慢性萎縮性胃炎病理改變與幽門螺旋桿菌感染及血清胃蛋白酶原、胃泌素-17的相關(guān)性

黃妙靈 劉序友

1南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院健康管理中心（廣東深圳518110）；2廣州市紅十字會(huì)醫(yī)院，暨南大學(xué)附屬?gòu)V州紅十字會(huì)醫(yī)院消化內(nèi)科（廣州510220）

慢性萎縮性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）是公認(rèn)的胃癌前病變［1］，其主要特征表現(xiàn)為胃黏膜中腺體萎縮，確診需結(jié)合胃鏡和病理診斷［2］。因腺體萎縮常呈灶性分布，病理診斷受活檢部位及幽門螺旋桿菌（Hp）感染等因素影響，導(dǎo)致胃鏡和病理診斷準(zhǔn)確率偏低。血清胃蛋白酶原（pepsinogen，PGI 和PGII）和胃泌素-17（gastrin-17，G-17）表達(dá)水平被稱為“血清學(xué)活檢”，可用來(lái)篩查胃黏膜萎縮［3］。研究指出，Hp感染是CAG 重要因素之一［4］，早期明確是否Hp感染及監(jiān)測(cè)血清PG、G-17 水平對(duì)診斷CAG 有重要價(jià)值［5］，但Hp感染、血清PG、G-17 與CAG 病理改變相關(guān)性尚缺乏深入研究。故在此基礎(chǔ)上回顧性分析127 例CAG患者內(nèi)鏡檢查及Hp感染、血清PG、G-17 檢測(cè)結(jié)果并探討其相關(guān)性，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象及資料選擇2019年6月至2019年12月間診斷為CAG 患者為研究對(duì)象共127例，其中男76 例，女51 例，年齡41 ～68 歲，平均（49.95 ±12.84）歲。同期診斷為慢性非萎縮性胃炎（CNAG）患者為對(duì)照組共288 例，其中男157 例，女131 例，年齡36 ～67 歲，平均（47.61 ± 11.36）歲?；仡櫴占颊呋举Y料、胃鏡、Hp、病理組織活檢及胃標(biāo)志物三項(xiàng)等結(jié)果。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18 ～70 歲；②符合《中國(guó)慢性胃炎共識(shí)意見（2017年，上海）》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；③臨床資料完整，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)論證通過(guò)并簽署知情同意書。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①胃及十二指腸潰瘍、胃癌、胃泌素瘤；②合并心、肺、肝、腎等臟器功能障礙；③近1 個(gè)月有使用抗菌藥物、胃黏膜保護(hù)劑、PPI 制劑；④曾接受胃部切除手術(shù)者。

1.3 胃鏡檢查所有研究對(duì)象均行胃鏡檢查并取活組織進(jìn)行病理檢查?；顧z部位包括：胃竇距幽門約2 cm 處、胃體距賁門約8 cm 處、胃角；若有可疑病灶則在可疑病灶處再取1 塊活組織。Hp檢測(cè)采用14C 呼氣試驗(yàn)，以呼氣試驗(yàn)陽(yáng)性為Hp現(xiàn)癥感染。

1.4 ELISA實(shí)驗(yàn)清晨采集患者空腹靜脈血4 mL，離心后收集血清置于-20 ℃冰箱中。按照ELISA檢測(cè)說(shuō)明書進(jìn)行，檢測(cè)各組研究對(duì)象的血清PG I、PG II、G-17 水平，并計(jì)算胃蛋白酶原比值（pepsinogen ratio，PGR=PG I/PG II）［7］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，比較采用卡方檢驗(yàn)，各指標(biāo)對(duì)萎縮性胃炎診斷效果用靈敏度、特異性和ROC 曲線下面積（AUC）評(píng)價(jià)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料按診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)共納入CAG 患 者127 例，納入對(duì)照組CNAG 患者288 例，兩組性別、年齡差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患者性別、年齡比較Tab.1 Comparison of the two general data

2.2 兩組患者Hp感染情況及血清PGI、PGII、PGR、G-17 水平比較兩組共415 例患者中，Hp感染患者254 例，總感染率為61.20%，其中CAG 組感染率明顯高于CNAG 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者血清PGI、PGII、PGR、G-17水平結(jié)果顯示，與CNAG 組相比，CAG 組的PGI、PGII、PGR 及G-17 水平均下降，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者Hp 感染情況及血清PGI、PGII、PGR、G-17 水平比較Tab.2 Comparison of Hp，PGI，PGII，PGR and G-17 between the two groups ±s

表2 兩組患者Hp 感染情況及血清PGI、PGII、PGR、G-17 水平比較Tab.2 Comparison of Hp，PGI，PGII，PGR and G-17 between the two groups ±s

分組CNAG 組CAG 組χ2/t 值P 值Hp（+）［例（%）］165（57.29）89（70.08）6.07 0.01 PGI（μg/L）131.74±23.27 74.12±15.44 25.53＜0.01 PGII（μg/L）18.52±4.08 13.61±3.55 11.74＜0.01 PGR 9.43±3.94 6.23±2.93 8.21＜0.01 G-17（pmol/L）23.63±9.67 21.26±9.19 2.34 0.02

2.3 不同病理特征與Hp感染的關(guān)系127 例CAG患者中根據(jù)Hp感染分為陽(yáng)性組和陰性組，并根據(jù)慢性炎癥、萎縮、腸上皮化生和上皮內(nèi)瘤變不同病理特征分級(jí)。在Hp感染陽(yáng)性組中，慢性炎癥反應(yīng)以中度（++）為主，重度（+++）次之；Hp陰性組則以輕、中度炎癥為主；兩組之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），即Hp感染陽(yáng)性組慢性炎癥程度較Hp陰性組嚴(yán)重，慢性炎癥與Hp感染有關(guān)。Hp感染陽(yáng)性組以中度萎縮為主，Hp陰性組則以輕度萎縮為主；兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），即Hp感染陽(yáng)性組萎縮程度較Hp陰性組嚴(yán)重，胃黏膜萎縮與Hp感染有關(guān)。CAG 患者腸上皮化生、上皮內(nèi)瘤變程度在Hp感染陽(yáng)性組和陰性組中比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

2.4 不同部位萎縮性胃炎與Hp感染情況及血清PGI、PGII、PGR、G-17 水平比較將127 例CAG患者按萎縮部位分3 組：胃竇萎縮組65 例、胃體萎縮組44 例和全胃萎縮組18 例，3 組中以胃竇萎縮組的Hp感染率最高，胃體萎縮組最低，3 組Hp感染陽(yáng)性率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。胃竇萎縮組、胃體萎縮組、全胃萎縮組的血清PGI、PGII、PGR 及G-17 水平比較如下：PGI 在胃竇萎縮組、胃體萎縮組和全胃萎縮組中均降低，以胃體萎縮組降低最明顯，全胃萎縮組次之，兩兩之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；PGII 在全胃萎縮組中下降明顯，胃竇萎縮組與全胃萎縮組、胃體萎縮組與全胃萎縮組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；PGR 以胃體萎縮組降低最明顯，胃竇萎縮組與胃體萎縮組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；G-17 在胃竇萎縮組中明顯下降，而在胃體萎縮組中升高顯著，兩兩之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表3 CAG 患者中不同病理特征與Hp 感染的關(guān)系Tab.3 The relationship between different pathological features and Hp in CAG 例（%）

2.5 不同程度萎縮性胃炎與Hp感染情況及PGI、PGII、PGR、G-17 水平比較將127 例CAG 患者按萎縮程度分3 組：輕度64 例，中度49 例和重度14 例，3 組中以中度萎縮性胃炎組的Hp感染率最高，重度次之，3 組Hp感染陽(yáng)性率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。3組研究對(duì)象PGI、PGII、PGR及G-17指標(biāo)比較，隨著胃黏膜萎縮程度加重，PGI、PGII、PGR 及G-17 水平逐漸降低，各指標(biāo)的兩兩之間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示胃黏膜萎縮程度越重，PGI、PGII、PGR 及G-17 水平下降越明顯，見表5。

表4 不同部位萎縮性胃炎與Hp 感染情況及PGI、PGII、PGR、G-17 水平比較Tab.4 Atrophic gastritis in different parts was compared with Hp，PGI，PGII，PGR and G-17 ±s

表4 不同部位萎縮性胃炎與Hp 感染情況及PGI、PGII、PGR、G-17 水平比較Tab.4 Atrophic gastritis in different parts was compared with Hp，PGI，PGII，PGR and G-17 ±s

注：與胃竇萎縮組比較，aP ＜0.05；與胃體萎縮組比較，bP ＜0.05；與全胃萎縮組比較，cP ＜0.05

分組胃竇萎縮組胃體萎縮組全胃萎縮組F/χ2值P 值例數(shù)65 44 18 Hp（+）［例（%）］52（80.00）25（56.82）12（66.67）6.84 0.03 PGI（μg/L）91.13±16.82bc 54.14±12.47ac 61.56±11.44ab 89.98＜0.01 PGII（μg/L）14.19±6.14c 15.04±5.32c 8.03±3.07ab 11.00＜0.01 PGR 7.22±3.21b 4.94±2.48a 5.81±3.67 7.534＜0.01 G-17（pmol/L）14.90±8.74b 31.68±12.02ac 18.76±9.16b 37.21＜0.01

表5 不同程度萎縮性胃炎與Hp 感染情況及PGI、PGII、PGR、G-17 水平比較Tab.5 Different degrees of atrophic gastritis were compared with Hp，PGI，PGII，PGR and G-17例（%）

2.6 血清PGI、PGII、PGR 及G-17 診斷萎縮性胃炎的診斷性能分析以CAG 組為病例組，CNAG 組為對(duì)照組分別繪制PGI、PGII、PGR、G-17 的ROC 曲線。AUC 越大，指標(biāo)對(duì)疾病的診斷效能越高，PGI的AUC 值為0.981，具有更高的診斷性能。診斷萎縮性胃炎的PGI、PGII、PGR、G-17 的最佳臨界值分別為90.65 μg/L、13.56 μg/L、8.32 和16.98 pmol/L。PGI 診斷萎縮性胃炎的靈敏度最高，為97.57%；PGI 和G-17 診斷萎縮性胃炎的特異度最高，均為87.40%，見表6 及圖1。

2.7 血清PGI 診斷不同萎縮部位及不同萎縮程度的萎縮性胃炎的診斷性能分析在CAG 組中分別以不同萎縮部位及萎縮程度分組，繪制PGI 的ROC 曲線。在不同萎縮部位分組中，PGI 診斷胃竇、胃體及全胃萎縮性胃炎AUC 分別為：0.941（0.885 ～0.975）、0.867（0.795 ～0.921）、0.719（0.633～0.795）；在不同萎縮程度分組中，PGI 診斷輕度、中度及重度萎縮性胃炎AUC 分別為：0.830（0.754～0.891）、0.661（0.572 ～0.743）、0.953（0.900 ～0.982）。PGI 對(duì)胃竇萎縮性胃炎及重度萎縮性胃炎，具有更高的診斷性能（圖2）。

表6 血清PGI、PGII、PGR 及G-17 診斷萎縮性胃炎的AUC及最佳臨界值Tab.6 The AUC and the optimal critical value of PGI，PGII，PGR and G-17 in the diagnosis of atrophic gastritis

圖1 PGI、PGII、PGR 和G-17 診斷萎縮性胃炎的ROC 曲線Fig.1 ROC curves of diagnosis of atrophic gastritis of PGI，PGII，PGR and G-17

3 討論

Hp感染可通過(guò)多種途徑損傷胃黏膜，最終導(dǎo)致慢性萎縮性胃炎、胃癌的發(fā)生［8-10］。本研究以同期診斷為非萎縮性胃炎作為對(duì)照組與萎縮性胃炎患者比較，結(jié)果顯示，CAG 患者Hp感染的陽(yáng)性率比CNAG 組高，Hp陽(yáng)性患者存在慢性炎癥及萎縮程度較Hp陰性者嚴(yán)重，不同部位的萎縮性胃炎中，以胃竇萎縮組的Hp感染率最高。表明Hp感染可能促進(jìn)慢性萎縮性胃炎的發(fā)生，Hp感染在CAG 向腸化、異型增生乃至胃惡性腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)變的過(guò)程中，起到了推波助瀾作用［11-12］，是導(dǎo)致CAG 病情加重乃至惡化的主要因素之一。

血清PGI 由胃底（體）腺的主細(xì)胞和頸黏液細(xì)胞分泌，主要反映胃底黏膜的功能狀態(tài)，PGⅡ由賁門腺、胃竇幽門腺和十二指腸Brunner 腺分泌，反映全胃黏膜的分泌功能［7，13］。PG 在胃酸作用下活化成胃蛋白酶，若機(jī)體胃黏膜發(fā)生病變，則會(huì)導(dǎo)致胃黏膜細(xì)胞及腺體功能異常，PGⅠ和PGⅡ水平也隨之改變［14］。G-17 是由胃竇部及十二指腸近端黏膜中G 細(xì)胞分泌，可刺激鹽酸、胰液和膽汁分泌，主要受胃內(nèi)pH 值、G 細(xì)胞數(shù)量和進(jìn)食（如蛋白質(zhì)）影響，是反映胃竇分泌功能的敏感指標(biāo)［15］。本研究中，CAG 組血清PGI、PGII、PGR 及G-17 水平較CNAG 組均顯著下降，提示胃黏膜萎縮可影響血清PG 及G-17 水平。由于PG 及G-17 由胃黏膜不同部位分泌，導(dǎo)致不同部位及不同程度的胃黏膜萎縮對(duì)血清PG 及G-17 水平有不同的影響。本研究按不同部位及不同程度的胃黏膜萎縮分組，結(jié)果顯示：胃體萎縮組和全胃萎縮組的PGI、PGII、PGR 水平均低于胃竇萎縮組；胃竇萎縮組和全胃萎縮組G-17 水平低于胃體萎縮組，以胃竇萎縮組下降顯著；隨著胃黏膜萎縮程度加重，PGI、PGII、PGR 及G-17 水平下降越明顯。導(dǎo)致血清PG 及G-17 水平變化的原因分析：當(dāng)胃體黏膜發(fā)生萎縮時(shí)，主細(xì)胞數(shù)量減少或消失，由胃體分泌的PGI 減少，而PGII來(lái)源比較廣，受胃體黏膜萎縮影響較小，PGII 水平稍下降或不變，導(dǎo)致PGR 下降。因此PGI 及PGR在胃體萎縮時(shí)下降明顯，PGII在胃竇萎縮或胃體萎縮時(shí)輕度下降，而PGI、PGII、PGR 在全胃萎縮中的水平，則取決于胃竇和胃體萎縮所占的比重［16］。隨著胃黏膜萎縮程度加重，PGI、PGII 分泌均受影響，導(dǎo)致PGI、PGII及PGR水平均下降，其下降程度與胃黏膜萎縮程度呈正相關(guān)。血清G-17 主要由胃竇的G細(xì)胞產(chǎn)生，其產(chǎn)生也受胃酸分泌的調(diào)節(jié)，當(dāng)胃竇萎縮時(shí)，G 細(xì)胞數(shù)量明顯減少，因此分泌的G-17 水平明顯降低［17］。當(dāng)胃體萎縮時(shí)，由于PGI及PGR下降，胃酸分泌減少，而G 細(xì)胞數(shù)量不減少，導(dǎo)致G-17 水平出現(xiàn)反饋性升高。隨著胃黏膜的萎縮程度加重，G 細(xì)胞數(shù)量逐漸減少，G-17 水平逐漸下降［15，18］。在CAG 組中以不同萎縮部位及不同萎縮程度ROC 曲線中顯示，PGI 對(duì)胃竇萎縮性胃炎及重度萎縮性胃炎，具有更高的診斷性能，故聯(lián)合PG、PGR 及G-17檢測(cè)有助于判斷胃萎縮部位及其嚴(yán)重程度［13］。

圖2 PGI 診斷不同萎縮部位及不同萎縮程度的萎縮性胃炎的ROC 曲線Fig.2 ROC curves of PGI in the diagnosis of atrophic gastritis with different atrophic sites and degrees

所納入病例診斷萎縮性胃炎的PGI、PGII、PGR、G-17 的最佳臨界值分別為90.65、13.56 μg/L、8.32、16.98 pmol/L。單一指標(biāo)中以PGI 對(duì)診斷萎縮性胃炎價(jià)值較高。不同研究報(bào)道的臨界值差異較大，這可能與選取病例中萎縮性胃炎的萎縮部位、程度以及Hp感染等不完全相同導(dǎo)致胃腺體損害及喪失程度不同有關(guān)［19］，也可能與各地生活習(xí)慣及飲食結(jié)構(gòu)差異導(dǎo)致不同人群血清PG 及胃泌素差異有關(guān)［20］。

綜上所述，聯(lián)合檢測(cè)PG、G-17 及Hp能提高萎縮性胃炎的診斷性能，可作為胃鏡檢查前的第一線萎縮性胃炎普查方式，或通過(guò)此方法加強(qiáng)慢性萎縮性胃炎胃鏡的隨訪，有助于對(duì)胃黏膜萎縮程度風(fēng)險(xiǎn)分層和早期診斷，從而為胃癌的早期防治提供依據(jù)。