福平+ 乙胺丁醇（2HRZES/6HRE 或3HRZE/6HRE）標(biāo)準(zhǔn)化方案[ 不接受鏈霉素S 或無條件肌肉注射S 者用此方案]，所有患者在治療中均常規(guī)加用葡醛內(nèi)酯片（廣東邦民制藥廠有限公司，H12020230）進(jìn)行保肝治療。藥物具體劑量為：對(duì)氨基水楊酸異煙肼片（Pa，重慶華邦制藥有限公司，H50022019），0.5g/ 次，口服，2 次/d；異煙肼片（H，沈陽紅旗制藥有限公司，H21022350），0.3g/ 次，口服，1 次/d；利福平膠囊（R，沈陽紅旗制藥有限公司，H21021905），體重＜50kg，0.45g/ 次，口服，1 次/d，空腹頓服，體重≥50kg，0.6g/ 次，口服，1 次/d，空腹頓服；吡嗪酰胺片（Z，沈陽紅旗制藥有限公司，H21022354），1.5g/ 次，口服，1 次/d；乙胺丁醇片（E，沈陽紅旗制藥有限公司，H21022349），體重＜50kg，0.75g/ 次，口服，1 次/d，體重≥50kg，1.0g/ 次，口服，1 次/d；鹽酸左氧氟沙星膠囊（Lfx，海南普利制藥有限公司，H20057731），0.4g/ 次，口服，1 次/d；鏈霉素針（S，華北制藥股份有限公司，H13023985），0.75g/ 次，肌注，1 次/d；葡醛內(nèi)酯片0.2g/ 次，口服，3 次/d。上述方案若治療至第2 個(gè)月末痰菌仍陽性，則延長(zhǎng)1 個(gè)月的復(fù)治強(qiáng)化期方案治療，同時(shí)在第3 個(gè)月末增加查痰涂片一次。管理方式為全程督導(dǎo)（即DOTS）。

1.4 觀察項(xiàng)目及監(jiān)測(cè)指標(biāo)

（1）痰抗酸桿菌檢查：按《結(jié)核病診斷實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)規(guī)程》[7]進(jìn)行。治療前查痰涂片三張及痰結(jié)核菌培養(yǎng)1 次（陽性者加藥敏試驗(yàn)，藥物敏感試驗(yàn)采用比例法），治療中第2、5 個(gè)月末和療程結(jié)束時(shí)按要求復(fù)查痰涂片兩張；治療至第2 個(gè)月末痰菌仍陽性者，在第3 個(gè)月末增加查痰涂片一次。（2）胸部X 線檢查：治療前與治療中每2 個(gè)月及療程結(jié)束時(shí)復(fù)查DR 胸片一次，記錄病灶吸收情況及空洞變化。（3）實(shí)驗(yàn)室檢查：治療前檢查肝腎功能、血尿常規(guī)、乙肝病毒標(biāo)志物、血糖，心電圖，視力聽力等；治療中每個(gè)月復(fù)查肝腎功能、血尿常規(guī)，必要情況下適當(dāng)增加檢查頻率。（4）臨床觀察：觀察治療前后臨床癥狀變化，記錄治療后第2、5 月末和療程結(jié)束時(shí)的痰結(jié)核菌陰轉(zhuǎn)率、胸部X 線病灶吸收和空洞閉合等情況。（5）不良反應(yīng)：詳細(xì)記錄治療過程中的藥物不良反應(yīng)，進(jìn)行分析并及時(shí)處理，對(duì)退組病例進(jìn)行分析。

1.5 治療轉(zhuǎn)歸及療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 治療轉(zhuǎn)歸[6]治愈：涂陽肺結(jié)核患者完成規(guī)定的療程，連續(xù)2 次痰涂片結(jié)果陰性，其中1 次是治療末的涂片。完成療程：涂陽肺結(jié)核患者完成規(guī)定的療程，最近一次痰檢結(jié)果陰性，完成療程時(shí)無痰檢結(jié)果。失?。和筷柗谓Y(jié)核患者治療至第5 個(gè)月末或療程結(jié)束時(shí)痰涂片檢查陽性的患者。死亡：治療過程中由于任何原因所致的死亡。丟失：肺結(jié)核患者在治療過程中中斷治療超過2 個(gè)月，或由結(jié)防機(jī)構(gòu)轉(zhuǎn)出后，雖經(jīng)醫(yī)生努力追訪，2 個(gè)月內(nèi)仍無信息或已在其他地區(qū)重新登記治療。不能評(píng)價(jià)：包括患者轉(zhuǎn)診到其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)或不知其治療轉(zhuǎn)歸。治療成功：包括治愈和完成療程。

1.5.2 療效判定[5]以患者痰結(jié)核分枝桿菌結(jié)果、胸部X 線表現(xiàn)等作為療效判定的主要依據(jù)，參照2005 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)臨床診療指南制定的標(biāo)準(zhǔn)。細(xì)菌學(xué)檢查評(píng)價(jià)：痰涂片以連續(xù)2 個(gè)月痰菌陰性且不再復(fù)陽為陰轉(zhuǎn)；痰培養(yǎng)以陰性為陰轉(zhuǎn)。影像學(xué)檢查評(píng)價(jià)：病變范圍以所有病灶相加后所占肺野數(shù)計(jì)算。（1）病灶吸收情況判斷。顯著吸收：病灶吸收面積≥原病灶面積1/2；吸收：病灶吸收面積＜原病灶面積1/2；不變：病灶面積無明顯改變；惡化：病灶面積擴(kuò)大或出現(xiàn)新病變。病灶吸收率是指病灶顯著吸收及吸收患者占該組患者的比率。（2）空洞變化情況判斷。閉合：空洞閉合或阻塞閉合；縮?。嚎斩纯s小≥原空洞直徑1/2；不變：空洞縮小或增大＜原空洞直徑1/2；增大：空洞增大＞原空洞直徑1/2。空洞閉合率是指空洞閉合或阻塞閉合患者占該組患者的比率；空洞縮小率是指空洞閉合及空洞縮小患者占該組患者的比率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS16.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療后兩組患者痰菌陰轉(zhuǎn)情況比較

治療2 個(gè)月末，試驗(yàn)組的痰菌陰轉(zhuǎn)率同對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；但治療3、5 個(gè)月末及完成療程時(shí)，試驗(yàn)組的痰菌陰轉(zhuǎn)率均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），見表1。

表1 治療后兩組患者痰菌陰轉(zhuǎn)情況比較[n（%）]

2.2 治療后兩組患者病灶吸收情況比較

完成療程時(shí)，試驗(yàn)組的病灶吸收率明顯高于對(duì)照組，而病灶惡化例數(shù)少于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.3 治療后兩組患者空洞閉合情況比較

完成療程時(shí)，試驗(yàn)組的空洞閉合率和縮小率均高于對(duì)照組，但空洞縮小率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

2.4 完成療程時(shí)兩組患者治療轉(zhuǎn)歸情況比較

完成療程時(shí)，試驗(yàn)組的總治療成功率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表4。

2.5 不良反應(yīng)

試驗(yàn)組中共有13 例患者出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為32.50%；對(duì)照組中共有15 例患者出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為37.50%，兩組患者在不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.220，P＞0.05）。除對(duì)照組中有1 例患者因肝損害累計(jì)停藥時(shí)間超過2 個(gè)月而脫落外，其他患者經(jīng)加強(qiáng)護(hù)肝、升白細(xì)胞及其他對(duì)癥處理后，癥狀均減輕或緩解而不影響療程。

表2 治療后兩組患者病灶吸收情況比較

表3 治療后兩組患者空洞閉合情況比較

表4 完成療程時(shí)兩組患者治療轉(zhuǎn)歸情況比較

3 討論

復(fù)治涂陽肺結(jié)核是指初治涂陽化療失?。ń?jīng)規(guī)律治療療程結(jié)束時(shí)持續(xù)排菌的患者）和治療療程結(jié)束后痰涂片復(fù)陽者[8]。我國是結(jié)核病的高發(fā)地區(qū)，每年登記報(bào)告的肺結(jié)核患者約90 萬例，其中約有4 ～5 萬例為復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者[1]。此類患者構(gòu)成較為復(fù)雜，包含初治失敗、復(fù)發(fā)、其他復(fù)治等，而且病程較長(zhǎng)，耐藥發(fā)生率高，臨床療效明顯比初治低，是肺結(jié)核中較為難治的一種類型，引起我國乃至全球的高度重視。

對(duì)于這些復(fù)治患者的治療，目前國際上大多采用WHO 推薦的含S 的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，我國自20 世紀(jì)90 年代初以來，同樣推薦復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者采用WHO 的標(biāo)準(zhǔn)化方案，并且治愈了大量的患者，為我國結(jié)核病疫情的有效控制發(fā)揮了重要作用[9]。但近些年來，國內(nèi)外專家學(xué)者對(duì)這一方案的有效性一直頗有爭(zhēng)議，因?yàn)殡S著耐藥疫情的上升，復(fù)治肺結(jié)核人群耐藥患者比例不斷增加，耐藥結(jié)核病，尤其是耐多藥結(jié)核?。∕DR-TB）的流行已嚴(yán)重削弱了我國實(shí)施遏制結(jié)核病策略取得的成果，阻礙了我國對(duì)結(jié)核病防治的進(jìn)程，成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生和社會(huì)問題[10]。國內(nèi)研究報(bào)道“標(biāo)準(zhǔn)復(fù)治化療方案” 的治療成功率在54% ～84%[3-4]，療效差別較大，不盡人意。因此，現(xiàn)階段在推行標(biāo)準(zhǔn)化治療方案的同時(shí)，探討新的多元化的復(fù)治化療方案具有積極的意義，既是對(duì)標(biāo)準(zhǔn)復(fù)治化療方案的必要補(bǔ)充，也是規(guī)范和優(yōu)化復(fù)治化療的重要組成部分[11]。

本研究方案中的對(duì)氨基水楊酸異煙肼（力克菲蒺/Pa），是由異煙肼和對(duì)氨基水楊酸（PAS）組成的分子化合物，其作用機(jī)制可能為PAS 結(jié)合在異煙肼分子結(jié)構(gòu)的N 位點(diǎn)，有效延緩異煙肼在體內(nèi)的乙?；^程，使異煙肼在血液中維持較高、較久的血藥濃度，從而顯著增強(qiáng)了異煙肼的抗結(jié)核效果[12]。有研究顯示，其抗結(jié)核活性比單獨(dú)服用異煙肼強(qiáng)5 倍，毒性作用卻較異煙肼低，對(duì)部分耐異煙肼或PAS 菌株仍敏感，臨床上主要與其他抗結(jié)核藥聯(lián)合用于治療各種肺結(jié)核[13-14]。左氧氟沙星是第三代氟喹諾酮類藥物，其作用機(jī)制主要通過抑制結(jié)核分枝桿菌脫氧核糖核酸（DNA）旋轉(zhuǎn)酶（拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ）A 亞單位，阻止DNA 的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄而殺菌。左氧氟沙星具有抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)，口服吸收快，在呼吸道和黏膜及肺組織蓄積，達(dá)到有效治療濃度，同時(shí)可以滲入巨噬細(xì)胞內(nèi)，殺滅細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核菌，具有良好的抗結(jié)核分枝桿菌活性[15]，且其不良反應(yīng)小，對(duì)肝腎功能影響不大，患者耐受性較好，是二線抗結(jié)核病的核心藥物，主要適用于各類型復(fù)治、耐藥肺結(jié)核病的治療及部分非結(jié)核分枝桿菌病的治療。

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組在療程結(jié)束時(shí)的痰菌陰轉(zhuǎn)率和病灶吸收率均明顯高于對(duì)照組，說明對(duì)氨基水楊酸異煙肼聯(lián)合左氧氟沙星方案在促使復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者痰菌陰轉(zhuǎn)及病灶吸收方面均具有顯著的優(yōu)勢(shì)；在治療轉(zhuǎn)歸方面，試驗(yàn)組的治愈例數(shù)及治療成功率也均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.01），其原因可能由于本方案中對(duì)氨基水楊酸異煙肼聯(lián)合左氧氟沙星一方面可發(fā)揮協(xié)同抗結(jié)核作用，增強(qiáng)機(jī)體持續(xù)殺菌、抑菌能力，使病灶內(nèi)的菌群被消滅，病灶得以修復(fù)，血供改善，最終促進(jìn)病灶吸收好轉(zhuǎn)及痰菌陰轉(zhuǎn)[16]；另一方面與傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)復(fù)治方案比較，本方案有望增加聯(lián)合用藥中敏感藥物的種類，減少因藥物耐藥導(dǎo)致的治療失敗率，從而提高復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者的治療成功率。

在藥物不良反應(yīng)方面，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），且不良反應(yīng)程度相對(duì)較輕，經(jīng)對(duì)癥處理后均可緩解，說明本方案安全性良好，患者依從性高。但試驗(yàn)中近1/3 的不良反應(yīng)發(fā)生率仍暴露出目前復(fù)治患者在治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生率較高，應(yīng)引起臨床醫(yī)生的重視和謹(jǐn)慎用藥。

綜上所述，對(duì)氨基水楊酸異煙肼聯(lián)合左氧氟沙星方案治療首次復(fù)治涂陽肺結(jié)核能夠加快痰菌陰轉(zhuǎn)，促進(jìn)病灶吸收及空洞閉合，提高治療成功率，且不良反應(yīng)小，患者耐受性好，可作為復(fù)治肺結(jié)核化療的選擇方案之一。但本研究的納入病例相對(duì)較少，且觀察周期較短，對(duì)遠(yuǎn)期的復(fù)發(fā)率等評(píng)估尚待進(jìn)一步研究。