血清Hp 抗體、PG 亞群水平與胃癌前病變的相關(guān)性

種麗莉

（鄭州頤和醫(yī)院，河南 鄭州 450018）

不同進(jìn)展的胃癌預(yù)后情況差異大，早期胃癌生存率遠(yuǎn)高于進(jìn)展期胃癌[1]。 早期對(duì)胃癌前病變進(jìn)行準(zhǔn)確診斷并及時(shí)干預(yù)，不僅利于患者預(yù)后，也可降低胃癌的發(fā)病率[2]。 因此，制定合理的風(fēng)險(xiǎn)篩查評(píng)估方案是臨床工作重要內(nèi)容，對(duì)胃癌的預(yù)防與治療均具有重要意義。 可操作的與胃癌風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)系的胃炎評(píng)估(operative link for gastritis assessment，OLGA)/可操作的與胃癌風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)系的腸化生評(píng)估（operative link for gastric intestinal metaplasia assessment，OLGIM）可較好預(yù)測(cè)癌變風(fēng)險(xiǎn)，目前已得到廣泛認(rèn)可，但萎縮性胃炎、腸化生進(jìn)展為胃癌的患者并不屬于多數(shù)，且胃鏡檢查存在創(chuàng)傷性、耐受度不高等局限性，不適用于大規(guī)模篩查。 幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染是胃炎發(fā)生的主要病因之一，對(duì)胃癌前病變的診斷與治療有一定意義[3]。 PG 屬于胃蛋白酶前體，胃蛋白酶原（Pepsinogen，PG）水平在一定程度上可反映胃粘膜病理變化，PG 檢測(cè)在胃癌篩查與預(yù)后預(yù)判中的作用逐漸被發(fā)現(xiàn)和證實(shí)[4]。國(guó)外有研究指出，聯(lián)合血清Hp 抗體、PG 亞群水平可對(duì)胃癌進(jìn)行大規(guī)模篩查，預(yù)測(cè)胃癌風(fēng)險(xiǎn)，有效提升早期胃癌檢出率[5]。 但是，目前國(guó)內(nèi)相關(guān)研究較少，仍缺少實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持證明?；诖耍狙芯糠治鲅錒p 抗體、PG 亞群水平對(duì)胃癌前病變的預(yù)測(cè)價(jià)值，以指導(dǎo)國(guó)內(nèi)優(yōu)化胃癌前病變風(fēng)險(xiǎn)篩查評(píng)估方案，促進(jìn)胃癌的診斷與治療改進(jìn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018 年8 月-2019 年3 月于我院確診并接受治療的100 例胃炎患者臨床資料。 其中男 49 例，女 51 例；年齡 31～63 歲，平均年齡 48.35±10.46 歲；身體質(zhì)量指數(shù) 18.35～24.54 kg/m2，平均身體質(zhì)量指數(shù) 21.34±0.76kg/m2。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) ⑴納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)胃粘膜活檢組織病理學(xué)檢查與胃鏡檢查確診為胃炎;②胃鏡檢查前1 個(gè)月內(nèi)無特殊藥史， 包括質(zhì)子泵抑制劑或H2 受體拮抗劑等抑酸藥物;③臨床資料和影像學(xué)資料均完整。 ⑵排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并胃癌；②合并心、肺、肝、腎等重要臟器疾病;③既往胃部、十二指腸手術(shù)史；④既往Hp 根除史；⑤合并消化性潰瘍；⑥腫瘤家族史。

1.3 方法

1.3.1 Hp 抗體檢測(cè)方法 采集受測(cè)者5ml 空腹靜脈血，分離血清，-80℃溫度下保存/即刻檢測(cè)，使用Hp IgG 抗體檢測(cè)試劑盒（MP 生物醫(yī)學(xué)）測(cè)定兩組Hp 抗體。

1.3.2 PG 亞群檢測(cè)方法 采集受測(cè)者5ml 空腹靜脈血，室溫放置 2h，3000rpm 離心 20min，使用 GastroPanel 血清胃功能檢測(cè)試劑盒 （Biohit 公司），以酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定PGⅠ、PGⅡ水平。

1.3.3 癌前病變風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)方法 根據(jù)OLGA[6]進(jìn)行癌前病變風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，0～Ⅱ級(jí)表示風(fēng)險(xiǎn)較低， Ⅲ～Ⅳ級(jí)表示風(fēng)險(xiǎn)較高。 分級(jí)方法：0 級(jí)，胃體、胃竇無萎縮；Ⅰ級(jí)，胃體、胃竇均不高于輕度萎縮；Ⅱ級(jí)，胃體、 胃竇均不高于中度萎縮， 且有一項(xiàng)為中度萎縮；Ⅲ級(jí)，胃體或胃竇有一項(xiàng)為重度萎縮同時(shí)另一項(xiàng)低于重度萎縮或者兩項(xiàng)均為中度萎縮；Ⅳ級(jí)，胃體、胃竇任一項(xiàng)達(dá)到重度萎縮。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS24.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料均經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)，且呈正態(tài)分布，以數(shù)量表示，組間用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)用配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)，血清Hp 抗體、PG 亞群水平與胃癌前病變的關(guān)系采用Logistic 回歸分析， 繪制受試者工作曲線（ROC）得到曲線下面積（AUC），檢驗(yàn)血清 Hp 抗體、PG 亞群水平對(duì)胃癌前病變的預(yù)測(cè)價(jià)值，AUC值＞0.9 表示診斷性能較高，0.71～0.90 表示有一定的診斷性能，0.5～0.7 表示診斷性能較差，＜0.5 表示沒有診斷效能，P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 組織學(xué)OLGIM 分級(jí) 100 例胃炎患者組織學(xué)OLGIM 分級(jí) 0 級(jí) 42 例，Ⅰ級(jí) 24 例，Ⅱ級(jí) 16 例，Ⅲ級(jí)13 例，Ⅳ級(jí)5 例。 根據(jù)OLGIM 分級(jí)將患者分為低風(fēng)險(xiǎn)組（OLGIM 分級(jí) 0～Ⅱ級(jí)，82 例）與高風(fēng)險(xiǎn)組（OLGIM 分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)，18 例）。 胃癌前病變高風(fēng)險(xiǎn)率 18.00%（18/100）。

2.2 血清Hp 抗體 高風(fēng)險(xiǎn)組血清Hp 抗體陽性率72.22%（13/18）高于低風(fēng)險(xiǎn)組的 23.17%（19/82），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=16.320，P＜0.001）。

2.3 血清PG 亞群 高風(fēng)險(xiǎn)組血清PGⅠ水平低于低風(fēng)險(xiǎn)組，PGⅡ水平高于低風(fēng)險(xiǎn)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表1。

2.4 血清Hp 抗體、PG 亞群水平對(duì)胃癌前病變的影響 將血清Hp 抗體、PG 亞群水平作為協(xié)變量，將胃癌前病變作為因變量(1=OLGIM 分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)，0=OLGIM 分級(jí) 0～Ⅱ級(jí))， 經(jīng) Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，血清Hp 抗體陽性、PGⅠ低表達(dá)、PGⅡ高表達(dá)是胃癌前病變高風(fēng)險(xiǎn)的影響因素（OR＞1，P＜0.05）。見表2。

表1 兩組血清 PG 亞群水平（±s，μg/L）

表1 兩組血清 PG 亞群水平（±s，μg/L）

組別 PGⅠ高風(fēng)險(xiǎn)組（n=18）低風(fēng)險(xiǎn)組（n=82）t P 77.18±13.67 102.32±15.22 6.455＜0.001 PGⅡ13.50±3.16 11.10±2.11 3.964＜0.001

2.5 血清Hp 抗體、PG 亞群水平預(yù)測(cè)胃癌前病變的ROC 分析結(jié)果 繪制ROC 曲線發(fā)現(xiàn)， 血清 Hp抗體、PGⅠ水平、PGⅡ水平單項(xiàng)檢測(cè)用于胃癌前病變預(yù)測(cè)的 AUC 分別為：0.745、0.895、0.747，均有一定預(yù)測(cè)價(jià)值， 且以PGⅠ水平預(yù)測(cè)效能最好， 見圖1、圖2、圖3。 各檢驗(yàn)變量對(duì)應(yīng)的最佳閥值、特異度、靈敏度等相關(guān)參數(shù)，見表3。

3 討論

早期的診斷與治療對(duì)胃癌患者預(yù)后改善較為關(guān)鍵，篩選出胃癌高風(fēng)險(xiǎn)的胃癌前病變胃炎患者，促進(jìn)早期胃癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，對(duì)胃癌的預(yù)防、診治與良性預(yù)后具有重要意義[7]。 OLGA/OLGIM 是目前已得到認(rèn)可的胃癌前病變風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方式， 具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值[8]。 但是，這兩種評(píng)估方法均需要給予患者胃鏡檢查，胃鏡檢查屬于侵入性操作，存在一定創(chuàng)傷性，部分患者耐受性較低或接受度不高[9]。 因此，找尋其他預(yù)測(cè)方式，如血清學(xué)指標(biāo)檢查，實(shí)現(xiàn)高效評(píng)估胃癌前病變是目前亟待解決的問題。

表2 血清Hp 抗體、PG 亞群水平對(duì)胃癌前病變高風(fēng)險(xiǎn)影響的Logistic 回歸分析結(jié)果

表3 血清Hp 抗體、PG 亞群水平預(yù)測(cè)胃癌前病變的ROC 分析結(jié)果

圖1 血清Hp 抗體預(yù)測(cè)胃癌前病變的ROC 曲線圖

圖2 PGⅠ水平預(yù)測(cè)胃癌前病變的ROC 曲線圖

圖3 PGⅡ水平預(yù)測(cè)胃癌前病變的ROC 曲線圖

Hp 感染是慢性細(xì)菌性感染中影響較為廣泛的一種，Hp 與胃癌的關(guān)系密切，已被定性為Ⅰ類致癌原，是胃癌、慢性胃炎等疾病的致病因素之一[10]。目前，關(guān)于Hp 致胃癌機(jī)制目前尚不明確，但HP 感染與胃癌的緊密關(guān)聯(lián)已被證明[11]。Hp 感染后，可引起NF-κB 活性異常升高且呈持續(xù)活化狀態(tài)， 促進(jìn)炎癥因子與生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生，包括促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，從而增加胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Hp 感染可對(duì)胃黏膜及十二指腸黏膜造成損害，進(jìn)一步誘發(fā)或加重腸化生、胃黏膜萎縮，增加胃癌風(fēng)險(xiǎn)，且Hp 感染是促進(jìn)形成二氧化碳與弱化胃酸殺滅的重要條件之一，可造成胃酸、胃泌素增加，增加侵襲因素和胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[12]。另一方面，Hp 可結(jié)合胃上皮細(xì)胞粘附因子特異性受體并隨之粘附在胃上皮細(xì)胞上，從而促進(jìn)大量炎性細(xì)胞產(chǎn)生和釋放細(xì)胞因子，誘發(fā)并加重局部炎癥反應(yīng)、免疫炎性反應(yīng)，造成或加重腺體萎縮，破壞局部黏膜的修復(fù)機(jī)制或防御機(jī)制，造成胃癌致癌物的出現(xiàn)以及胃癌前病變的發(fā)生、 發(fā)展[13]。因此，Hp 抗體陽性可能是導(dǎo)致胃癌前病變風(fēng)險(xiǎn)增加甚至是導(dǎo)致胃癌發(fā)生的因素之一。 有Kitamura等[14]研究發(fā)現(xiàn)，PG、Hp 抗體與胃炎具有一定聯(lián)系，提示Hp 感染與PG 水平存在一定關(guān)聯(lián)。Hp 感染發(fā)生后還可作用于主細(xì)胞增加環(huán)磷酸腺苷、磷酸肌醇水平，促使PG 分泌，從而增加PGⅡ表達(dá)水平；此外，Hp 感染所加重的胃酸過量分泌與炎癥反應(yīng)，會(huì)影響腸化生、胃黏膜萎縮，也會(huì)影響PG 的水平[15]。故推測(cè)Hp 感染后影響PG 水平也可能參與了胃癌前病變發(fā)生與發(fā)展。

PG 具有消化蛋白質(zhì)的作用，多存在于胃腔中，經(jīng)過細(xì)胞分泌與胞吐作用進(jìn)入，在遇到酸之后，經(jīng)過肽鏈裂解會(huì)成為具有活性的胃蛋白酶， 小部分PG 可以進(jìn)入血液，通過胃黏膜的毛細(xì)血管達(dá)成[16]。由于PG 的唯一來源是是胃黏膜， 因而PG 水平及其變化情況可在一定程度上反映出胃黏膜功能情況及胃蛋白酶的分泌狀況，也可反映胃部病理狀態(tài)[17]。PG 與胃酸分泌具有密切聯(lián)系，當(dāng)胃炎的病情較為嚴(yán)重時(shí)，胃黏膜正常腺體功能受到破壞較大，胃蛋白酶的合成、分泌功能受影響，PG 水平也因此受到影響。 PGI 水平隨胃部萎縮程度的增加而降低，PGⅡ水平與胃黏膜病變也具有一定的關(guān)聯(lián)， 由于PGⅡ可由多種腺體分泌，在不同類型胃病中的反映價(jià)值較為穩(wěn)定，PGⅡ水平的升高可能與腸上皮化生、胃底腺管萎縮等情況的發(fā)生和加重有關(guān)[18]。 因此，PGI、PGⅡ水平的檢測(cè)結(jié)果可反映胃黏膜的功能狀態(tài)及胃的萎縮程度，PGI、PGⅡ水平可能與胃癌前病變具有一定聯(lián)系。 Mansour-Ghanaei F 等[19]研究發(fā)現(xiàn)PGI、PGⅡ?qū)ξ赴┑陌l(fā)生具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，佐證了以上觀點(diǎn)。

為證實(shí)血清Hp 抗體、PG 亞群水平與胃癌前病變的關(guān)系，本研究經(jīng)Logistic 回歸分析顯示，血清Hp 抗體陽性、PGⅠ低表達(dá)、PGⅡ高表達(dá)是胃癌前病變高風(fēng)險(xiǎn)的影響因素，提示臨床可通過根治Hp，調(diào)節(jié)PGⅠ、PGⅡ表達(dá)水平，降低胃癌前病變風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)防胃癌。 進(jìn)一步繪制ROC 曲線發(fā)現(xiàn)，血清Hp 抗體、PGⅠ水平、PGⅡ水平單項(xiàng)檢測(cè)用于胃癌前病變預(yù)測(cè)的 AUC 分別為：0.745、0.895、0.747，均有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，提示血清Hp 抗體、PGⅠ水平、PGⅡ水平均對(duì)胃癌前病變具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，且以PGⅠ水平預(yù)測(cè)價(jià)值更好，但出現(xiàn)這一結(jié)果也可能與研究納入樣本量較少有關(guān)，故PGⅠ水平是否對(duì)胃癌前病變更具備預(yù)測(cè)價(jià)值仍需進(jìn)一步探討分析。Zagari 等[20]研究結(jié)果顯示，血清Hp 抗體、PG 亞群水平對(duì)胃癌前病變高風(fēng)險(xiǎn)有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，與本研究結(jié)果一致。

綜上所述，血清Hp 抗體、PG 亞群水平可能與胃炎患者胃癌前病變高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，建議治療期間可檢測(cè)胃炎患者的血清Hp 抗體陽性率，監(jiān)測(cè)患者的PG 亞群水平， 以指導(dǎo)預(yù)測(cè)胃炎患者的胃癌前病變風(fēng)險(xiǎn)甚至是胃癌風(fēng)險(xiǎn)，可能對(duì)早期干預(yù)及胃癌的防治有積極意義。