一心追逐藥研夢 十年鉆研結(jié)碩果

杜月嬌

在藥物科學(xué)領(lǐng)域，天然產(chǎn)物的研究扮演著極其重要的角色。據(jù)不完全統(tǒng)計，世界上近60%的臨床應(yīng)用藥物都直接或間接來源于天然產(chǎn)物。隨著我國中藥現(xiàn)代化戰(zhàn)略的實施，對從傳統(tǒng)中草藥中分離得到的天然產(chǎn)物進行全合成研究正成為國內(nèi)科研界的一大熱點。

蘭州大學(xué)藥學(xué)院教授王震帶領(lǐng)他的藥物研發(fā)團隊，以我國特色中藥資源為研究對象，結(jié)合西北地區(qū)胃腸道疾病頻發(fā)的客觀事實，瞄準炎癥和癌癥這兩種相關(guān)性強且嚴重危害人類生命與健康的重大疾病，開展活性分子的發(fā)現(xiàn)、合成、藥靶鑒定、結(jié)構(gòu)與功能、藥理藥效、安全性評價等系列創(chuàng)新藥物相關(guān)研究，形成了自身特色和獨特優(yōu)勢，為促進我國中醫(yī)藥的高附加值開發(fā)提供了基礎(chǔ)保障。

探索天然產(chǎn)物全合成“新配方”

“天然產(chǎn)物是指在自然界中由生物體產(chǎn)生的化合物或物質(zhì)，從廣義上講，天然產(chǎn)物包括生命產(chǎn)生的任何物質(zhì)。在相當長的時間內(nèi)，天然產(chǎn)物是新藥研發(fā)的最重要的，也是唯一的源泉，在藥物研發(fā)中扮演著極為重要的角色?！蓖跽鹫J為，在我國中藥現(xiàn)代化戰(zhàn)略的推進過程中，對天然產(chǎn)物進行全合成研究，早已成為當今藥學(xué)科研界的一大熱點，也必將為我國傳統(tǒng)中草藥的開發(fā)利用提供強有力的支撐。盡管近年來藥物的來源逐漸多樣化，但大量藥物仍直接來源于天然產(chǎn)物或其類似物，比如用于治療瘧疾的青蒿素，用于抗癌的紫杉醇，用于老年癡呆的加蘭他敏等。

“實際上，天然產(chǎn)物中直接成藥的僅有5%左右，很大一部分藥物是通過對天然產(chǎn)物進行結(jié)構(gòu)修飾改造和成藥性研究實現(xiàn)的?！蓖跽鹫J為，天然產(chǎn)物的全合成將始終是創(chuàng)新藥物研發(fā)的基石。我國中醫(yī)基礎(chǔ)理論厚植，中藥應(yīng)用歷史悠久，也為新化學(xué)實體的源頭創(chuàng)新提供了廣泛的資源和夯實的科學(xué)依據(jù)。王震團隊將發(fā)揮中藥資源優(yōu)勢，對中藥來源的天然產(chǎn)物展開深入研究，以期找到中藥材天然產(chǎn)物全合成的“新配方”。

百部作為我國傳統(tǒng)中藥，具有潤肺止咳，殺蟲滅虱等活性，而其中的主要活性成分是百部堿。王震談道：“目前已有215余種百部生物堿被分離的報道，但受限于分離提取難以大量獲得，且其復(fù)雜的結(jié)構(gòu)導(dǎo)致合成難度增高，所以目前已報道的通過全合成的百部生物堿不到10%，更不用說對其生物活性的挖掘及研究了。”經(jīng)過不斷的研究，他的課題組合成了數(shù)個含有螺環(huán)季碳手性中心的百部生物堿，部分天然產(chǎn)物有一定的膽堿酯酶抑制活性，有望通過進一步修飾改造來治療神經(jīng)退行性疾病。

他的團隊又陸續(xù)開展了對吳茱萸中的生物堿、薄荷內(nèi)酯及其異構(gòu)體的全合成及海洋天然產(chǎn)物Chrysamide B的首次全合成、結(jié)構(gòu)修正及生物活性研究。值得一提的是，這些研究成果極大地豐富了同家族生物堿活性的研究范疇，為創(chuàng)新藥物研發(fā)做出了一定貢獻。

簡潔高效新方法，老藥新用力突破

合成方法學(xué)研究中，王震的團隊側(cè)重于開發(fā)簡潔高效，能大量制備化合物的新方法，并應(yīng)用于全合成和藥物化學(xué)研究中。

針對天然產(chǎn)物的全合成工作難度高、挑戰(zhàn)性強，是有機化學(xué)和藥物化學(xué)的重要研究領(lǐng)域。隨著現(xiàn)代有機合成技術(shù)和方法學(xué)的不斷發(fā)展，除了一些結(jié)構(gòu)極端復(fù)雜的天然產(chǎn)物外，人類實現(xiàn)單個或少數(shù)幾個同一家族天然產(chǎn)物的合成已不再遙不可及。但如何通過合成方法學(xué)的突破，快速高效地進行天然產(chǎn)物的規(guī)模化合成仍然極具挑戰(zhàn)性。

硫作為一種生命元素，在人體中是必不可少的，例如，人體中廣泛存在的鐵硫蛋白、多肽之間的二硫鍵、含硫氨基酸、甲硫氨酸等。此外，硫元素也經(jīng)常出現(xiàn)在很多藥物分子中，如抗炎藥美洛昔康、抗生素青霉素等。然而，在對含硫化合物合成方法的探索中，由于硫?qū)饘俚亩净饔?、硫元素的多價態(tài)、硫原子的強親核性以及有機硫化合物的氣味及毒性等，使對有機硫的研究仍然是當今的熱點和難點之一。

為破解這一難題，王震課題組以含硫生物活性分子為抓手，首次設(shè)計并提出了基于“氧化傳遞思想”的綠色環(huán)保的新催化循環(huán)體系，“這一方法使用綠色環(huán)保的氧氣為氧化劑，有效避免低活性二硫化物的生成且能夠避免硫的強親核性所導(dǎo)致的底物兼容性問題，無需金屬參與進而避免了硫?qū)饘俚亩净饔?。我們也提出了使用二硫化合物作為原料脫硫合成芳基硫醚的新方法，避免了使用氣味難聞的硫醇?！被谠摲椒ǎ跽鹂蒲袌F隊合成了新型硫試劑，并利用硫原子本身的特性，組合使用碳氫鍵活化、串聯(lián)反應(yīng)、脫H2S/SO2等策略共開發(fā)出了20余種合成有機硫化合物的新方法。

先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)是藥物研發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也是藥物化學(xué)研究的核心任務(wù)之一。在藥物化學(xué)研究方面，王震帶領(lǐng)團隊，針對目前已上市的抗炎抗癌藥物分子或者已被報道具有良好活性的先導(dǎo)化合物進行修飾改造、構(gòu)效關(guān)系研究及活性挖掘，以期達到進一步提高療效、降低毒副作用的目的，或進一步實現(xiàn)“老藥新用”。在此導(dǎo)向下，王震團隊對所合成的天然產(chǎn)物進行了修飾改造，發(fā)現(xiàn)了抗炎、抗癌的新型骨架和膽堿酯酶抑制，有望發(fā)展為新型抗炎、抗癌和抗老年癡呆藥物。

截至目前，他帶領(lǐng)團隊共已設(shè)計合成了370余個分子，70余個天然產(chǎn)物衍生物，建立了化合物庫，并通過全面的生物活性評價，篩選出了10余個具有優(yōu)異抗炎、抗癌生物活性的先導(dǎo)化合物，其中兩個可作為治療膿毒血癥和具有優(yōu)異抗癌活性的先導(dǎo)化合物，這將為后期高效篩選出治療其他疾病的先導(dǎo)化合物提供重要的物質(zhì)基礎(chǔ)的和技術(shù)指導(dǎo)。

追夢十余年，奮斗心不止

在藥物科研領(lǐng)域逐夢十余年，在內(nèi)行人看來，王震不僅有著學(xué)院派的扎實學(xué)術(shù)功底，也有著企業(yè)科研人員的效率思維。

2006年，從蘭州大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院本科畢業(yè)后，王震并未直接攻讀研究生，而是直接進入企業(yè)歷練，體驗了國內(nèi)民營企業(yè)和外資企業(yè)的實驗室生活，企業(yè)追求的實用性和高效率成為他后期科研工作的重要影響因素。基于對科研的熱愛和追求，在制藥行業(yè)輾轉(zhuǎn)3年后，王震轉(zhuǎn)身繼續(xù)求學(xué)，先后師從上海有機化學(xué)研究所李昂研究員和東京大學(xué)Motomu Kanai教授攻讀碩士和博士學(xué)位。拋開經(jīng)濟因素，全身心投入到學(xué)習(xí)和科研生活中，更加純粹的科研環(huán)境給予了他更多的自由和空間，他開啟了屬于自己的真正的科研之路。攻讀博士期間，他曾被被聘為JST-Erato項目助理研究員、日本學(xué)術(shù)振興會（JSPS）特聘研究員，并于2015年獲得優(yōu)秀自費留學(xué)生獎學(xué)金和第95屆日本化學(xué)會優(yōu)秀口頭報告獎。他的研究成果先后在J.Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.等國際頂級期刊發(fā)表。他說，在開展科學(xué)研究工作的路上，需要時刻保持一顆平常心，也要保持孜孜以求的態(tài)度，這樣才不會輕易被困難所羈絆。

經(jīng)過5年系統(tǒng)專業(yè)科研生涯的錘煉，王震逐漸摸索出屬于自己的研究方向和研究方法，也已經(jīng)具備了獨當一面的科研水平和能力。不少國外科研院所向他拋出了橄欖枝，邀請他加入以期更深的合作和發(fā)展，國內(nèi)也有熟識的企業(yè)給出了優(yōu)厚的條件，他最終選擇了國內(nèi)的高校，不僅為了“桃李滿天下”，更為了把更嚴謹更求實的科學(xué)觀念帶給國內(nèi)的青年學(xué)子們，和大家一起為了國家的醫(yī)藥科研事業(yè)努力。

“我想如果當初沒有國家這個強大的后盾，沒有蘭大這個優(yōu)秀的平臺，我也不可能有機會憑借自身的努力到世界名校就讀，更加無法去追逐自己的夢想。”在王震心目中，蘭州大學(xué)就是他的根，夢想在蘭大生根發(fā)芽，果實也應(yīng)結(jié)在蘭大。于是懷著一腔熱血，他選擇了回到母校蘭州大學(xué)。

如今，回到蘭大已近5年，得益于蘭大優(yōu)良的科研環(huán)境，王震也交出了一張完美的答卷。他的團隊已經(jīng)擁有教授4人、副教授3人、講師1人，專業(yè)涉及天然產(chǎn)物化學(xué)、藥物化學(xué)、合成化學(xué)、藥物分析及藥理學(xué)；培養(yǎng)在讀碩士生40余名，博士生8名，他還指導(dǎo)本科生參加國家級、校級創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)項目12項。其中有6名學(xué)生如今繼續(xù)深造于東京大學(xué)、新加坡國立大學(xué)、京都大學(xué)、北海道大學(xué)和日本理化研究所等世界知名學(xué)府。

“我們將繼續(xù)挖掘傳統(tǒng)中草藥活性成分，以后續(xù)的修飾改造為契機，進行廣泛深入的研究。”王震說，中藥的發(fā)展是中醫(yī)藥學(xué)的基礎(chǔ)上的“繼承創(chuàng)新”，基于天然產(chǎn)物全合成基礎(chǔ)上的創(chuàng)新藥物與傳統(tǒng)中藥具有深遠的淵源，也是一脈相承，而這將是他一生為之探索的事業(yè)。

專家簡介

王震，蘭州大學(xué)藥學(xué)院教授、博士生導(dǎo)師。甘肅省科技專家?guī)焓珍泴＜摇⒅袊茖W(xué)院藏藥研究重點實驗室和中國科學(xué)院近代物理研究所客座研究員，兼任全國青年聯(lián)合會第十二屆委員、甘肅省青年聯(lián)合會常委、甘肅歐美同學(xué)會常務(wù)理事和蘭州市九三學(xué)社監(jiān)察委員會委員，2019年受中央統(tǒng)戰(zhàn)部邀請參加新中國成立70周年閱兵觀禮系列活動。

目前主要從事天然產(chǎn)物的分離、合成及藥物化學(xué)研究。研究思路主要以藥物化學(xué)研究為核心，探索高效的合成策略，開發(fā)新的化學(xué)反應(yīng)和設(shè)計新的催化體系，以期能夠簡潔高效，多樣性地大量合成具有生物活性的分子及其類似物，并進行構(gòu)效關(guān)系研究，開發(fā)新型的抗癌藥物。自2015年獨立開展研究工作以來，王震主持/參與省部級項目10余項，在國際著名刊物已發(fā)表SCI論文40余篇。