19例兒童特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥臨床分析

卓裕霏，陳艷萍

特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥(idiopathic-pulmonary hemosiderosis，IPH)是一種病因不明的疾病，其特點(diǎn)是反復(fù)或慢性肺部出血和含鐵血黃素在肺部沉積。臨床上表現(xiàn)為咯血、胸片彌漫性肺部浸潤影和缺鐵性貧血三聯(lián)征。本研究總結(jié)19例IPH患兒的臨床資料、輔助檢查及治療方法，旨在探討提高對此臨床綜合征的認(rèn)識與治療。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性的分析總結(jié)從2013年1月至2019年10月入住呼吸科的19例初次診斷為IPH患者，其中男9例，女10例；年齡1歲5個月至9歲4個月。臨床表現(xiàn)：起病首發(fā)癥狀貧血13例(68.4%)，面色蒼白9例(47.4%)，咳嗽3例(15.8%)，乏力2例(10.5%)，咯血4例(21.1%)，嘔血1例(5.3%)，氣促1例(5.3%)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》第8版IPH的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。

1.3 方法 回顧性分析19例IPH患兒的臨床資料，包括臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、免疫學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查及治療情況等。出院后采取門診及電話隨訪的方式，觀察其預(yù)后，以及有無復(fù)發(fā)情況?；純涸俅纬霈F(xiàn)咳嗽、咯血、貧血、肺部影像學(xué)改變等情況時，即為復(fù)發(fā)。

治療上7例患兒單用激素治療，7例患兒行激素聯(lián)合硫唑嘌呤治療(其中1例患兒硫唑嘌呤使用1個月后家長自行停用)；另外3例患兒因聯(lián)合使用激素及硫唑嘌呤出現(xiàn)副作用不能耐受改用激素聯(lián)合羥氯喹治療。1例患兒使用激素聯(lián)合甲氨蝶呤治療，1例患兒使用激素聯(lián)合他克莫司治療，使用1年后于外院改為激素聯(lián)合來氟米特治療半年余。其他輔助治療包括抗感染、丙種球蛋白免疫支持、輸血、呼吸機(jī)輔助通氣等。

2 結(jié)果

2.1 影像檢查結(jié)果 19例患兒于急性期行胸部CT檢查，異常100%，其中單磨玻璃樣影4例(21%)、磨玻璃樣影合并斑片影/片絮影6例(31.6%)、磨玻璃樣影合并細(xì)小顆粒狀影1例(5.3%)，磨玻璃影合并網(wǎng)織狀影2例(10.5%)、磨玻璃影合并小結(jié)節(jié)影3例(15.8%)、斑片影合并小結(jié)節(jié)影2例(10.5%)，大片云絮狀高密度影2例(10.5%)，肺間質(zhì)氣腫影3例(15.8%)。19例患兒均檢查痰液、胃液,其中痰液檢測陽性率73.7%(14/19)，胃液檢測陽性率78.9%(15/19)，15例患兒檢查支氣管肺泡灌洗液HLMs，檢測陽性率100%(15/15)。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 19例患兒均完善抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)檢查，其中1例患兒核周型ANCA陽性，胞漿型ANCA弱陽性，另1例患兒核周型ANCA陽性，余17例患兒ANCA均陰性。19例患兒類風(fēng)濕因子均為陰性。2例患兒抗核抗體譜陽性[其中1例SS A/Ro52kD陽性(+)，另1例U1-snRNP強(qiáng)陽性(+++)；SmD1陽性(++)]，余17例均陰性。1例患兒首次血管炎陰性，診斷IPH 1年后復(fù)查血管炎全套陽性(髓過氧化物酶抗體MPO-IgG陽性(+)；腎小球基底膜抗體GBM-IgG陽性(+)；余18例患兒血管炎全套均陰性。13例患兒完善地中海貧血基因檢查，其中2例陽性(1例為α-地中海貧血，1例為β-地中海貧血)，6例患兒未查。19例患兒中有1例合并血尿蛋白尿，剩余18例尿常規(guī)未見明顯腎損害。

2.3 治療轉(zhuǎn)歸 19例患兒中使用激素治療期間發(fā)生高血壓患兒2例，眼壓升高1例，庫欣面容2例；激素性青光眼1例。本組19例IPH患兒均隨訪半年以上，最長隨訪時間7年。7例單用激素治療的患兒中3例無復(fù)發(fā)，另4例患兒在激素減量過程中復(fù)發(fā)。7例激素聯(lián)合硫唑嘌呤治療的患兒在單用激素期間病情反復(fù)發(fā)作，其中5例患兒在加用硫唑嘌呤后暫無復(fù)發(fā)(其中1例硫唑嘌呤僅使用1個月家長自行停用)，另2例患兒在加用硫唑嘌呤后各復(fù)發(fā)1次。另外3例患兒單用激素治療期間病情反復(fù)發(fā)作，加用硫唑嘌呤后有2例因粒細(xì)胞明顯減少而停用，1例因嚴(yán)重的嘔吐腹瀉反應(yīng)而停用，3例均改用激素聯(lián)合羥氯喹治療，加用羥氯喹后患兒病情復(fù)發(fā)次數(shù)減少，副作用少(見表1)。最后2例患兒其中1例在確診IPH 1年后出現(xiàn)游走性關(guān)節(jié)疼痛癥狀，后確診為幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎以及干燥綜合征；治療上采用激素聯(lián)合甲氨蝶呤治療，病情控制可，復(fù)發(fā)次數(shù)減少；另1例患兒因合并血尿及蛋白尿診斷腎炎綜合征，采用激素聯(lián)合他克莫司治療1年，仍有咯血及血尿蛋白尿發(fā)作，后于外院改用激素聯(lián)合來氟米特治療半年余，患兒無咯血發(fā)作，無血尿蛋白尿發(fā)作。

表1 17例IPH患兒的免疫治療方案及住院復(fù)發(fā)次數(shù)

3 討論

彌漫性肺泡出血是一種比較少見的以肺泡毛細(xì)血管基底膜破壞，終末細(xì)支氣管遠(yuǎn)端肺腺泡內(nèi)廣泛出血為病理表現(xiàn)的臨床綜合征。引起彌漫性肺泡出血的病因復(fù)雜多樣，Travis等[2]分析34例彌漫性肺泡出血的疾病譜，發(fā)現(xiàn)韋格納肉芽腫(32.3%)、肺出血-腎炎綜合征(Goodpasture綜合征，11.8%)及IPH(11.8%)為彌漫性肺泡出血前3位疾病。國內(nèi)王維等[3]總結(jié)分析了138例彌漫性肺泡出血患兒，其中以無肺泡毛細(xì)血管炎及心血管疾病中的IPH為主(65例，47.1%)。IPH是一種少見但具潛在致命危險(xiǎn)性的肺內(nèi)毛細(xì)血管出血性疾病，臨床上以缺鐵性貧血、呼吸系統(tǒng)癥狀及影像學(xué)上彌漫性肺浸潤影為主要表現(xiàn)。

IPH的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，一般認(rèn)為其與遺傳、免疫、牛乳過敏、環(huán)境因素等有關(guān)，現(xiàn)傾向認(rèn)為其與免疫相關(guān)。部分學(xué)者認(rèn)為，抗原一抗體復(fù)合物介導(dǎo)的肺泡自身免疫性損傷，致使肺泡毛細(xì)血管通透性增加，導(dǎo)致肺小血管出血可能是IPH重要的發(fā)病機(jī)制之一[4]。也有研究認(rèn)為IPH可能是自身免疫疾病的早期表現(xiàn)，也有可能繼發(fā)于自身免疫疾病[5-6]，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，故需隨訪監(jiān)測自身免疫性疾病相關(guān)表現(xiàn)及指標(biāo)，有助于及時調(diào)整治療方案。因IPH病因不清，需長期隨訪，一旦出現(xiàn)其他疾病表現(xiàn)，應(yīng)考慮肺出血為其繼發(fā)現(xiàn)象。有國外學(xué)者隨訪3例初診為IPH的患兒，分別在十余年后發(fā)現(xiàn)ANCA陽性，研究認(rèn)為IPH的發(fā)病與免疫相關(guān)，故建議所有肺泡出血癥患兒均應(yīng)該完善ANCA相關(guān)檢查，并且認(rèn)為C-ANCA陽性可能提示預(yù)后欠佳[7]。因此，即使最初被診斷為IPH，仍需要動態(tài)隨訪觀察復(fù)診，因?yàn)椴糠只純鹤罱K可能系其他免疫性疾病。

本研究中共19例IPH患兒，均隨訪半年以上，最長隨訪時間7年，其中1例患兒在診斷IPH 1年后出現(xiàn)游走性關(guān)節(jié)疼痛，后確診為幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎全身型，同時考慮干燥綜合征，予以加用甲氨蝶呤及利妥昔單抗生物制劑治療，病情好轉(zhuǎn)。另1例患兒確診IPH半年后出現(xiàn)血尿蛋白尿，完善腎活檢病理結(jié)果提示微小病變型，診斷為IPH合并腎炎綜合征，予以激素聯(lián)合他克莫司治療1年余，病情仍有反復(fù)發(fā)作，后就診外院改用激素聯(lián)合來氟米特(已半年)及干細(xì)胞治療2次，近半年來無復(fù)發(fā)。剩余17例患兒雖然部分患兒ANCA或抗核抗體譜或血管炎全套陽性，但無一例出現(xiàn)其他肺外表現(xiàn)，推測這部分患兒可能存在其他自身免疫疾病，尚未出現(xiàn)相關(guān)癥狀。

治療IPH的一線常規(guī)治療是全身皮質(zhì)類固醇。治療上，大劑量糖皮質(zhì)激素能控制多數(shù)急性期出血，出血控制后逐漸減至維持劑量。目前維持治療療程及藥物選擇仍存在爭議[5,8]。目前一般維持療程在1.5～2年；但在此維持治療過程中仍存在較高的復(fù)發(fā)率，且多數(shù)患兒在藥物減停過程中病情反復(fù)發(fā)作。有研究認(rèn)為激素治療可以降低急性出血期的死亡率，但并不能改善遠(yuǎn)期預(yù)后。近十余年免疫抑制劑逐漸作為二線治療應(yīng)用到IPH患兒中，如羥氯喹、硫唑嘌呤等[8-11]。特別是在激素依賴或耐藥的情況下，對于IPH的治療，糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑聯(lián)合使用被認(rèn)為是最佳的治療方案。小劑量激素聯(lián)合硫唑嘌呤等免疫抑制劑可以起到長期緩解及預(yù)防復(fù)發(fā)的作用，且可減少激素的不良反應(yīng)，維持治療時間據(jù)病情緩解情況及基礎(chǔ)情況而定。羅學(xué)群等[12]認(rèn)為巰嘌呤個體化劑量維持治療IPH耐受好，且能獲長期緩解。既往也有很多研究IPH對激素?zé)o反應(yīng)或反應(yīng)差者加用免疫抑制劑治療，如羥氯喹、硫唑嘌呤。除環(huán)磷酰胺外，激素?zé)o效的IPH患者可采用氯喹或羥氯喹治療，有部分患者可以得到明顯緩解，但是因氯喹或羥氯喹具有耳毒性，有報(bào)道長期接受羥氯喹治療的患兒出現(xiàn)單側(cè)感音神經(jīng)性耳聾，應(yīng)予以高度重視[10，13-14]。另外，國內(nèi)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)中藥為主的治療方案對IPH各期患兒均已初見成效，可望不斷改善患兒生存質(zhì)量和提高存活率[15]。

國外有研究回顧分析了26例IPH患兒的臨床資料，研究發(fā)現(xiàn)最初接受強(qiáng)的松龍和羥氯喹治療的17例患者的癥狀沒有復(fù)發(fā)，5例患者癥狀復(fù)發(fā)，需口服潑尼松龍短療程，另外4例患者需頻繁服用潑尼松龍聯(lián)合硫唑嘌呤控制癥狀。因此該項(xiàng)研究認(rèn)為強(qiáng)的松龍和羥氯喹聯(lián)合吸入皮質(zhì)類固醇激素治療可提高IPH患兒的生存率[11]。有報(bào)道認(rèn)為IPH患兒使用羥氯喹治療后臨床癥狀有了顯著而持久的改善[16]。國外曾報(bào)道一例唐氏綜合征合并IPH的患兒，口服激素治療7個月后激素減量為5 mg隔日口服1次時再發(fā)咯血，后調(diào)整治療方案，逐漸減停激素，加用羥氯喹6 mg/(kg·d)治療，治療過程中第2年患兒發(fā)生1次咯血僅加用1個療程潑尼松1.5 mg/(kg·d)治療緩解[17]。部分學(xué)者認(rèn)為長期免疫抑制治療(羥氯喹和硫唑嘌呤)可改善兒童[11，18]IPH的預(yù)后。

本研究中有3例IPH患兒使用激素聯(lián)合羥基氯喹作為維持治療，一方面因患兒使用激素治療療效欠佳，病情反復(fù)發(fā)作；而改用激素聯(lián)合硫唑嘌呤治療后又不能耐受硫唑嘌呤的副作用，其中2例患兒表現(xiàn)為白細(xì)胞及粒細(xì)胞明顯降低，另一例患兒出現(xiàn)嚴(yán)重的嘔吐腹瀉副作用。另一方面是基于羥氯喹本身的有效性和安全性。國外多次報(bào)道肯定了兒童IPH患者羥氯喹用于維持治療的療效，盡管藥物具體的劑量和治療的時間尚未確定[19-20]。有報(bào)道最小的使用羥氯喹治療的肺含鐵血黃素沉著癥的患者年齡為22個月[21]。另外免疫抑制劑還可以減少激素的副作用(如肥胖/庫欣綜合征/高血壓/激素青光眼等)。

羥氯喹治療的不良反應(yīng)主要為視網(wǎng)膜損害，尤其是用藥達(dá)數(shù)年以上，國外近30年的臨床實(shí)踐中其發(fā)生率為0.3‰～0.4‰，其次為皮疹、脫發(fā)和胃腸道紊亂，還有中樞神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)、肌肉、心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)和肝臟的不良反應(yīng)、過敏反應(yīng)等。有個案報(bào)道了1例患兒出現(xiàn)單側(cè)感音神經(jīng)性聽力損失和非視覺障礙[13]，因此需要動態(tài)監(jiān)測聽力及視覺的病情變化。本研究中3例患兒使用激素聯(lián)合羥氯喹維持治療，羥氯喹使用時間最短10個月，最長3年4個月，用藥過程中監(jiān)測暫未發(fā)現(xiàn)明顯的藥物不良反應(yīng)。

基于以上文獻(xiàn)基礎(chǔ)，本文使用羥氯喹的三例患兒病情復(fù)發(fā)次數(shù)減少，無明顯的藥物不良反應(yīng)出現(xiàn)，但仍需要繼續(xù)動態(tài)監(jiān)測病情變化、免疫學(xué)指標(biāo)及藥物不良反應(yīng)等。部分患兒隨著病情變化必要時進(jìn)一步完善基因檢測等積極尋找原發(fā)病因。故本文認(rèn)為對于診斷為IPH的患兒單用激素治療或激素聯(lián)合硫唑嘌呤治療效果不佳或因副作用不能耐受時，使用激素聯(lián)合羥氯喹治療療效尚可。

本研究也存在以下不足之處：(1)國外使用羥氯喹治療IPH的報(bào)道較多，國內(nèi)相關(guān)研究報(bào)道很少，本研究使用羥氯喹治療IPH的樣本量僅3例，樣本量少；(2)本研究中患兒診斷為IPH，但部分患兒免疫指標(biāo)異常，隨著病情進(jìn)展可能發(fā)現(xiàn)原發(fā)疾病從而修正診斷，故仍需動態(tài)監(jiān)測和觀察；(3)硫酸羥氯喹的不良反應(yīng)仍需密切監(jiān)測，建議每3～6個月復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶譜、眼底檢查、視覺檢查、聽力檢查等，遠(yuǎn)期療效評估需要長期在呼吸?？崎T診隨訪評估。