不同劑量替羅非班經(jīng)抽吸導(dǎo)管給藥治療高齡急性ST段抬高型心肌梗死的臨床觀察

柯子奮 梁 妍 吳慶法 李慶軍

湛江中心人民醫(yī)院心內(nèi)一科，廣東湛江 524045

隨著我國人口老齡化日益嚴(yán)重，高齡（≥75歲）急性 ST 段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，ASTEMI）的發(fā)病率逐年增高[1]。隨著設(shè)備及技術(shù)的日益改進(jìn)，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）的適用范圍不斷擴(kuò)大，高齡ASTEMI患者從中獲益越來越多[2-3]?？寡“逅幬镌赑CI術(shù)中的有效性和安全性是PCI成功的關(guān)鍵[4]。目前已證實(shí)，替羅非班經(jīng)抽吸導(dǎo)管給藥在提高心肌微循環(huán)灌注和術(shù)后心功能，降低心臟不良事件方面具有顯著效果[5]。目前替羅非班在高齡ASTEMI患者中的劑量暫未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[6]，本研究通過比較兩種劑量替羅非班經(jīng)抽吸導(dǎo)管給藥治療高齡ASTEMI的有效性及安全性，以期為高齡ASTEMI的治療提供依據(jù)。

表1 兩組患者一般資料比較

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年4月～2020年1月在湛江中心人民醫(yī)院心內(nèi)科診治的80例高齡ASTEMI患者作為研究對象。按照隨機(jī)數(shù)字表法將研究對象分為觀察組和對照組，每組各40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）ASTEMI的診斷符合“急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南”中的標(biāo)準(zhǔn)[7]；（2）年齡≥75歲；（3）發(fā)病至介入開始時(shí)間＜6h。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）感染性疾病、活動(dòng)性消化道潰瘍、終末期腎病、血液系統(tǒng)疾病、1年內(nèi)曾患出血性腦卒中；（2）對本研究使用的藥物過敏?；颊呔炇鹬橥鈺?。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

兩組患者PCI均采用橈動(dòng)脈路徑，術(shù)前均常規(guī)給予頓服氯吡格雷片（賽諾菲杭州制藥有限公司，J20130083）600mg、阿司匹林片（江西制藥有限責(zé)任公司，H36020722）300mg、阿托伐他?。ㄝx瑞制藥有限公司，H20051407）40mg。兩組PCI術(shù)中均給予肝素（江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司，H32023409）50～ 70U/kg和采用 Diver CE 血栓抽吸導(dǎo)管（Invatec，Brescia，意大利）進(jìn)行血栓抽吸處理，血栓抽吸后均通過血栓抽吸導(dǎo)管在病變部位注射10μg/kg替羅非班（武漢遠(yuǎn)大制藥集團(tuán)有限公司，H20041165）。術(shù)后均給予100mg腸溶阿司匹林（意大利拜耳醫(yī)藥保健有限公司，J20130078） 1次/d，75mg氯吡格雷1次/d，低分子肝素（兆科藥業(yè)有限公司，H1098016）皮下注射1次/12h，療程均是1周。其他按冠心病二級預(yù)防方案進(jìn)行處理。兩組不同的是對照組和觀察組注射替羅非班后分別 以 0.15μg/（kg·min）和 0.075μg/（kg·min）持續(xù)靜脈泵入替羅非班至PCI術(shù)后36h。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

兩組的心外膜大血管血流灌注水平采用冠狀動(dòng)脈造影檢測（PCI手術(shù)前后的TIMI分級）。兩組的PCI術(shù)后心肌微循環(huán)指標(biāo)采用全自動(dòng)免疫發(fā)光分析儀、超聲心動(dòng)圖和心電圖檢測[磷酸肌酸同工 酶（creatine kinase，CK-MB）峰 值、CK-MB 峰值時(shí)間和ST段回落程度]。統(tǒng)計(jì)住院期間出血情況。隨訪3個(gè)月，檢測N-末端B型利鈉肽前體（N-terminal B-type natriuretic peptide precursor，NT-proBN）濃度和左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）及統(tǒng)計(jì)主要心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發(fā) 生情況。TIMI分級標(biāo)準(zhǔn)：完全灌注為3級；部分灌注為2級；有滲透，但無灌注為1級；無灌注為0級[8]。ST段回落程度判斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)J點(diǎn)后20ms進(jìn)行計(jì)算ST段回落程度：ST段回落＞70%、30%～70%、＜30%分別定義為完全回落、部分回落和無回落[7]。抽肘靜脈血檢測峰值時(shí)間和CK-MB峰值，入院第1天2h/次，入院第2天、第3天則12h/次。出血分級（重度、中度、輕度）標(biāo)準(zhǔn)參考GUSTO出血分級標(biāo)準(zhǔn)：顱內(nèi)出血或血流動(dòng)力學(xué)影響且要干預(yù)的出血為重度出血；出血不影響血流動(dòng)力學(xué)，但需要輸血為中度出血；不符合中、重度出血標(biāo)準(zhǔn)的出血為輕度出血[9]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

處理數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)。等級資料和計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表示，采用秩和檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者心外膜大血管血流灌注水平比較

兩組患者PCI術(shù)后的TIMI分級均明顯優(yōu)于PCI術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組PCI術(shù)后的TIMI分級差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.2 兩組患者PCI術(shù)后心肌微循環(huán)指標(biāo)比較

兩組CK-MB峰值、CK-MB峰值時(shí)間、ST段回落程度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

2.3 兩組患者出血情況比較

對照組的出血總發(fā)生率為25.0%（10例），其中輕度出血、中度出血、重度出血的發(fā)生率分別為20%（8例）、2.5%（1例）、2.5%（1例）；觀察組的出血總發(fā)生率為7.5%（3例），均是輕度出血。觀察組的出血總發(fā)生率均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.501，P＜ 0.05）。

2.4 兩組患者隨訪結(jié)果比較

兩組患者術(shù)后3個(gè)月的LVEF、NT-proBNP濃度和MACE總發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與PCI術(shù)前比較，兩組患者術(shù)后3個(gè)月的LVEF均明顯增高，NT-proBNP濃度均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

3 討論

TIMI血流分級是評估梗死心外膜大血管血流灌注的重要指標(biāo)，而ASTEMI患者心功能的改善及預(yù)后與心肌微循環(huán)灌注程度關(guān)系密切[10]。兩組患者PCI術(shù)后的TIMI分級明顯高于PCI術(shù)前，而且TIMI3級的比例均在80.0%以上，提示兩種替羅非班劑量經(jīng)抽吸導(dǎo)管給藥在開通梗死大動(dòng)脈方面療效顯著。分析原因?yàn)檠“逄堑鞍譍PⅡb/Ⅲa受體拮抗劑替羅非班能快速有效地抑制血小板聚集及交聯(lián)，同時(shí)可促進(jìn)患者機(jī)體釋放大量血栓素A2等，從而保持冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端血管的張力和完整性，進(jìn)而有效提高冠狀動(dòng)脈的TIMI血流，因此兩組患者的TIMI分級均有顯著提高[11]。兩組患者PCI術(shù)后的TIMI分級總體分布和PCI術(shù)后心肌微循環(huán)指標(biāo)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析原因可能如下：傳統(tǒng)的替羅非班靜脈給藥由于罪犯血管梗阻從而導(dǎo)致向前血流相對較少，其次，替羅非班在輸送過程中因?yàn)槭捉?jīng)肝臟代謝等也存在損耗，從而影響替羅非班在冠脈病變處的濃度[12]。引導(dǎo)管給藥會(huì)使部分替羅非班流至主動(dòng)脈或未閉塞冠脈，也會(huì)影響替羅非班濃度，而本研究采用的方法均是在清除破裂斑塊等基礎(chǔ)上，通過抽吸導(dǎo)管把替羅非班準(zhǔn)確推注在病變位置上，從而使替羅非班在罪犯血管的濃度迅速提高幾百倍[5]，因此替羅非班僅需要一定的劑量就可以達(dá)到恢復(fù)外膜大血管血流灌注和改善心肌微循環(huán)的目的。

值得注意的是，出血是替羅非班的主要不良反應(yīng)，也是患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。對照組的出血總發(fā)生率明顯高于觀察組，分析原因可能如下：（1）大部分高齡ASTEMI患者常合并其他疾?。ㄈ缣悄虿〉龋?，組織器官也存在不同程度的生理性退化[13]，從而增加出血等的發(fā)生率；（2）膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體在血小板黏附聚集中起決定作用，所以替羅非班劑量越大，阻斷纖維蛋白原與膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的效果也就越明顯，出血發(fā)生率也就越高[14-15]；（3）血小板分布寬度和體積增大會(huì)使血小板表面的Ⅱb/Ⅲa受體密度增加，從而使血液處于高凝狀態(tài)，因此替羅非班的劑量越大，機(jī)體造血系統(tǒng)產(chǎn)生分布寬度和體積較大的血小板就越少，出血發(fā)生率也就越高[14，16]。鑒于一旦發(fā)生出血事件，則提示預(yù)后不良，而且高齡患者大出血發(fā)生率是＜75歲患者2倍的現(xiàn)實(shí)[7]，臨床工作者不應(yīng)該一味追求增加替羅非班劑量以提高療效，也應(yīng)關(guān)注劑量提高后帶來出血發(fā)生率增加的風(fēng)險(xiǎn)。

表2 兩組患者PCI術(shù)前、后TIMI分級比較[n（%）]

表3 兩組患者PCI術(shù)后心肌微循環(huán)指標(biāo)比較

表4 兩組患者隨訪結(jié)果比較

LVEF和NT-proBNP濃度與心功能關(guān)系密切[5]。與PCI術(shù)前相比，兩組患者術(shù)后3個(gè)月的LVEF均明顯增高，NT-proBNP濃度均明顯降低，提示兩種劑量替羅非班均可明顯改善高齡ASTEMI患者的心功能，但兩組術(shù)后3個(gè)月的LVEF、NT-proBNP濃度和MACE總發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示兩組的預(yù)后無差異。

綜上所述，就整體治療效果而言，替羅非班兩種劑量對高齡ASTEMI均有一定療效，但對照組的出血總發(fā)生率明顯高，甚至?xí)霈F(xiàn)重度出血。上述說明，觀察組的方案既可保證療效又能控制替羅非班導(dǎo)致的出血。