鼻咽癌治療后并發(fā)鼻NK/T淋巴瘤1例的臨床表現(xiàn)及診斷分析

趙春蓉 稅 磊 余文興

四川省遂寧市中心醫(yī)院耳鼻咽喉科，四川遂寧 629000

鼻咽癌是發(fā)生于鼻咽腔頂部和側(cè)壁的惡性腫瘤，WHO將其分為組織學(xué)類型：角化鱗狀細(xì)胞癌（KSCC，Ⅰ型）、非角化分化癌（NKDC，Ⅱ型）和非角質(zhì)化未分化癌（NKUC，Ⅲ型），西方國(guó)家少見(jiàn)，在東南亞的部分地區(qū)多發(fā)，是我國(guó)高發(fā)惡性腫瘤之一，發(fā)病率為耳鼻咽喉惡性腫瘤之首。鼻NK/T淋巴瘤是好發(fā)于鼻部的結(jié)外淋巴瘤，為非霍奇金淋巴瘤侵襲性亞型，發(fā)病率極低，而繼發(fā)于鼻咽癌治療后的鼻NK/T淋巴瘤罕見(jiàn)。EB病毒廣泛存在于人群中，但僅有少部分在特定環(huán)境下使宿主細(xì)胞惡化形成腫瘤。研究發(fā)現(xiàn)鼻咽癌及鼻NK/T淋巴瘤的發(fā)生均與EBV密切相關(guān)。

1 資料與方法

患者，48歲，男性，因鼻塞、流膿涕5個(gè)月入院，伴嗅覺(jué)下降，無(wú)鼻出血，無(wú)明顯頭昏脹痛，無(wú)畏寒、發(fā)熱等癥狀。1個(gè)月前患者鼻塞癥狀加重，于多個(gè)醫(yī)院反復(fù)取活檢，病檢結(jié)果考慮送檢物為壞死組織?；颊甙朐虑俺霈F(xiàn)右側(cè)眶下區(qū)稍腫脹，伴右側(cè)鼻腔偶有少量出血，1周前患者出現(xiàn)不規(guī)律發(fā)熱，最高達(dá)39℃以上，每日反復(fù)發(fā)熱。5d前患者右側(cè)鼻背部皮膚出現(xiàn)發(fā)紅，逐漸出現(xiàn)潰爛，伴疼痛?；疾∫詠?lái)，患者精神食欲欠佳，大小便正常，體重減輕約7.5kg。

患者于6年前在外院（四川大學(xué)華西醫(yī)院）取病檢確診為左側(cè)鼻咽癌，于鹽亭腫瘤醫(yī)院行化療8個(gè)療程，未進(jìn)行放療。

查體：體溫36.7℃，脈搏82次/min，呼吸17次/min，血壓105/74mm Hg，心臟、肺部及腹部查體無(wú)明顯異常。?？茩z查：右側(cè)眶下區(qū)腫脹，表面皮膚發(fā)紅，皮溫升高，壓痛（+），質(zhì)中，不活動(dòng)。右側(cè)瞼裂縮小，雙側(cè)眼球活動(dòng)正常，無(wú)復(fù)視。右側(cè)鼻背部明顯紅腫，表面痂殼附著，去除痂殼后見(jiàn)火山樣潰瘍，表面壞死組織附著。雙側(cè)鼻腔見(jiàn)大量膿性分泌物，吸盡分泌物后見(jiàn)右側(cè)鼻腔外側(cè)壁向中線膨隆，大量白色假膜附著，不易剝離。右側(cè)下鼻甲潰爛，易出血。右側(cè)鼻腔狹窄，鼻腔深部及鼻咽部不可窺及。鼻中隔向左側(cè)膨隆，左側(cè)鼻腔上份狹窄，左側(cè)鼻腔后份及鼻咽部大量膿性分泌物附著，吸盡分泌物后見(jiàn)鼻腔后份膨隆，白色偽膜附著。右側(cè)硬腭后份及軟腭膨隆，捫及質(zhì)中偏軟包塊，骨質(zhì)欠連續(xù)。

鼻竇CT（冠狀位+矢狀位）：全副鼻竇炎，并鼻腔、鼻咽及口咽部軟組織密度影，咽腔變窄。右側(cè)篩竇壁局部欠連續(xù)，相鄰右眼眶內(nèi)軟組織密度結(jié)節(jié)。鼻部及右側(cè)面部軟組織腫脹，右面部皮下軟組織密度結(jié)節(jié)（圖1）。EB-VCA-IgA（+）。視力、視野檢查正常。

圖1 鼻竇CT示：全副鼻竇炎，合并鼻腔，鼻咽部軟組織炎癥（64排CT）

2 結(jié)果

患者曾于多個(gè)醫(yī)院行鼻背部及鼻咽部新生物取活檢，最后在我院取活檢，病理顯示送檢軟組織壞死居多，部分區(qū)域淋巴結(jié)細(xì)胞浸潤(rùn)，診斷為鼻NK/T淋巴瘤。進(jìn)一步免疫組化CD56（+）（圖2）、CD38（部分區(qū)域 +）、CD138（部分區(qū)域 +）、CD3（散在 +）、CD20（散在 +）、CD79a（-），支持該診斷，確診為鼻NK/T淋巴瘤。確診后予以化療，在治療過(guò)程中，患者病情加重死亡。

圖2 免疫組化結(jié)果示CD53（+）

3 討論

鼻咽癌是發(fā)生于鼻咽黏膜上皮和腺體的惡性腫瘤，病因與種族易感性（黃種人較白種人患病多）、遺傳因素及EB病毒感染等有關(guān)，鼻咽癌惡性程度較高，早期即可出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。研究表明，EBV感染與鼻咽癌的發(fā)生密切相關(guān)，在大部分角化鱗狀細(xì)胞癌和幾乎所有未分化的鱗狀細(xì)胞癌都有EBV的存在[1]。

鼻NK/T淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤侵襲性亞型，發(fā)生于鼻腔及中線面部（咽喉、懸雍垂、舌面頰部乃至眼眶等）[2]，過(guò)去常被稱為惡性肉芽腫、中線惡性網(wǎng)狀細(xì)胞增生癥等。鼻NK/T淋巴瘤具有高度侵襲性，對(duì)治療的反應(yīng)差，存活時(shí)間短。研究表明鼻NK/T淋巴瘤的發(fā)生與EB病毒密切相關(guān)[3-4]。

EB病毒是4型人類皰疹病毒，于1964年在非洲兒童burkitt淋巴瘤中分離得到[5]。EB病毒在人群中廣泛感染，但僅有很少一部分人在特定環(huán)境下使宿主細(xì)胞惡化形成腫瘤。EBV核酸是雙鏈DNA，平均172kb。EBV可以分為2個(gè)基因型：Ⅰ型存在于與EBV相關(guān)的淋巴瘤中，多表達(dá)EBER、EBNA和BARFO基因；鼻咽癌以感染Ⅱ型EBV為主，除Ⅰ型表達(dá)的基因外還表達(dá)LMPl、LMP2A和LMP2B 基因[6]。

有報(bào)道證實(shí)[7]在所有原發(fā)鼻咽癌組織中均有EB病毒基因組存在和表達(dá)，由此認(rèn)為EB病毒對(duì)鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展起著重要作用。EB病毒導(dǎo)致鼻咽癌的具體機(jī)制目前尚不明確，但與下列基因相關(guān)：潛伏膜蛋白（LMP）、EB病毒核抗原（EBNA）、EB病毒編碼的小RNA（EBER）[8-10]。其中LMP1、LMP2在鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，相關(guān)研究也較深入。LMP1已證實(shí)為癌基因，在鼻咽癌的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。其通過(guò)激活轉(zhuǎn)錄核因子-kB（NF-kB）、激活蛋白1以及janus蛋白激酶—信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子與轉(zhuǎn)錄激活子信號(hào)傳導(dǎo)通路發(fā)揮致瘤作用[8]。

Peh等[11]研究認(rèn)為EB病毒是鼻NK/T淋巴瘤發(fā)生的致病因素，與腫瘤的發(fā)生部位和患者種族無(wú)明顯相關(guān)性。Hiroshi等[12]用體外法證實(shí)不管NK/T原始細(xì)胞系起源如何，均發(fā)現(xiàn)EBV單克隆。Ritsuro[4]發(fā)現(xiàn)對(duì)外周血中EBV病毒載量及來(lái)源進(jìn)行分析，對(duì)NK/T淋巴瘤的診斷具有重要作用。Monica等[13-14]發(fā)現(xiàn)在LMP1可能在NK/T淋巴瘤發(fā)病機(jī)制中起重要作用，但NK/T淋巴瘤的具體發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，需要進(jìn)一步研究。

鼻NK/T淋巴瘤發(fā)生率低，尤其是并發(fā)于鼻咽癌治療后的更是罕見(jiàn)。鼻咽癌和鼻NK/T淋巴瘤的發(fā)生機(jī)制是否相同，目前并不清楚，但既往研究表明二者的發(fā)生發(fā)展均與EB病毒密切相關(guān)。二者的發(fā)生機(jī)制有待進(jìn)一步明確，從而有望從發(fā)生機(jī)制方面遏制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。