伊馬替尼聯(lián)合CCLG ALL-2008方案對Ph陽性急性淋巴細(xì)胞白血病兒童無病生存期及不良反應(yīng)的影響探究

賈 雯，曹文娟，李彩霞，郭書芳

(鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院/鄭州兒童醫(yī)院血液腫瘤科，鄭州 450000)

急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)是臨床常見的血液惡性腫瘤疾病，而Ph陽性(Ph-positive，Ph+)ALL為ALL分組中的高危組，約占兒童ALL的5%[1]。目前Ph+ALL患兒僅通過單純的化療療效不佳、緩解率低、預(yù)后差，因此亟待提出更好的臨床治療方法。近年來，酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)廣泛應(yīng)用于臨床[2]，有文獻報道[3]伊馬替尼聯(lián)合化療在Ph+ALL成人患者的治療中臨床療效較好，但關(guān)于其在Ph+ALL兒童中的應(yīng)用報道較少，是否能進一步延長患兒的長期無病生存期以及相關(guān)的不良反應(yīng)需要更多的臨床研究加以驗證。本研究筆者就伊馬替尼聯(lián)合CCLG ALL-2008方案對Ph+ALL兒童無病生存期及不良反應(yīng)的影響展開報道，旨在為臨床提供數(shù)據(jù)支持和參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012年1月～2013年6月本院治療的86例兒童Ph+ALL患兒。根據(jù)治療方法的不同，將進行伊馬替尼聯(lián)合CCLG ALL-2008方案治療的47例患兒作為觀察組，僅進行CCLG ALL-2008方案治療的39例患兒作為對照組。對照組：男性28例，女性19，平均年齡(8.14±4.11)歲；觀察組：男性24例，女性15例，平均年齡(8.36±3.89)歲；兩組患兒性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理學(xué)會批準(zhǔn)進行。

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 入院經(jīng)臨床確診為Ph+ALL的患兒，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《NCCN臨床實踐指南：急性淋巴細(xì)胞白血病(2012.V1)》[4]。② 患兒年齡≤14歲者。③ 患兒為初次診斷Ph+ALL，未接受過治療者。④ 患兒監(jiān)護人知情本研究內(nèi)容并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 診斷為其他類型的血液腫瘤疾病患兒。② 對本次研究使用的藥物過敏的患兒。③ 合并嚴(yán)重的心、腦血管系統(tǒng)疾病以及肝、腎、肺等實質(zhì)性臟器組織疾病的患兒。④ 合并精神類疾病或無法配合治療的患兒。

1.2 方法

兩組患兒在明確診斷后，先給予醋酸地塞米松片(天津力生制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H12020122，規(guī)格：0.75 mg)10 mg/m2·d分3次口服進行預(yù)治療，待評估療效后制定給藥方案。對照組患兒依據(jù)CCLG ALL-2008方案化療，觀察組患兒給予甲磺酸伊馬替尼片[(江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，國藥準(zhǔn)字H20133200，0.1 g(按C29H31N7O計)]聯(lián)合CCLG ALL-2008方案化療。具體方法如下：① 對照組：CCLG ALL-2008方案參照《中華兒科白血病專家共識》[5]。② 觀察組：采用和對照組相同化療方案治療半月后，聯(lián)合伊馬替尼(260～340 mg/m2·d，分2次口服)，給藥至停藥，之后隨訪觀察。治療過程中患兒若出現(xiàn)以下情況需停藥調(diào)整：① 中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱。② 出現(xiàn)嚴(yán)重感染。③ 出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)并不能耐受治療。

觀察記錄兩組患兒的療效，記錄患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組患兒的總誘導(dǎo)緩解率、兩組患兒的無病生存期及3年無病生存率，同時觀察兩組患兒不良反應(yīng)情況。

1.4 評價指標(biāo)

1.4.1療效標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)患兒誘導(dǎo)緩解化療后的改善情況將療效分為完全緩解(complete relief，CR)、部分緩解(partial relief，PR)、輕度緩解(mild relief，MR)、無效(none relief，NR)?？傉T導(dǎo)緩解率(%)=(CR+PR)/總例數(shù)×100。

1.4.2安全性評價

根據(jù)《National Cancer Institute Common Toxicity Criteria，NCI-CTC(4.0)》標(biāo)準(zhǔn)對藥物毒性進行評價[6]，抗癌藥物的不良反應(yīng)可分5級。① 1級是輕度：無癥狀或有輕微的不良反應(yīng)。② 2級是中度不良反應(yīng)。③ 3級是重度不良反應(yīng)，嚴(yán)重限制日常活動，非立即危及生命的嚴(yán)重不良反應(yīng)或?qū)е職埣?。?4級是需緊急治療，危及生命。⑤ 5級是不良事件相關(guān)的死亡。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒的總誘導(dǎo)緩解率、無病生存期及3年無病生存率比較

觀察組總誘導(dǎo)緩解率為95.74%，對照組總誘導(dǎo)緩解率為92.31%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；觀察組患兒無病生存期為(82.48±4.36)個月，對照組患兒無病生存期為(59.06±8.13)個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患兒3年無病生存率(85.11%)高于對照組(66.67%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患兒總誘導(dǎo)緩解率、患兒的無病生存期及3年無病生存率比較

2.2 兩組患兒不良反應(yīng)情況比較

觀察兩組患兒在治療期間的不良反應(yīng)主要有：消化道反應(yīng)(如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、便秘等)、骨髓抑制、血液系統(tǒng)毒性以及感染等。比較兩組患兒其余不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患兒不良反應(yīng)的比較

3 討論

Ph+ALL的患兒費城染色體顯帶分析為t(9；22)(q34；q11)，即9號染色體長臂上C-ABL原癌基因易位至22號染色體長臂的斷裂點簇集區(qū)(BCR)形成BCR-ABL融合基因[7]，其編碼的蛋白主要為P120，該蛋白具有酪氨酸激酶活性，下游的MAPK和JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑被激活，生長因子的表達(dá)增強，加速白細(xì)胞的增殖。因此Ph+ALL患兒發(fā)病時通常白細(xì)胞數(shù)高，發(fā)病的概率隨年齡升高，僅20%～30%的治愈率[8]，預(yù)后極差。隨著TKI的出現(xiàn)，為Ph+ALL患兒帶來了新的治療選擇。

甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate，IM)是第1代TKI，是一種2-苯胺嘧啶衍生物，能特異性阻斷ATP在abl激酶上的結(jié)合位置，使酪氨酸殘基不能磷酸化，從而抑制BCR-ABL陽性細(xì)胞的增殖[9]。IM也能抑制另外2種酪氨酸激酶，即血小板衍生的生長因子受體c-kit和PDGF-R的活性。IM的平均絕對生物利用度為98%，其特點是吸收快，約有95%IM可與血漿蛋白結(jié)合，消除半衰期為18 h，在人體內(nèi)主要以N-去甲基哌嗪衍生物為循環(huán)代謝產(chǎn)物[10]，約8%的藥物劑量7天內(nèi)可排除(主要從糞便中排泄)。在臨床報道中[11]，IM極少產(chǎn)生耐藥，若Bcr-Abl酪氨酸激酶在疾病進程中增加，提示耐藥產(chǎn)生。因此IM聯(lián)合化療能否進一步改善Ph+ALL患兒的臨床療效和預(yù)后受到臨床廣泛關(guān)注。

為驗證IM與化療聯(lián)合的療效，本研究就伊馬替尼聯(lián)合CCLG ALL-2008方案對Ph陽性急性淋巴細(xì)胞白血病兒童無病生存期及不良反應(yīng)的影響進行了對照研究。研究結(jié)果顯示，就總誘導(dǎo)緩解率而言，兩組患兒的總誘導(dǎo)緩解率無較大差異。比較兩組患兒的無病生存期及3年無病生存率發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥組患兒無病生存期及3年無病生存率高于單純化療組,比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，說明了聯(lián)合方案可延長患兒的無病生存期，提高患兒的生存率。觀察兩組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生情況，消化道反應(yīng)、骨髓抑制、血液系統(tǒng)毒性以及感染等不良反應(yīng)明顯，兩組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生率相差不大，說明IM的使用并不會增加對患兒的不良反應(yīng)，聯(lián)合用藥有較大的安全性。

綜上所述，伊馬替尼聯(lián)合CCLG ALL-2008方案對Ph+ALL兒童的治療具有良好的安全性，可延長患兒的無病生存期、可改善預(yù)后，值得臨床推廣。