復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)在中醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用研究進(jìn)展

梁力偉，丁長(zhǎng)松

綜述

復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)在中醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用研究進(jìn)展

梁力偉，丁長(zhǎng)松

湖南中醫(yī)藥大學(xué)信息科學(xué)與工程學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410208

中醫(yī)兩大核心思想“整體觀念”“辨證論治”均包含大量的非線性復(fù)雜關(guān)系，復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)常用于中醫(yī)“辨證論治”“遣藥組方”等內(nèi)部復(fù)雜關(guān)系的發(fā)現(xiàn)。本文對(duì)近年來有關(guān)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)在中醫(yī)藥的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述，總結(jié)以往的中醫(yī)藥網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建和分析工作，指出當(dāng)前中醫(yī)藥網(wǎng)絡(luò)研究遇到的挑戰(zhàn)及未來中醫(yī)藥網(wǎng)絡(luò)的研究趨勢(shì)，以期為后續(xù)基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)理論探究中醫(yī)藥內(nèi)在規(guī)律提供參考。

中醫(yī)藥；復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)；網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建；網(wǎng)絡(luò)分析；綜述

中醫(yī)理論中蘊(yùn)含著豐富的復(fù)雜關(guān)系，傳統(tǒng)的數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)大多偏向于挖掘數(shù)據(jù)表層規(guī)律，未對(duì)其內(nèi)在深層復(fù)雜關(guān)系進(jìn)行探究[1]，而復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)是通過對(duì)復(fù)雜系統(tǒng)的高度拓?fù)涑橄竺枋銎渲写嬖诘膹?fù)雜關(guān)系[2]，利用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)技術(shù)探究中醫(yī)藥辨證論治及遣藥組方規(guī)律，是揭示中醫(yī)藥內(nèi)在復(fù)雜關(guān)系的有效途徑。茲對(duì)近年來復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)在中醫(yī)藥中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為后續(xù)研究提供參考。

1 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)

1959年Erd?s和R?nyi首次將隨機(jī)理論引入到網(wǎng)絡(luò)建模中，提出經(jīng)典隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)模型——ER隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)模型[3]。ER隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)模型的提出被公認(rèn)為開創(chuàng)了復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的系統(tǒng)性研究，但現(xiàn)實(shí)世界的網(wǎng)絡(luò)并不完全屬于隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)。1998年，Watts和Strogatz提出小世界網(wǎng)絡(luò)模型——WS網(wǎng)絡(luò)模型[4]，實(shí)現(xiàn)從規(guī)則網(wǎng)絡(luò)到完全隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)的轉(zhuǎn)變；1999年，Barabasi和Albert提出第一個(gè)隨機(jī)無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)模型——BA網(wǎng)絡(luò)模型[5]，該模型屬一種偏好連接模型。小世界網(wǎng)絡(luò)模型和無標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)模型的提出為復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的研究打開新的局面。

復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的統(tǒng)計(jì)特征一般通過節(jié)點(diǎn)的度及度分布、平均距離、簇系數(shù)、介數(shù)、度相關(guān)性、社團(tuán)結(jié)構(gòu)等屬性進(jìn)行度量。其中節(jié)點(diǎn)的度表示與當(dāng)前節(jié)點(diǎn)直接相連的邊數(shù)，度分布描述節(jié)點(diǎn)度的分布情況。平均路徑長(zhǎng)度為網(wǎng)絡(luò)中所有節(jié)點(diǎn)對(duì)的平均距離；節(jié)點(diǎn)簇系數(shù)為節(jié)點(diǎn)的所有鄰居節(jié)點(diǎn)間實(shí)際存在的邊數(shù)與最多可能存在邊數(shù)的比值。上述3個(gè)指標(biāo)均屬描述網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的基本指標(biāo)。此外，介數(shù)用來衡量網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)或邊的中心性，度相關(guān)用來衡量網(wǎng)絡(luò)中不同節(jié)點(diǎn)間的連接關(guān)系。社團(tuán)結(jié)構(gòu)最明顯的特征便是同社團(tuán)節(jié)點(diǎn)間高度連接，而社團(tuán)與社團(tuán)間的連接程度則比較低。

2 中醫(yī)理論中的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)特性

不同于西醫(yī)還原論理念，中醫(yī)理論以“整體觀念”“辨證論治”為核心，通過處理“生命-健康-疾病-環(huán)境”間關(guān)系恢復(fù)人體機(jī)能平衡[6]，其復(fù)雜關(guān)系主要體現(xiàn)在以下3個(gè)方面。

2.1 中醫(yī)理論蘊(yùn)含復(fù)雜關(guān)系

在實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，中醫(yī)理論借鑒古代哲學(xué)思維提出了“三因制宜”“天人合一”等基本思想，其中“三因制宜”強(qiáng)調(diào)“因時(shí)制宜”“因地制宜”“因人制宜”內(nèi)涵豐富的復(fù)雜關(guān)系，“天人合一”思想則認(rèn)為人體與外界環(huán)境是一個(gè)互相影響的非線性復(fù)雜系統(tǒng)[7]?！叭蛑埔恕薄疤烊撕弦弧钡然舅枷氲男纬纱龠M(jìn)了中醫(yī)理論體系的構(gòu)建，并使中醫(yī)理論呈現(xiàn)出整體性、復(fù)雜性等特征。

2.2 中醫(yī)研究對(duì)象關(guān)系復(fù)雜

傳統(tǒng)中醫(yī)理論重點(diǎn)以人為研究對(duì)象，通過對(duì)人體當(dāng)前狀態(tài)的綜合把握，選擇合適的防病治病策略維持人體的平衡。由于人體以心為主宰、五臟為核心，由經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)聯(lián)系臟、腑、體等全身組織器官，并通過精、氣、血、津液的作用完成機(jī)體統(tǒng)一的機(jī)能活動(dòng)[8]，是一個(gè)極其復(fù)雜的系統(tǒng)，故中醫(yī)研究對(duì)象中蘊(yùn)含著豐富的復(fù)雜關(guān)系。

2.3 中醫(yī)診療過程面臨諸多復(fù)雜關(guān)系處理

中醫(yī)通過“辨證論治”把握疾病本質(zhì)，并結(jié)合“遣藥組方”等具體手段實(shí)施治療來維持人體健康。其中“辨證論治”涉及“病因”“病機(jī)”“證候”等眾多因素，各因素間相互依賴又相互制約，即內(nèi)含豐富的復(fù)雜關(guān)系；“遣藥組方”中方劑藥理作用不僅取決于藥物君臣佐使配伍結(jié)構(gòu)，而且取決于藥物劑量[6]。藥物配伍的復(fù)雜性及方劑組成的整體性使方劑具有“整體大于部分之和”的非線性作用特點(diǎn)[9]，故中醫(yī)的診療方法中蘊(yùn)含著豐富的復(fù)雜關(guān)系。

3 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)在中醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用

傳統(tǒng)的中醫(yī)藥數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)偏向于發(fā)掘數(shù)據(jù)表層規(guī)律[10]，難以揭示隱含在中醫(yī)藥組方配伍及辨證論治中的復(fù)雜深層關(guān)系。近年來，眾多學(xué)者開始嘗試將中醫(yī)藥研究與復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)研究相結(jié)合，通過構(gòu)建中醫(yī)藥網(wǎng)絡(luò)并分析網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩院蛢?nèi)在結(jié)構(gòu)的方式研究中醫(yī)辨證論治及組方配伍規(guī)律。

3.1 中醫(yī)藥網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

中醫(yī)的兩大核心思想為“整體觀念”“辨證論治”，涉及“癥狀”“體征”“病因”“證候”“治法”“方藥”等多種因素。為厘清其中的復(fù)雜關(guān)系，中醫(yī)藥網(wǎng)絡(luò)研究一般將這些因素抽象為節(jié)點(diǎn)，因素間的特定關(guān)系抽象為連邊，構(gòu)建“癥狀”“證候”“方藥”等多種復(fù)雜中醫(yī)藥網(wǎng)絡(luò)。

3.1.1 “癥狀”“證候”等網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

Wang等[11]構(gòu)建了脂肪肝癥狀網(wǎng)絡(luò)，以探究中醫(yī)癥狀與西醫(yī)癥狀之間的聯(lián)系。該網(wǎng)絡(luò)以脂肪肝癥狀為節(jié)點(diǎn)，若兩癥狀出現(xiàn)于同一個(gè)受試者，則在兩癥狀間建立一條連邊，其權(quán)重為癥狀共現(xiàn)的頻次。Huang等[12]為探討小兒咳嗽的癥狀與其預(yù)后間關(guān)系，構(gòu)建了小兒咳嗽癥狀網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)為咳嗽癥狀，邊為癥狀間相關(guān)性，權(quán)重為癥狀間相似程度。Yang等[13]為探討冠心病心絞痛患者中醫(yī)診斷信息的分布規(guī)律，利用甘草建立一個(gè)雙層診斷信息網(wǎng)絡(luò)，網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點(diǎn)均為癥狀，連邊為癥狀間關(guān)系，其中第一層為主要和次要癥狀節(jié)點(diǎn)，第二層為伴隨或可能癥狀節(jié)點(diǎn)。

此外，陳霞等[14]構(gòu)建電針治療單純性肥胖的穴位節(jié)點(diǎn)加權(quán)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。Hu等[15]構(gòu)建失眠證“癥狀-處方”二分網(wǎng)絡(luò)，并根據(jù)該二分網(wǎng)絡(luò)的投影生成了“癥狀-癥狀”網(wǎng)絡(luò)。Wan等[16]從整個(gè)中醫(yī)文獻(xiàn)庫中提取包括“中藥-證候”“中藥-疾病”“方劑-證候”“方劑-疾病”等多種中醫(yī)藥關(guān)系類型，并將這些類型中的中醫(yī)藥實(shí)體（如中藥、方劑、證候等）抽象為節(jié)點(diǎn)，依據(jù)這些實(shí)體是否出現(xiàn)在同一文檔中建立連邊，最終構(gòu)建了一個(gè)異構(gòu)實(shí)體網(wǎng)絡(luò)。

3.1.2 “方藥”網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

“方藥”網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建包括“方劑-方劑”網(wǎng)絡(luò)、“中藥-方劑”網(wǎng)絡(luò)、“中藥-中藥”網(wǎng)絡(luò)。其中“方劑-方劑”網(wǎng)絡(luò)大多依據(jù)方劑相似度構(gòu)建，而“中藥-方劑”網(wǎng)絡(luò)一般依據(jù)方劑藥物組成確立，如Zhou等[17]將方劑抽象為節(jié)點(diǎn)，依據(jù)由“公共藥物數(shù)”與“方劑長(zhǎng)度”確定的方劑相似度構(gòu)建“方劑-方劑”網(wǎng)絡(luò)。郭文龍[18]則依據(jù)方劑藥物組成，以包含和被包含的關(guān)系構(gòu)建一個(gè)中醫(yī)方劑知識(shí)圖譜。

“中藥-中藥”網(wǎng)絡(luò)中，藥物節(jié)點(diǎn)間的聯(lián)系一般通過藥物相互作用程度來確定，常見的藥物相互作用衡量方式包括完全圖、基于頻次的度量、基于相似度的度量等。其中，完全圖是指同處于一個(gè)方劑中的所有藥物兩兩相連。但這種情況會(huì)導(dǎo)致網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點(diǎn)邊數(shù)過多而找不到關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，不適用于網(wǎng)絡(luò)密集的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析。在此基礎(chǔ)上，孫道平[19]提出基于頻次的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法。Yang等[20]利用Jaccard系數(shù)計(jì)算藥物間相似度，并構(gòu)建基于相似度的慢性阻塞性肺疾病（COPD）網(wǎng)絡(luò)。

Li等[21]提出一種基于距離的互信息模型（distance-based mutual information model，DMIM）。該模型以藥物的出現(xiàn)頻次為依據(jù)計(jì)算藥對(duì)間的“互信息熵”MI，計(jì)算公式為：

式中，P（x，y）表示藥物x與藥物y共現(xiàn)的頻次，p（x）表示藥物x在整個(gè)方劑集中出現(xiàn)的頻次。以藥物在方劑中的位置為依據(jù)計(jì)算藥物間的“藥間距離”d，計(jì)算公式為：

式中，I（x，y，i）為指示函數(shù)，表示藥物x與藥物y是否均存在于方劑i中，d（x，y，i）表示藥物x與藥物y在方劑i中距離差值。依據(jù)MI和d的比值對(duì)藥物相互作用進(jìn)行評(píng)分構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)。Li等[22]在此基礎(chǔ)上提出一種“中藥-復(fù)方-靶點(diǎn)-疾病”關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)模型構(gòu)建方法。

周偉[23]提出一種基于藥對(duì)效用度和方劑長(zhǎng)度的點(diǎn)式互信息（pointwise mutual information based on herb pair ED and formula length，PMIEDFL）用以衡量藥物間相互作用，并根據(jù)藥物間的PMIEDFL值構(gòu)建了肺痿方劑核心藥物網(wǎng)絡(luò)。具體定義為：

式中，PMI（h1，h2）為藥物h1與h2之間的點(diǎn)式互信息，ED（<1，2>，x）表示藥對(duì)對(duì)病x的療效，mini_f_len（<1，2>）表示h1、h2出現(xiàn)的所有方劑的最短方劑長(zhǎng)度。

孫正[24]依據(jù)藥物依賴度及藥物使用頻次，提出一種改進(jìn)的藥物關(guān)聯(lián)度來衡量藥物間的相互作用程度，并根據(jù)藥物間的sim值構(gòu)建了肺痿方劑核心藥物網(wǎng)絡(luò)。具體定義為：

上述研究以藥物結(jié)構(gòu)為中心，未涉及藥物自身屬性。李茹等[25]提出一種結(jié)合藥物屬性和藥物間聯(lián)系的新型組網(wǎng)模型，該模型在原有依據(jù)藥物相互作用確立的“中藥-中藥”模型基礎(chǔ)上加入藥物藥性作為屬性節(jié)點(diǎn)，最終構(gòu)建一個(gè)包含240個(gè)節(jié)點(diǎn)、254條“結(jié)構(gòu)邊”、339條“性味邊”、493條“歸經(jīng)邊”、679條“功效邊”的肺痿方劑藥物組網(wǎng)模型。

3.2 中醫(yī)藥網(wǎng)絡(luò)分析

方劑是在“君臣佐使”原則指導(dǎo)下，經(jīng)辨證審因確定治法之后，選擇合適藥物配伍而成的內(nèi)涵豐富的復(fù)雜關(guān)系?，F(xiàn)今中醫(yī)藥網(wǎng)絡(luò)分析大多集中于“方藥”網(wǎng)絡(luò)的內(nèi)部規(guī)律發(fā)現(xiàn)，借助復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)度及度分布、中心性、社團(tuán)結(jié)構(gòu)等統(tǒng)計(jì)指標(biāo)分析其拓?fù)鋵傩院蛢?nèi)在結(jié)構(gòu)。

3.2.1 基于基本統(tǒng)計(jì)特征的中醫(yī)藥網(wǎng)絡(luò)分析

早期的中醫(yī)藥網(wǎng)絡(luò)分析主要針對(duì)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的基本特征進(jìn)行計(jì)算和分析，并將這些特征與現(xiàn)有的隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)、小世界網(wǎng)絡(luò)、多尺度網(wǎng)絡(luò)或人工真實(shí)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行比較，了解當(dāng)前構(gòu)造網(wǎng)絡(luò)的特性。

周雪忠等[26]通過分析所構(gòu)建藥物配伍網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)度分布特征發(fā)現(xiàn)其節(jié)點(diǎn)度分布服從冪函數(shù)分布，說明所構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)是一種加權(quán)無尺度網(wǎng)絡(luò)。龍偉等[27]以方劑中藥物為節(jié)點(diǎn)、藥物間配伍關(guān)系為邊構(gòu)建了中藥方劑網(wǎng)絡(luò)，通過計(jì)算其相關(guān)特征表明該網(wǎng)絡(luò)是一個(gè)典型的小世界網(wǎng)絡(luò)且聚類性質(zhì)很高。杜寧林[28]通過對(duì)具有代表性的5個(gè)臨床復(fù)方集進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)建模和分析，證明中藥臨床藥物配伍網(wǎng)絡(luò)雖然在節(jié)點(diǎn)度的拓?fù)鋵哟紊喜皇莾缏煞植?，但在邊?quán)和節(jié)點(diǎn)強(qiáng)度的加權(quán)層次上卻呈現(xiàn)強(qiáng)烈的冪律特性。

3.2.2 基于社團(tuán)發(fā)現(xiàn)的中醫(yī)藥網(wǎng)絡(luò)分析

上述基于基本統(tǒng)計(jì)量的中醫(yī)藥研究雖取得了眾多成就，但未對(duì)中醫(yī)藥網(wǎng)絡(luò)的內(nèi)在結(jié)構(gòu)進(jìn)行深入研究，無法揭示網(wǎng)絡(luò)中各實(shí)體間的內(nèi)在聯(lián)系。社團(tuán)發(fā)現(xiàn)的本質(zhì)是根據(jù)網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)的自然連接結(jié)構(gòu)進(jìn)行聚類，能促進(jìn)對(duì)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的理解并有助于挖掘網(wǎng)絡(luò)中的隱藏信息[29]。為揭示中醫(yī)復(fù)雜系統(tǒng)的內(nèi)部機(jī)理，眾多學(xué)者開始借助復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中的社團(tuán)發(fā)現(xiàn)技術(shù)進(jìn)行中醫(yī)藥網(wǎng)絡(luò)的社團(tuán)發(fā)現(xiàn)。

孫道平等[30]提出一種用于中藥方劑網(wǎng)絡(luò)重疊社區(qū)發(fā)現(xiàn)的改進(jìn)COPRA算法，相較于傳統(tǒng)COPRA算法，該算法去除了標(biāo)簽的隨機(jī)選擇，引入隸屬度的概念選取節(jié)點(diǎn)計(jì)算其聚集系數(shù)更新標(biāo)簽，并在社團(tuán)劃分時(shí)引入密度函數(shù)進(jìn)行社團(tuán)的剪枝和生長(zhǎng)，省去了預(yù)先定義參數(shù)及閾值來控制社團(tuán)的大小。李夢(mèng)雯等[31-32]將此算法用于藥物配伍研究，證實(shí)此算法的有效性。

傳統(tǒng)的LFM算法是從單個(gè)節(jié)點(diǎn)出發(fā)尋找該節(jié)點(diǎn)形成的局部社團(tuán)，當(dāng)社區(qū)擴(kuò)展時(shí)每次僅挑選當(dāng)前圖中具有最大節(jié)點(diǎn)值的鄰居節(jié)點(diǎn)加入，直至沒有新的節(jié)點(diǎn)可加入便形成了一個(gè)局部社團(tuán)。周偉[23]依據(jù)其在肺痿方劑組網(wǎng)過程中定義的PMIEDFL值對(duì)傳統(tǒng)fitness值進(jìn)行了修改，并將此值用于LFM算法中進(jìn)行肺痿方劑網(wǎng)絡(luò)社團(tuán)發(fā)現(xiàn)。楊曉波[33]針對(duì)當(dāng)前LFM算法中存在的社團(tuán)漂移、畸形社團(tuán)及在稠密網(wǎng)絡(luò)中的精度下降等問題，提出了LFMd（LFM with dynamic parameter）算法及LFMc（LFM based on clique）算法，并將其運(yùn)用到構(gòu)建的COPD中藥網(wǎng)絡(luò)中進(jìn)行社團(tuán)發(fā)現(xiàn)。

為將藥物間的聯(lián)系同藥物的自身藥性結(jié)合考慮，孫正[24]、王茜[34]均提出一種結(jié)合結(jié)構(gòu)與屬性的社團(tuán)發(fā)現(xiàn)算法進(jìn)行藥物社團(tuán)挖掘。其中孫正[24]提出一種結(jié)合隨機(jī)游走及模糊層次聚類的重疊藥物社團(tuán)發(fā)現(xiàn)算法（SA-FUZZY CLUSTER），該算法首先采用“重啟性隨機(jī)游走”度量節(jié)點(diǎn)間相似程度，其次提出一種“模糊聚類算法”進(jìn)行重疊社區(qū)的發(fā)現(xiàn)，最后通過將該算法運(yùn)用于所構(gòu)建的藥物屬性模型證實(shí)了該算法的有效性。王茜[34]則在SA-FUZZY CLUSTER算法基礎(chǔ)上，提出一種新的結(jié)合隨機(jī)游走及層次聚類的非重疊藥物社團(tuán)發(fā)現(xiàn)算法（RWHC），不同于孫正[24]提出的根據(jù)隸屬度使樣本以一定概率屬多個(gè)聚類的思想，該算法在聚類過程中不考慮單獨(dú)節(jié)點(diǎn)，故其最終結(jié)果為多個(gè)非重疊藥物社團(tuán)。

3.3 目前研究面臨的挑戰(zhàn)

作為探究中醫(yī)藥內(nèi)在規(guī)律的一種有效手段，復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)理論在當(dāng)前中醫(yī)藥研究中雖取得了一系列進(jìn)展，但仍面臨以下問題。

3.3.1 數(shù)據(jù)樣本局限

可靠的中醫(yī)藥數(shù)據(jù)是成功進(jìn)行中醫(yī)藥網(wǎng)絡(luò)分析的必要條件[6]?，F(xiàn)今中醫(yī)藥數(shù)據(jù)大多是從醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)古籍上抄錄而來，其主觀、模糊、抽象的特點(diǎn)給中醫(yī)藥數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化工作帶來難度；此外，現(xiàn)有的中醫(yī)藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)研究均是在一些小規(guī)模數(shù)據(jù)集上進(jìn)行，很容易造成由于樣本量少或取樣偏差導(dǎo)致的對(duì)網(wǎng)絡(luò)的錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)[1]，從而使整個(gè)中醫(yī)藥網(wǎng)絡(luò)無法全面、客觀地反映中醫(yī)藥內(nèi)在遣藥組方及辨證論治規(guī)律。

3.3.2 網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法局限

當(dāng)前中醫(yī)藥網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法在確定實(shí)體間聯(lián)系時(shí)，多注重從某一方面考慮而忽略了整體的相互作用。以“中藥-中藥”網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建為例，現(xiàn)有的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法在探討藥物間聯(lián)系時(shí)雖然從“藥物頻次”“互信息”等多個(gè)角度進(jìn)行衡量，但并未融入藥物劑量、藥物角色對(duì)實(shí)際方劑的影響，其分析存在片面性，不能綜合反映藥物配伍規(guī)律。此外，現(xiàn)階段的中醫(yī)藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建多是單從“方藥”“證型”等角度考慮，未能建立一個(gè)融合“理-法-方-藥”的整體網(wǎng)絡(luò)。

3.3.3 網(wǎng)絡(luò)分析方法局限

當(dāng)前的中醫(yī)藥網(wǎng)絡(luò)分析方法在分析網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)時(shí)，大多僅從網(wǎng)絡(luò)局部性質(zhì)出發(fā)探討其節(jié)點(diǎn)度及簇等統(tǒng)計(jì)特征，或僅從全局出發(fā)考慮其平均距離及網(wǎng)絡(luò)直徑等統(tǒng)計(jì)特征，缺乏二者的有機(jī)結(jié)合[10]，不利于對(duì)中醫(yī)藥網(wǎng)絡(luò)整體結(jié)構(gòu)性質(zhì)的把握。對(duì)于社團(tuán)劃分后的最終分類結(jié)果，多是從組方經(jīng)驗(yàn)、配伍原則、藥性理論等角度證明，缺乏有效合理的驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)。此外，中醫(yī)藥的一個(gè)重要特性是其動(dòng)態(tài)性，如證候的演變、治療方案的形成及人體對(duì)中藥有效物質(zhì)的吸收等，現(xiàn)今的研究多關(guān)注中醫(yī)藥網(wǎng)絡(luò)的靜態(tài)結(jié)構(gòu)，而未進(jìn)行中醫(yī)藥的動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)分析研究[6]。

3.4 未來研究趨勢(shì)

盡管中醫(yī)藥網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建與分析面臨著嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，但大數(shù)據(jù)技術(shù)、機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)、深度學(xué)習(xí)技術(shù)和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)技術(shù)的不斷發(fā)展，使其中醫(yī)網(wǎng)絡(luò)分析仍有廣闊的發(fā)展前景。其中，大數(shù)據(jù)技術(shù)可用來解決中醫(yī)藥對(duì)象屬性復(fù)雜、數(shù)據(jù)海量及對(duì)象間關(guān)系復(fù)雜導(dǎo)致的數(shù)據(jù)難以管理和利用的問題[35-36]，如利用大數(shù)據(jù)技術(shù)的“無模式”數(shù)據(jù)庫解決中醫(yī)藥數(shù)據(jù)類型不確定的問題，利用可擴(kuò)展的分布式文件管理系統(tǒng)解決中醫(yī)藥數(shù)據(jù)的海量性問題[36]。

傳統(tǒng)的機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)是運(yùn)用分類[37]、聚類[38]、關(guān)聯(lián)規(guī)則[39]等技術(shù)探究中醫(yī)藥內(nèi)在規(guī)律，深度學(xué)習(xí)可用于分析癥狀間的多重共線性關(guān)系和協(xié)同關(guān)系，從而模擬癥狀和用藥效果之間的復(fù)雜關(guān)系，實(shí)現(xiàn)患病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及用藥推薦[40]。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)技術(shù)除應(yīng)用于中醫(yī)藥網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建外，其社團(tuán)發(fā)現(xiàn)、模型演化及動(dòng)力學(xué)行為也為中醫(yī)藥內(nèi)在規(guī)律的研究提供了新思路，如利用社團(tuán)發(fā)現(xiàn)技術(shù)分析藥對(duì)的配伍原則[31-32]、探究名老中醫(yī)用藥習(xí)慣[33]，利用動(dòng)態(tài)演化原理分析針灸治療面癱的內(nèi)在規(guī)律[41]等。

因此，將復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)與現(xiàn)有的大數(shù)據(jù)技術(shù)、機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)、深度學(xué)習(xí)技術(shù)相結(jié)合，構(gòu)建中醫(yī)藥網(wǎng)絡(luò)，既有助于探索中醫(yī)藥的內(nèi)在規(guī)律，又可促進(jìn)中醫(yī)藥的現(xiàn)代化研究。

4 小結(jié)

中醫(yī)的“整體觀念”“辨證論治”決定了其蘊(yùn)含豐富的非線性復(fù)雜關(guān)系，作為研究復(fù)雜關(guān)系的有效手段，復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)在中醫(yī)藥研究中的有效性已得到證實(shí)。目前中醫(yī)藥網(wǎng)絡(luò)研究雖取得一系列進(jìn)展，但仍面臨著諸如中醫(yī)藥實(shí)體間關(guān)系難衡量、中醫(yī)藥網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)難分析以及中醫(yī)藥社團(tuán)分類結(jié)果缺乏有效標(biāo)準(zhǔn)等諸多挑戰(zhàn)。如何運(yùn)用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)技術(shù)解決上述問題，并對(duì)中醫(yī)藥進(jìn)行更深層次的研究，成為今后探究中醫(yī)藥辨證施治及組方配伍規(guī)律的新趨勢(shì)。

[1] 嚴(yán)蓓華,楊銘,陳佳蕾,等.復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)在中醫(yī)藥方面的研究和應(yīng)用[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2012,18(7)：276-280.

[2] NEWMAN M E J. Networks：an introduction[M]. London：Oxford University Press,2010.

[3] ERD?S P, R?NYI A. On random graphs I[J]. Publicationes Mathematicae,1959,4：3286-3291.

[4] WATTS D J, STROGATZ S H. Collective dynamics of small world networks[J]. Nature,1998,393(6684)：440-442.

[5] BARABASI A, ALBERT R. Emergence of scaling in random networks[J]. Science,1999,286(5439)：509-512.

[6] ZHANG Q R, KONG X J, XU H Y, et al. Progress of studies on traditional Chinese medicine based on complex network analysis[J]. World Journal of Traditional Chinese Medicine,2017, 3(3)：28.

[7] 郭剛,呂雅郁,鄭燕飛,等.中醫(yī)體質(zhì)學(xué)原理的復(fù)雜性解讀[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2015,38(7)：437-440.

[8] 袁尚華.中醫(yī)整體觀念對(duì)疾病整體預(yù)防的指導(dǎo)作用[J].中華中醫(yī)藥雜志,2015,30(7)：2313-2315.

[9] 羅超應(yīng),羅磐真,鄭繼方,等.中藥方劑的復(fù)雜性科學(xué)特性及其研究探討[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志,2013,19(8)：944-946.

[10] 呂慶莉.數(shù)據(jù)挖掘與復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的融合及其在中醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用[J].中草藥,2016,47(8)：1430-1436.

[11] WANG W, LI C, XU J, et al. Bridging fatty liver disease and traditional Chinese medicine：A complex network approach[C]//2019 IEEE International Symposium on Circuits and Systems (ISCAS). IEEE,2019：1-5.DOI：10.1109/ISCAS.2019.8702097.

[12] HUANG M, WANG J, ZHANG R, et al. Symptom network topological features predict the effectiveness of herbal treatment for pediatric cough[J]. Front Med,2019.DOI：10.1007/s11684-019-0699-3.

[13] YANG T, HU K. Study on distribution rules of TCM four diagnostic information based on complex network in patients with CHD angina pectoris[C]//2016 IEEE International Conference on Bioinformatics and Biomedicine (BIBM).IEEE,2016：1385-1388.DOI：10.1109/BIBM. 2016.7822723.

[14] 陳霞,黃偉,金熠婷,等.基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)技術(shù)對(duì)電針治療單純性肥胖處方分析[J].中國(guó)針灸,2018,38(3)：331-336.

[15] HU F, QIAO Y L, XIE G, et al. Symptom distribution regulation of core symptoms in insomnia based on informap-SA algorithm[C]// 2017 16th International Symposium on Distributed Computing and Applications to Business, Engineering and Science (DCABES).IEEE, 2017：229-232.DOI：10.1109/DCABES.2017.57.

[16] WAN H, MOENS M F, LUYTEN W, et al. Extracting relations from traditional Chinese medicine literature via heterogeneous entity networks[J]. Journal of the American Medical Informatics Association,2015,23(2)：356-365.

[17] ZHOU X Z, ZHANG R S, WANG Y H, et al. Network analysis for core herbal combination knowledge discovery from clinical Chinese medical formulae[C]//2009 First International Workshop on Database Technology and Applications.IEEE,2009：188-191.DOI：10.1109/DBTA.2009.65.

[18] 郭文龍.中醫(yī)方劑知識(shí)圖譜構(gòu)建研究與實(shí)現(xiàn)[D].蘭州：蘭州大學(xué), 2019.

[19] 孫道平.復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)方劑配伍研究[M].南京：南京大學(xué),2012.

[20] YANG X B, CHEN C X, WANG Z W, et al. Community detection in TCM network of COPD[C]//2017 36th Chinese Control Conference (CCC).IEEE,2017：1397-1401.DOI：10.23919/chicc.2017.8027546.

[21] LI S, ZHANG B, JIANG D, et al. Herb network construction and co-module analysis for uncovering the combination rule of traditional Chinese herbal formulae[J]. BMC Bioinformatics, 2010,11(Suppl 11)：1-12.

[22] LI Y, LI R, LI S, et al. Herb network analysis for a famous TCM doctor's prescriptions on treatment of rheumatoid arthritis[J]. Evid Based Complement Alternat Med,2015：1-9.DOI：10.1155/2015/451319.

[23] 周偉.中藥方劑核心藥物及其配伍規(guī)律挖掘[D].南京：南京大學(xué),2013.

[24] 孫正.基于藥物屬性的中藥方劑組網(wǎng)及藥物社團(tuán)發(fā)現(xiàn)研究[D].南京：南京大學(xué),2013.

[25] 李茹,孫正,王崇駿,等.中藥方劑藥物屬性的組網(wǎng)模型[J].智能系統(tǒng)學(xué)報(bào),2014,9(2)：148-153.

[26] 周雪忠,劉保延,王映輝,等.復(fù)方藥物配伍的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)方法研究[J]. 中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志,2008,15(11)：98-100.

[27] 龍偉,邳馨,向劍,等.中藥方劑網(wǎng)絡(luò)與中藥化學(xué)空間的構(gòu)建與分析[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2011,34(11)：729-732,740.

[28] 杜寧林.基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的真實(shí)世界中醫(yī)臨床新藥發(fā)現(xiàn)方法與系統(tǒng)研究[D].北京：北京交通大學(xué),2013.

[29] 馮冰清,胡紹林,郭棟,等.基于角色發(fā)現(xiàn)的動(dòng)態(tài)信息網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)演化分析[J].軟件學(xué)報(bào),2019,30(3)：537-551.

[30] 孫道平,高原,謝雋,等.一種用于中藥方劑網(wǎng)絡(luò)重疊社區(qū)發(fā)現(xiàn)的改進(jìn)COPRA算法[J].南京大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2013,49(4)：483-490.

[31] 李夢(mèng)雯,范欣生,張泠杉,等.基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)等方法的十九畏人參-五靈脂同方配伍探析[J].中國(guó)中藥雜志,2017,42(18)：3623-3627.

[32] 胡方媛,李夢(mèng)雯,范欣生,等.基于網(wǎng)絡(luò)重疊社團(tuán)發(fā)現(xiàn)的十九畏丁香-郁金同方配伍分析[J].中華中醫(yī)藥雜志,2019,34(1)：316-319.

[33] 楊曉波.LFM社團(tuán)發(fā)現(xiàn)算法的改進(jìn)與應(yīng)用[D].鄭州：解放軍信息工程大學(xué),2017.

[34] 王茜.基于藥物社團(tuán)發(fā)現(xiàn)的肺痿方配伍規(guī)律研究[D].南京：南京大學(xué),2016.

[35] 梁楊,丁長(zhǎng)松,于俊洋.基于Hadoop的中醫(yī)藥數(shù)據(jù)管理策略研究[J].中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志,2018,25(5)：96-100.

[36] 丁長(zhǎng)松,瞿昊宇,吳世雯.大數(shù)據(jù)背景下基于對(duì)象特性的中醫(yī)藥數(shù)據(jù)管理研究[J].中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志,2016,23(9)：10-14.

[37] LIU L, LUO Y, ZHOU M, et al. Tripterygium agents for the treatment of atopic eczema：A Bayesian analysis of randomized controlled trials[J]. Phytomedicine,2019：152914.DOI：10.1016/ j.phymed.2019.152914.

[38] HAN N, QIAO S, YUAN G, et al. A novel Chinese herbal medicine clustering algorithm via artificial bee colony optimization[J]. Artificial Intelligence in Medicine,2019,101：101760.DOI：10. 1016/j.artmed.2019.101760.

[39] LU P, ZUO T, BAI M, et al. Analysis of medication rule of Chinese medicine for allergic dermatitis based on association rules[C]//BIBE 2019：The Third International Conference on Biological Information and Biomedical Engineering.VDE,2019：1-4.

[40] 張曉航,石清磊,王斌,等.機(jī)器學(xué)習(xí)算法在中醫(yī)診療中的研究綜述[J].計(jì)算機(jī)科學(xué),2018,45(S2)：32-36.

[41] 孫天曉.基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)社團(tuán)結(jié)構(gòu)劃分的面癱腧穴配伍規(guī)律研究[D].成都：成都中醫(yī)藥大學(xué),2016.

Research Progress of Application of Complex Network in TCM Field

LIANG Liwei, DING Changsong

The two core ideas of TCM, “integrity concept” and “diagnosis and treatment based on syndrome differentiation” contain a large number of non-linear complex relationships. Therefore, complex network is often used for the discovery of internal complex relationships such as “diagnosis and treatment based on syndrome differentiation” and “prescription and medication” of TCM. This study reviewed the recent advances in the application of complex network in TCM, summarized the past construction and analysis of TCM networks, and pointed out the current challenges of TCM network research and future TCM network research trends, with the purpose to provide a reference for the follow-up exploration of the internal laws of TCM based on complex network theory.

TCM; complex network; network construction; network analysis; review

R2-05

A

1005-5304(2020)10-0131-06

10.19879/j.cnki.1005-5304.202001268

國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2017YFC1703306）；湖南省自然科學(xué)基金（2018JJ2301）；湖南省重點(diǎn)科技計(jì)劃項(xiàng)目（2017SK2111）；湖南省教育廳科學(xué)研究項(xiàng)目（18A227、18C0380）；湖南省中醫(yī)藥科研計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目（2020002）；湖南中醫(yī)藥大學(xué)研究生科研創(chuàng)新項(xiàng)目（2018CX67）

丁長(zhǎng)松，E-mail：15208250@qq.com

（2020-01-17）

（2020-02-07；編輯：華強(qiáng)）