毛慧芳,安冬,李璐,吳玉泓,梁永林
不同中醫(yī)證型潰瘍性結(jié)腸炎腸道菌群特征性變化研究進(jìn)展
毛慧芳1,安冬1,李璐1,吳玉泓1,梁永林1,2
1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué),甘肅 蘭州 730000;2.敦煌醫(yī)學(xué)與轉(zhuǎn)化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,甘肅 蘭州 730000
腸道菌群紊亂既是導(dǎo)致潰瘍性結(jié)腸炎的原因,也是潰瘍性結(jié)腸炎病變的結(jié)果。中醫(yī)藥治療潰瘍性結(jié)腸炎和調(diào)節(jié)腸道菌群有良好的療效,提示中醫(yī)藥在調(diào)控腸道菌群方面具有一定的科學(xué)依據(jù)。但目前不同證型潰瘍性結(jié)腸炎與腸道菌群特征性差異研究并不深入,中醫(yī)藥分證型調(diào)控潰瘍性結(jié)腸炎腸道菌群機(jī)制尚不明確。本文就二者之間相關(guān)研究作一綜述。
潰瘍性結(jié)腸炎;腸道菌群;中醫(yī)證型;綜述
潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)是以持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的腹瀉、黏液膿血便為主要臨床表現(xiàn),伴腹痛、里急后重和不同程度全身癥狀的一種慢性非特異性腸道炎癥性疾病,其病因病機(jī)尚不明確。研究發(fā)現(xiàn),人體腸道菌群在UC發(fā)病機(jī)制中起著重要作用,且可能決定腸道炎癥的嚴(yán)重程度。腸道菌群失調(diào),導(dǎo)致宿主免疫失調(diào),炎癥細(xì)胞活化使機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)[1]。因此,腸道菌群與UC具有密不可分的關(guān)系。腸道微生物群基因集估計(jì)約為300萬個(gè)基因,比人類基因組大150倍[2]。腸道菌群主要為厚壁菌門和擬桿菌門。根據(jù)需氧情況,又分為專性厭氧菌、兼性厭氧菌和好氧菌;根據(jù)與宿主之間的關(guān)系,又可分為有利菌、共生菌和有害菌。這些腸道菌在腸道營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝、腸道通透性和腸道免疫等方面發(fā)揮重要的作用[3]。
腸道菌群對(duì)人體影響從嬰兒出生開始,新生兒出生后胃腸道開始被母體陰道或產(chǎn)房環(huán)境中微生物定植,并隨宿主發(fā)育而穩(wěn)定[4-5]。健康的腸道微生物群以厚壁菌門及擬桿菌門為主,在新陳代謝、免疫反應(yīng)和腸上皮屏障等正常生理過程中起重要作用,具有促進(jìn)短鏈脂肪酸(SCFAs)產(chǎn)生、維持腸道黏膜屏障結(jié)構(gòu)完整性、免疫調(diào)節(jié)和抵御病原體等功能。無菌條件下動(dòng)物并不發(fā)生小腸結(jié)腸炎,當(dāng)其暴露于腸菌下可發(fā)生輕至重度的小腸結(jié)腸炎[6]。因此,腸道微生物是引起UC的關(guān)鍵因素,正常的腸道微生物群對(duì)致病菌和潛在致病菌在腸道中的定植和增殖進(jìn)行抵抗,從而維護(hù)人體腸道內(nèi)穩(wěn)定,并預(yù)防和控制腸道疾病,當(dāng)腸道菌群失調(diào)時(shí),腸道菌群定植抗力和豐度便會(huì)隨之下降,引發(fā)各種腸道疾病[7]。
UC可導(dǎo)致腸道菌群紊亂。研究表明,活動(dòng)期UC患者雙歧桿菌、乳桿菌較正常人顯著減少,而雙歧桿菌數(shù)量約為正常人1/30[8-9]。UC患者與健康對(duì)照組相比,腸球菌、酵母菌、擬桿菌、雙歧桿菌、消化球菌、乳酸桿菌、小梭菌數(shù)量明顯增加,真桿菌數(shù)量顯著下降[10]。腸道菌群數(shù)變化會(huì)引起其相應(yīng)產(chǎn)物變化,如由乳酸桿菌產(chǎn)生乳酸在UC患者體內(nèi)含量明顯較高,可能作為疾病的一個(gè)潛在指標(biāo)[11]。研究發(fā)現(xiàn),與健康人相比,UC患者腸道內(nèi)條件致病微生物增加,如克雷伯菌、腸桿菌、變形桿菌和真菌,有益菌如乳桿菌和雙歧桿菌顯著減少[1]。因此,UC可導(dǎo)致腸道菌群數(shù)量及多樣性減少,條件致病菌數(shù)量增加,有益菌減少,并且腸道菌群產(chǎn)物隨之變化,作為UC的潛在指標(biāo)。
腸道微生態(tài)紊亂是UC的重要致病因素,UC患者腸道微生態(tài)失調(diào)后,促炎微生物比例增加而抗炎微生物比例降低,加重宿主缺陷性免疫反應(yīng),導(dǎo)致嚴(yán)重腸道炎癥[12]。腸道菌群可通過降低丁酸濃度,激活免疫系統(tǒng)、引起膽汁酸代謝紊亂,促進(jìn)UC發(fā)生[1,13]。腸道菌群具有遺傳特性,研究發(fā)現(xiàn),產(chǎn)生丁酸的瘤胃球菌在一定程度上可遺傳,羅斯氏菌屬豐度下降與遺傳風(fēng)險(xiǎn)值顯著相關(guān)[1,14],提示具有遺傳特性的腸道菌群可影響UC發(fā)病及病程。綜上,UC與腸道菌群具有雙向調(diào)節(jié)作用,UC可導(dǎo)致腸道菌群的數(shù)量及多樣性減少,而腸道菌群失調(diào)又是UC發(fā)病的重要因素。
2017年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)脾胃病分會(huì)發(fā)布《潰瘍性結(jié)腸中醫(yī)診療專家共識(shí)意見(2017)》[15],將UC辨證分為7型,即大腸濕熱證、熱毒熾盛證、脾虛濕蘊(yùn)證、寒熱錯(cuò)雜證、肝郁脾虛證、脾腎陽虛證、陰血虧虛證,并給出相應(yīng)的指導(dǎo)方藥。
2.1.1 潰瘍性結(jié)腸炎不同中醫(yī)證型腸道菌群變化
UC中醫(yī)證型與腸道菌群相關(guān)性研究主要集中在檢測(cè)UC患者腸道菌群多樣性及數(shù)量上的變化,UC患者腸道菌群豐度以Lactobacillus、Lactobacillaceae、Erysipelotrichaceae、Erysipelotrichales變化等為主[16]。以下分述臨床4種主要證型UC患者腸道菌群變化的特征。①大腸濕熱證:Zhang等[17]對(duì)UC大腸濕熱證腸道菌群研究發(fā)現(xiàn),在門水平上硬壁菌分布顯著豐富,在屬水平上鏈球菌分布豐富,鏈球菌被稱為乳酸生成菌,提示大腸濕熱證患者體內(nèi)乳酸含量高。而Lachnoclostridium和檸檬梭菌屬在大腸濕熱證中分布較少。研究發(fā)現(xiàn),大腸濕熱證UC患者的腸道菌群多樣性高于健康人群;尤其是Akkermansia菌(大腸濕熱證特征菌種)在UC患者腸道中處于富集狀態(tài)[16,18]。②脾虛濕蘊(yùn)證:UC脾虛濕蘊(yùn)證患者腸道菌群在門水平上類桿菌分布顯著豐富,在屬水平上Lachnoclostridium和檸檬梭菌屬分布顯著豐富。李舒[19]研究發(fā)現(xiàn),UC脾虛濕熱證中變形桿菌門比例較高,真桿菌比例較低。③脾胃氣虛證:UC脾胃氣虛證患者腸道中厚壁菌門中韋榮球菌比例最高,放線菌門比例較低,且脾胃氣虛證患者腸道菌群多樣性與濕熱內(nèi)蘊(yùn)證和脾虛濕熱證相比最高。陳韻如[20]研究發(fā)現(xiàn),脾氣虛證UC患者糞便中雙歧桿菌高于脾胃濕熱證患者。④濕熱內(nèi)蘊(yùn)證:有研究發(fā)現(xiàn),UC濕熱內(nèi)蘊(yùn)證患者腸道中擬桿菌門、放線菌門、變形桿菌門比例較高,厚壁菌門比例較低,并且濕熱內(nèi)蘊(yùn)證患者腸道菌群多樣性最低[19]。
綜上所述,不同中醫(yī)證型UC患者腸道菌群變化具有差異性,尤其以特征菌種變化為特征,不同證型腸道菌群多樣性具有差異性,UC大腸濕熱證患者腸道菌群比健康人腸道菌群多樣性高,而脾胃氣虛證患者腸道菌群多樣性比濕熱內(nèi)蘊(yùn)證和脾虛濕熱證高。
2.1.2 中醫(yī)藥能調(diào)節(jié)腸道菌群平衡
中醫(yī)藥治療UC由來已久,且具有臨床療效顯著、治療成本低廉且不易復(fù)發(fā)等優(yōu)點(diǎn)。當(dāng)前,從腸道菌群的角度探索中醫(yī)藥治療UC療效機(jī)制的臨床研究,主要集中在調(diào)節(jié)腸道菌群平衡、增加腸道菌群多樣性,增加有益菌豐度、減少有害菌的豐度等方面。
蘆煜[21]研究發(fā)現(xiàn),祛風(fēng)寧潰方可通過增加大腸濕熱證UC腸道益生菌豐度(擬桿菌門),減少有害菌豐度(變形菌門),增加腸道細(xì)菌多樣性,調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡,達(dá)到治療UC作用。黎琮毅等[22]研究發(fā)現(xiàn),脾虛濕蘊(yùn)證UC患者通過口服柴芍六君顆粒配合經(jīng)腸鏡下植入益生菌可有效增加優(yōu)勢(shì)菌群(雙歧桿菌、乳酸桿菌),減少致病菌群(腸桿菌、腸球菌)。謝文松等[23]通過中藥聯(lián)合針刺治療脾虛濕蘊(yùn)證UC,發(fā)現(xiàn)針?biāo)幝?lián)合治療可顯著提高脾虛濕蘊(yùn)證UC腸道雙歧桿菌、乳酸桿菌的含量。趙恩春等[24]研究發(fā)現(xiàn),怡情止瀉湯可升高肝郁脾虛型UC患者腸道菌群雙歧桿菌及乳酸桿菌的數(shù)量,降低糞腸球菌、大腸桿菌的數(shù)量。王婭萍[25]研究發(fā)現(xiàn),加味益陽湯通過降低D-乳酸含量維護(hù)脾腎陽虛證UC患者腸黏膜生物屏障,維護(hù)腸道菌群平衡。彭懷英等[26]以益氣潰愈湯治療UC脾胃氣虛證,發(fā)現(xiàn)治療后患者腸桿菌、腸球菌含量降低,雙歧桿菌、乳桿菌含量增加。
當(dāng)前針對(duì)不同中醫(yī)證型UC患者腸道菌群變化及其相關(guān)性的國(guó)內(nèi)外臨床研究較少,對(duì)UC中醫(yī)證型與腸道菌群的研究主要集中在大腸濕熱證和脾虛濕蘊(yùn)證這2個(gè)證型,對(duì)其他證型的研究尚處于起步階段。
隨著UC中醫(yī)證型實(shí)驗(yàn)動(dòng)物造模技術(shù)不斷成熟,實(shí)驗(yàn)檢測(cè)技術(shù)的不斷發(fā)展與應(yīng)用,以及研究者近年來對(duì)腸道微生物的重視,UC中醫(yī)證型與腸道菌群實(shí)驗(yàn)研究的報(bào)道日益增多。
大腸濕熱證治以清熱化濕、調(diào)氣行血。清熱化濕類復(fù)方治療UC以促進(jìn)腸道有益菌的生長(zhǎng)、抑制或殺滅有害菌的生長(zhǎng)為主要機(jī)制。鮑炳州等[27]研究發(fā)現(xiàn),白頭翁湯和美沙拉嗪聯(lián)合治療后可回調(diào)UC濕熱證大鼠普氏菌屬、乳桿菌屬益生菌豐度。高翔等[28]通過細(xì)菌培養(yǎng)研究發(fā)現(xiàn),清腸化濕湯可明顯促進(jìn)UC患者雙歧桿菌、鼠李糖乳桿菌的增殖,抑制大腸桿菌、金黃色葡萄球菌及沙門氏菌,并能有效殺滅大腸桿菌、金黃色葡萄球菌,從而恢復(fù)腸道菌群平衡。Yang等[29]研究發(fā)現(xiàn),黃芩湯可改變腸道細(xì)菌分布,增加乳酸桿菌相對(duì)豐度,降低脫硫弧菌相對(duì)豐度。
脾虛濕蘊(yùn)證治以健脾益氣、化濕助運(yùn)。健脾益氣化濕類復(fù)方治療UC以改善腸道菌群結(jié)構(gòu),增加腸道菌群的豐富性和多樣性為主要機(jī)制。Lv等[30]研究發(fā)現(xiàn),參苓白術(shù)散能改變腸道微生物結(jié)構(gòu),對(duì)DSS模型大鼠腸道菌群的豐富性和多樣性有增強(qiáng)作用。如將厚壁菌門恢復(fù)至正常水平,降低棒狀桿菌科、乳桿菌科和梭狀芽孢桿菌科含量使其恢復(fù)到與對(duì)照組大鼠相當(dāng)水平。Guo等[31]對(duì)脾虛濕蘊(yùn)證UC常用藥紅參和薏苡仁進(jìn)行體內(nèi)外研究,發(fā)現(xiàn)紅參和薏苡仁均能促進(jìn)益生菌雙歧桿菌和乳酸桿菌的體外生長(zhǎng),紅參還能抑制某些病原菌的生長(zhǎng);紅參和薏苡仁能在體內(nèi)改善腸道菌群的結(jié)構(gòu),減輕UC的癥狀。
熱毒熾盛證治以清熱祛濕、涼血解毒。清熱祛濕解毒類復(fù)方治療UC以恢復(fù)腸道菌群多樣性和增加丁酸的含量為主要機(jī)制。Luo等[32]研究發(fā)現(xiàn),大黃芍藥湯顯著增加硬壁菌和放線菌的豐度,降低蛋白菌和擬桿菌的數(shù)量。此外,大黃芍藥湯可明顯增加產(chǎn)丁酸細(xì)菌(白痢丁酸桿菌)的數(shù)量。大黃芍藥湯還能恢復(fù)腸道短鏈脂肪酸含量,從而增加丁酸濃度。
寒熱錯(cuò)雜證治以溫中補(bǔ)虛、清熱化濕。烏梅丸類方治療UC以提升腸道定植抗力,抵御有害菌的侵襲為主要機(jī)制。丁曉潔等[33]研究發(fā)現(xiàn),烏梅丸對(duì)腸道定植抗力有提升作用,且烏梅丸效果優(yōu)于益生菌。
溫陽化濕、健脾益氣類復(fù)方治療UC以增加有益菌數(shù)量、減少致病菌數(shù)量為主要機(jī)制。如脾腎陽虛證治以健脾補(bǔ)腎、溫陽化濕。郭留霞[34]研究發(fā)現(xiàn),溫陽方可降低腸道中大腸桿菌、腸球菌等有害菌數(shù)量,增加雙歧桿菌與乳酸桿菌等有益菌數(shù)量。曹靜等[35]研究發(fā)現(xiàn),四君子湯能通過升高雙歧桿菌、乳酸桿菌的數(shù)量,同時(shí)降低腸桿菌及腸球菌數(shù)量,有效調(diào)節(jié)UC大鼠腸道菌群。趙秋楓等[36]研究表明,甘草瀉心湯與美沙拉嗪治療UC的療效一致,在腸道菌群的調(diào)節(jié)方面均使乳酸菌和雙歧桿菌的含量明顯增加,大腸桿菌含量明顯減少。
隨著中醫(yī)藥治療UC與調(diào)節(jié)腸道菌群相關(guān)研究的不斷深入,發(fā)現(xiàn)UC不同證型腸道菌群具有差異性,中醫(yī)藥主要從調(diào)節(jié)腸道菌群的結(jié)構(gòu)、豐度和定植抗力等方面治療UC。但目前針對(duì)不同中醫(yī)證型UC與腸道菌群相關(guān)性的臨床研究和實(shí)驗(yàn)研究均較少,且存在一些不足之處:①缺少大樣本多中心的臨床試驗(yàn)研究;②同一證型中醫(yī)UC實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型造模方法多樣,缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),但也有一些UC中醫(yī)證型尚無明確造模方法,如陰血虧虛證;③對(duì)UC中醫(yī)證型與腸道菌群特征性研究不夠深入,除大腸濕熱證外其余證型均未找到特征性菌種;④中醫(yī)藥對(duì)腸道菌群與UC發(fā)病機(jī)制研究尚淺,主要集中在菌群結(jié)構(gòu)變化、腸菌數(shù)量和多樣性的研究上,對(duì)UC其他發(fā)病機(jī)制的協(xié)同研究較少。盡管如此,宏基因組學(xué)、高通量測(cè)序和生物信息分析方法在中醫(yī)藥與腸道菌群研究領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用,將有助于深入挖掘中醫(yī)藥辨證論治UC的依據(jù),進(jìn)一步探索中醫(yī)藥調(diào)控腸道菌群的內(nèi)在機(jī)制。
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Research Progress in Characteristic Changes of Intestinal Flora in Ulcerative Colitis of Different TCM Syndrome Types
MAO Huifang1, AN Dong1, LI Lu1, WU Yuhong1, LIANG Yonglin1,2
Intestinal flora disorder is not only the cause of ulcerative colitis, but also its result. TCM has good clinical efficacy in the treatment of ulcerative colitis and the regulation of intestinal flora, suggesting that TCM has certain scientific basis in the regulation of intestinal flora. However, the research on the characteristic differences between ulcerative colitis and intestinal flora of different syndrome types is not in-depth, and the mechanism of regulating intestinal flora of this disease through TCM syndrome differentiation is not clear. This article reviews related research.
ulcerative colitis; intestinal flora; TCM syndrome types; review
R2-05;R259.746.2
A
1005-5304(2020)10-0141-04
10.19879/j.cnki.1005-5304.201912071
國(guó)家自然科學(xué)基金(81860810);第四批全國(guó)中醫(yī)(臨床、基礎(chǔ))優(yōu)秀人才研修項(xiàng)目(201724)
梁永林,E-mail:zjlyl@gszy.edu.cn
(2019-12-04)
(2019-12-18;編輯:華強(qiáng))