鹽酸羥考酮緩釋片聯(lián)合欣百達(dá)治療晚期癌痛的效果觀察

鄧立平 萬麗（通訊作者） 沙彤

（1 廣州醫(yī)科大學(xué) 廣東 廣州 511436）

（2 南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院麻醉科 廣東 深圳 518101）

（3 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院疼痛科 廣東 廣州 510260）

癌痛為晚期癌癥患者一種常見綜合征，是指癌癥患者的腫瘤細(xì)胞發(fā)生侵犯臨近組織、轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散，或是腫瘤過大對臨近組織造成壓迫引發(fā)的疼痛以及抗癌治療過程引起的疼痛[1]。癌痛患者臨床體征、癥狀均具有典型性，患者同時(shí)存在巨大疼痛，生理、心理上均承受巨大痛苦[2]。數(shù)據(jù)顯示，中晚期癌癥患者癌痛發(fā)生率高達(dá)60%～70%，患者心理狀態(tài)、生活質(zhì)量因此受到嚴(yán)重影響[3]。目前，臨床上主要選用大劑量阿片類藥物給予癌痛患者治療，但該種方法存在依賴性，且會(huì)增加不良反應(yīng)，不利于患者生活質(zhì)量的改善[4]。目前臨床治療癌痛，主要依據(jù)WHO“癌痛三階梯鎮(zhèn)痛治療”為指導(dǎo)原則。諸多研究結(jié)果已證實(shí)鹽酸羥考酮緩釋片應(yīng)用癌痛治療能夠取得一定鎮(zhèn)痛效果，但總體效果還存在明顯局限性[5-6]。本文主要探討鹽酸羥考酮緩釋片與欣百達(dá)聯(lián)合方案用于晚期癌痛患者治療的臨床應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)做如下匯報(bào)。

1.方法與資料

1.1 一般資料

從本院2017 年1 月—2019 年1 月期間收治癌痛患者按照隨機(jī)數(shù)字原則選取72 例作為觀察對象。按照治療方式的不同實(shí)施分組，接受單純鹽酸羥考酮緩釋片止痛治療的36 例患者納入對照組，患者性別：男21 例，女15 例；年齡：48 ～78 歲，平均（62.5±2.2）歲；癌癥種類：肝癌10 例，胃癌6 例，肺癌10 例，結(jié)腸癌3 例，胰腺癌1 例，乳腺癌3 例，食管癌1 例，宮頸癌2例；癌痛程度：23 例為重度癌痛，13 例為中度癌痛。接受鹽酸羥考酮緩釋片、欣百達(dá)聯(lián)合的36 例患者納入觀察組，患者性別：男20 例，女16 例；年齡：46 ～79 歲，平均（63.6±2.6）歲；癌癥種類：肝癌11 例，胃癌6 例，肺癌10 例，結(jié)腸癌3 例，胰腺癌1 例，乳腺癌2 例，食管癌1 例，宮頸癌2 例；癌痛程度：25 例為重度癌痛，11 例為中度癌痛。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①TNM 分期明確為Ⅲ～Ⅳ期，伴隨疼痛，數(shù)字疼痛量表（Numerical rating scale，NRS）評(píng)分[7]超過4 分；②卡氏功能量表（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分[8]60分以上；③臨床資料均有效且保持完整；④預(yù)估生存期超過1個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重神障礙；②對觀察中所用藥物過敏；③伴有嚴(yán)重腦、心、腎、肺等重要臟器功能不全。

1.3 方法

觀察組聯(lián)合使用欣百達(dá)進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)JX20110257、鹽酸羥考酮緩釋片[英國BARD PHARMACEUTICALS LIMITED /萌蒂（中國）制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：J20140126]進(jìn)行止痛治療。患者口服鹽酸羥考酮緩釋片的初劑量為10mg q12h，必要時(shí)給予滴定。遵循“三階梯治療”原則，根據(jù)患者實(shí)際情況，給予其個(gè)體化用藥治療，連續(xù)治療時(shí)間為4 周。小于60 歲患者欣百達(dá)60mg/次睡前口服；大于等于60 歲患者欣百達(dá)30mg/次睡前口服，服藥一周后改為60mg/次睡前口服。連續(xù)用藥治療4 周。對照組患者僅使用鹽酸羥考酮緩釋片進(jìn)行止痛治療，藥物使用方法均觀察組患者完全相同。治療過程中，兩組均實(shí)施副作用評(píng)估及NRS 評(píng)分，根據(jù)患者實(shí)際情況及時(shí)調(diào)整藥物使用劑量，當(dāng)患者出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)及時(shí)采取有效措施進(jìn)行處理。

1.4 觀察指標(biāo)及效果評(píng)估

1.4.1 疼痛程度評(píng)估及總療效評(píng)估

選用數(shù)字疼痛強(qiáng)度量表（NRS）評(píng)分法對患者進(jìn)行疼痛分級(jí)，評(píng)分為0 ～10，10 判定為劇痛；7 ～9 判定為重度疼痛，患者因疼痛無法入睡；4 ～6 判定為中度疼痛；1 ～3 判定為輕度疼痛，患者睡眠未受到影響；0 判定為無痛。通過與患者面對面交談方式評(píng)估患者疼痛程度，評(píng)估工作均由兩名接受過專業(yè)培訓(xùn)的醫(yī)生實(shí)施，最終得分為平均分。

總療效：患者臨床疼痛癥狀比用藥前有顯著緩解，其疼痛評(píng)分經(jīng)治療后有明顯下降，得分低于3，判定為見效；患者臨床疼痛癥狀較用藥前有所改善，其疼痛評(píng)分有所減少判定為有效；患者疼痛等臨床癥狀無任何改善甚至有加重傾向認(rèn)為無效?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 不良情緒評(píng)估

選用漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）[9]評(píng)估患者焦慮情緒改善情況?？偡址磻?yīng)焦慮嚴(yán)重程度?？偡殖^29 分認(rèn)為可能存在嚴(yán)重焦慮；超過21 分認(rèn)為確定存在明顯焦慮；超過14 分認(rèn)為確定有焦慮；超過7 分認(rèn)為可能有焦慮；小于7 分認(rèn)為沒有焦慮癥狀。通常HAMA 總分高于14 分，考慮被評(píng)估者有臨床焦慮癥狀。選用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Rating Scale for Depression，HRSD）[10]評(píng)估患者抑郁情緒改善情況?？偡郑? 分判定為無抑郁情緒；總分8 ～20 分判定為可能存在抑郁癥；總分20 ～35 分判定為肯定有抑郁癥；總分＞35 分判定為有嚴(yán)重抑郁癥。

1.4.3 自我效能感評(píng)估

選用慢性疼痛自我效能感量表（Chronic Pain Selfefficacy Scale,CPSS）[11]評(píng)估患者自我效能感改善效果?？偭勘碛商弁垂芾碜晕倚芨辛勘恚⊿elf-Efficacy for Pain Management,PSE）癥狀應(yīng)對自我效能感量表（Self-Efficacy for Coping with Symptoms,CSE）軀體性自我效能感量表（Self-Efficacy for Physical Function FSE）3 個(gè)分量表共22 個(gè)項(xiàng)目組成,9 個(gè)項(xiàng)目為軀體性自我效能感量表,其中5 個(gè)項(xiàng)目為疼痛管理自我效能感量表,8 個(gè)項(xiàng)目為癥狀應(yīng)對自我效能感量表；選用Likert5 點(diǎn)評(píng)分法實(shí)施評(píng)分：5 分為極有把握，4 分為有七八成把握，3 分為有五成把握，2 分為有二三成把握，1 分為完全沒有把握。各項(xiàng)目得分為總得分，分?jǐn)?shù)為22 ～110 分。在給予患者藥物治療前指導(dǎo)患者進(jìn)行量表填寫，治療30d 后再實(shí)施一次評(píng)估。

1.4.4 生活質(zhì)量評(píng)估

選用生活質(zhì)量綜合評(píng)定問卷（Generic Quality of Life Inventory 74，GQOLI-74）[12]，分?jǐn)?shù)0 ～100 分。從生理狀況、心理狀況、功能狀況、社會(huì)功能、精神狀況5 個(gè)維度評(píng)估患者生活質(zhì)量，分?jǐn)?shù)越高提示患者生活質(zhì)量越好。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)通過SPSS13.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。NRS 評(píng)分、HAMA評(píng)分、HRSD 評(píng)分等計(jì)量數(shù)據(jù)均使用（±s）表示，比較行t 檢驗(yàn)；顯效率、有效率等計(jì)數(shù)資料使用（%）比較，對比行χ2檢驗(yàn)。比較差異有顯著性以P ＜0.05 表示。

2.結(jié)果

2.1 兩組鎮(zhèn)痛療效比較

用藥治療前，兩組患者NRS 評(píng)分比較差異無顯著性（P ＞0.05）。治療1 個(gè)月后，兩組患者平均NRS 評(píng)分均明顯降低，但觀察組患者的下降程度顯著大于對照組（P ＜0.05）；觀察組鎮(zhèn)痛總有效率為94.57%，顯著高于對照組的78.38%（P ＜0.05），見表1。

2.2 兩組不良情緒及自我效能感改善效果比較

兩組治療前HAMA、HRSD 評(píng)分對比，組間差異無顯著性（P＞0.05），治療后，觀察組患者兩個(gè)量表評(píng)分均顯著低于治療前，且低于對照組（P ＜0.05）；治療前兩組FSE 評(píng)分、PSE 評(píng)分、CSE 評(píng)分比較均無顯著差異（P ＞0.05）。治療1 個(gè)月后，兩組患者自我效能感3 個(gè)分量表評(píng)分均明顯增加，但觀察組增加各量表評(píng)分增加幅度均顯著大于對照組（P ＜0.05），見表2。

表1 兩組NRS 評(píng)分鎮(zhèn)痛總療效對比

表2 兩組患者用藥前后、后PSE、CPSS、CSE 評(píng)分分值（±s）

表2 兩組患者用藥前后、后PSE、CPSS、CSE 評(píng)分分值（±s）

分組n用藥時(shí)間點(diǎn)不良情緒分值自我效能感分值HAMA 分值HRSD 分值PSE 分值FSE 分值CSE 分值觀察組36用藥前18.15±3.1328.12±2.2310.49±1.4219.56±2.2615.46±2.16用藥后11.33±1.2617.73±1.1316.86±2.3728.87±10.6723.45±1.23 t/P13.383/0.00031.438/0.00019.78/0.0006.336/0.00024.758/0.000對照組36用藥前15.45±3.2828.43±2.2511.46±1.4218.46±2.2716.58±2.19用藥后13.43±1.2721.44±1.1714.65±2.3226.63±10.4521.45±2.19 t/P4.502/0.00015.367/0.0009.397/0.0003.531/0.0009.635/0.000兩組用藥前t/P0.859/0.4021.329/0.2050.093/0.9910.157/0.910.221/0.805兩組用藥后t/P12.073/0.00022.532/0.0009.617/0.0002.278/0.01212.243/0.000

2.3 兩組生活質(zhì)量改善效果比較

兩組治療前GQOLI-74 量表中3 個(gè)維度評(píng)分對比均無顯著差異（P ＞0.05）。經(jīng)治療，觀察組患者各維度評(píng)分均有明顯增加，且與治療前、對照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），見表3。

表3 兩組GQOLI-74 量表的3 個(gè)維度評(píng)分比較（±s，分）

表3 兩組GQOLI-74 量表的3 個(gè)維度評(píng)分比較（±s，分）

分組n節(jié)點(diǎn)社會(huì)功能心理功能軀體功能觀察組36用藥前 44.43±7.1851.72±8.19 52.56±10.13用藥后 52.52±11.21 53.68±12.63 57.84±12.26 t/P24.283/0.000 13.750/0.000 20.650/0.000對照組36用藥前 45.51±7.2350.28±9.13 53.51±11.18用藥后 48.56±10.36 49.86±12.45 50.65±8.52 t/P7.386/0.0004.481/0.0007.952/0.000兩組用藥前t/P1.954/0.0691.238/0.2372.188/0.059兩組用藥后t/P21.559/0.000 7.674/0.0008.819/0.000

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

治療期間，兩組均無患者出現(xiàn)明顯藥物過敏反應(yīng)、藥物相關(guān)肝腎功能異常。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為63.5%、71.9%，患者臨床癥狀均主要為惡心、頭暈、便秘、成癮、嘔吐、食欲不振、多汗癥、皮膚瘙癢等。組間對比無顯著差異（P ＞0.05），見表4。及時(shí)給予患者有效對癥處理后，不良反應(yīng)均得到良好改善，治療均未受到影響。

表4 兩組患者不良反應(yīng)對比[n（%）]

3.討論

目前，癌痛患者臨床治療的重點(diǎn)在于如何使患者疼痛程度得到有效緩解，改善患者生活質(zhì)量[13]。目前臨床治療中，主要遵循以下原則用藥。（1）口服為最常見的給藥途徑。（2）按階梯：根據(jù)疼痛程度，有針對性的選用不同強(qiáng)度的鎮(zhèn)痛藥物，輕度及中度也可選用強(qiáng)阿片藥物。（3）按時(shí)：按規(guī)定時(shí)間規(guī)律給藥，強(qiáng)調(diào)以控釋阿片藥物為基礎(chǔ)，滴定和爆發(fā)痛時(shí)給予速釋阿片藥物。（4）個(gè)體化：按病情和藥量，制定個(gè)體化方案。實(shí)用足夠劑量緩解疼痛。（2）注意細(xì)節(jié)：加強(qiáng)監(jiān)護(hù)密切觀察疼痛程度和機(jī)體反應(yīng)，注意藥物相互作用，及時(shí)采取措施減少藥物不良反應(yīng)。NCCN 指南提出將第二階梯弱化，中、重度癌痛可給予強(qiáng)阿片類藥物進(jìn)行治療[14]。鹽酸羥考酮緩釋片為目前臨床上應(yīng)用最為普遍的阿片類藥物之一。本文給予晚期癌痛患者欣百達(dá)、鹽酸羥考酮緩釋片聯(lián)合治療后，在患者自我效能感、生活質(zhì)量改善等方面均取得較理想效果。

鹽酸羥考酮緩釋片是一種半合成純阿片受體激動(dòng)劑，該藥作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)阿片受體，對腫瘤引起的相關(guān)疼痛能夠取得良好鎮(zhèn)痛效果[15]。研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸羥考酮片其鎮(zhèn)痛效用為嗎啡1.5 ～2.0 倍左右，即38%羥考酮片藥物釋放可相當(dāng)于5.7 ～7.6mg 嗎啡[16]。但是因鹽酸羥考酮片其藥效較強(qiáng)，因此單純經(jīng)使用后可引發(fā)一定不良事件，如呼吸抑制等。為進(jìn)一步提高臨床鎮(zhèn)痛效果及安全性，諸多研究者加強(qiáng)探究聯(lián)合用藥方案治療癌痛的效果。欣百達(dá)為臨床上應(yīng)用較為普遍的一種抗抑郁藥物，本藥是五羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）再攝取抑制劑,使用后增加了中樞神經(jīng)系統(tǒng)突出間隙5-HT 和NE 濃度，從而起到抗抑郁的作用。同時(shí)欣百達(dá)可以增強(qiáng)5-HT 和NE 下行抑制疼痛感受通路的作用減少疼痛的向上傳導(dǎo)，從而起到鎮(zhèn)痛作用[17]。此次給予晚期癌痛患者鹽酸羥考酮緩釋片治療的基礎(chǔ)上再加用欣百達(dá)治療，結(jié)果顯示，患者疼痛程度得到顯著緩解，同時(shí)患者焦慮情況、抑郁等不良情緒也得到明顯改善，患者的自我效能感、生活質(zhì)量也有顯著提高，且?guī)醉?xiàng)指標(biāo)與單獨(dú)使用鹽酸羥考酮緩釋片治療的對照組相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而在不良反應(yīng)比較上，兩組間無顯著性差異。該結(jié)果表明，觀察組選用的止痛方案能夠取得更理想鎮(zhèn)痛效果，可使患者自我效能感、生活質(zhì)量得到更大程度改善，能夠安全應(yīng)用于癌痛患者，且不會(huì)增加不良反應(yīng)。

綜上所述，晚期癌痛患者應(yīng)用鹽酸羥考酮緩釋片聯(lián)合欣百達(dá)治療，能夠使患者疼痛程度得到顯著減輕，進(jìn)而促進(jìn)患者自我效能感、生活質(zhì)量得到更大程度改善。