提高經(jīng)口吸入制劑生物等效性試驗成功率的研究?

張荷麗

【摘 要】在醫(yī)學(xué)藥品中有許多的藥劑都是經(jīng)口吸入的，如何保持和提高這些經(jīng)口吸入制劑的生物等效性，是臨床醫(yī)學(xué)不斷研究的課題。本文將通過實驗研究，從而提出如何有效提高經(jīng)口吸入制劑生物等效性的試驗成功率

【關(guān)鍵詞】經(jīng)口吸入制;生物等效性試驗;試驗設(shè)計

【中圖分類號】R96【文獻識別碼】B【文章編號】1002-8714（2020）10-0147-02

經(jīng)口吸入制劑由于攜帶方便等優(yōu)點深受人們的喜愛。但是，由于經(jīng)口吸入制劑的受裝置、原料藥和噴射類型的綜合影響，使得該類制劑在仿制及一致性評價的生物等效性研究中成功率較低。為降低廣大患者的治療成本，提高經(jīng)口吸入制劑的生物等效性試驗的成功率，具有一定的社會價值。

1 研究概念與意義

（一）簡介

經(jīng)口吸入制劑是指將藥物通過吸入的方式傳送到人體的部位，并且對人的不同部位或者全身產(chǎn)生一定有效治療作用的制劑，一般主要用來治療呼吸系統(tǒng)的疾病和其他的疾病。

（二）OIDPs的生物等效性

OIDP的生物等效性試驗主要研究在相同的試驗條件下，給以相同的劑量，評價其吸收速率和程度，以及用藥后的安全性。在產(chǎn)品設(shè)計時主要應(yīng)考慮以下幾個因素：

1. 原料的晶型和粒徑，輔料與類型處方的一致性，以保證藥物具有相似的藥動學(xué)行為;

2. 給藥裝置的結(jié)構(gòu)相似性，以確保患者與裝置互動盡量一致;

3.給藥裝置體外性能，包括噴射微粒的質(zhì)量劑量和密度分析，以確保藥物噴射行為一致。

2 研究設(shè)計

1.體外研究

包括霧化的遞送劑量和粒徑分布。遞送劑量是指每個劑量下，來自裝置的、患者可得的原料藥的量。尤其是針對定量吸入劑，單次給藥的可能出現(xiàn)劑量不足和給藥過量都會帶來潛在的藥效性和安全性的風(fēng)險。需要開發(fā)出適合相應(yīng)給藥裝置的測試方法，以及對于結(jié)構(gòu)的多維度的統(tǒng)計方式。各國法規(guī)多建議采用級聯(lián)撞擊表征該類制劑的體外粒徑分布即空氣動力學(xué)粒徑分布（APSD）性能。通過加入撞擊器質(zhì)量（impactor stage mass ，ISM）參數(shù)，也可以作為體外特征的一部分，在一些統(tǒng)計學(xué)檢測中增強了試驗藥品和參照藥品吸入制劑的區(qū)別。質(zhì)量中位空氣動力學(xué)直徑（MMAD）和幾何標(biāo)準(zhǔn)差（GSD）是確定吸入制劑中氣溶膠的空氣動力學(xué)行為的重要參數(shù)。對于有單位或安瓿的霧化吸入產(chǎn)品，以及某些混選液，建議同時進行含量均勻度/劑量均一性的試驗。

2.系統(tǒng)暴露量-人體PK研究

根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心于2019年8月2日發(fā)布的通知，建議不管是短效 β2 受體激動劑（SABA）、長效 β2受體激動劑（LABA）還是抗膽堿能藥物，只要是支氣管擴張劑，可進行充分驗證的 PD-BE 研究，采用全身的PK或者PD的生物等效性，同時，選擇劑量應(yīng)答曲線上陡峭部分的敏感劑量。

3.PD和局部有效性

對于沙丁胺醇定量吸入劑等，F(xiàn)DA推薦使用支氣管激發(fā)或支氣管擴張研究的方法研究。FDA建議支氣管激發(fā)研究的PD研究終點是劑量后PC20（FEV1降低20%的激發(fā)劑濃度）或PD20（FEV1降低20%的激發(fā)劑劑量）和效應(yīng)曲線下面積（AUEC0-4h和AUEC0-6h）;支氣管擴張研究的PD研究終點是FEV1max。對于這些臨床終點PD數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA采用了劑量-刻度分析（Dose-scale analysis），這是其他監(jiān)管機構(gòu)沒有強調(diào)的。相對生物利用度（F）的90%CI落在67.00-150.00%之內(nèi)，得出了這種設(shè)計的PD研究等效性。

與支氣管擴張劑不同，基于臨床研究證明局部作用的皮質(zhì)類固醇的BE似乎是相當(dāng)有挑戰(zhàn)性的，因為較淺的劑量反應(yīng)和更長的作用時間。國際監(jiān)管機構(gòu)推薦不同的PD或各種終點的臨床研究，有些現(xiàn)在還在研究階段，因此需要進一步研究。

3 設(shè)計和執(zhí)行方面的挑戰(zhàn)

吸入給藥的顯著特點為吸入藥物的肺部沉積量遠小于藥物標(biāo)示量，可能由于有一些藥物會在吸入的過程中滯留在藥物裝置的容器中，或者還有一小部分在空氣中就已經(jīng)消散，除了這部分的損耗之外，還有一些在吸入人體口腔之后會沉積在一些人體部位如口腔、鼻腔以及咽喉等部位，最后經(jīng)過肝臟代謝后進入血循環(huán)，這就使得最后到達肺部的藥量比實際要求的量要少得多。因此在體內(nèi)生物等效性試驗中，給藥前制定嚴(yán)密的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，同時對研究者和受試者進行嚴(yán)格的培訓(xùn)，保證各周期各受試者采用盡可能相同的按壓、吸入及在肺部停留相同的時長。對研究者和受試者關(guān)于給藥過程的培訓(xùn)至關(guān)重要，會嚴(yán)重影響產(chǎn)品體內(nèi)性能包括肺沉積和全身藥物動力學(xué)參數(shù)。

由于其為局部起效，系統(tǒng)暴露量與藥效無直接相關(guān)性，難以用常規(guī)的方法來評價其與原研制劑的生物等效性，至今國內(nèi)尚未有完整的評價體系。

4 結(jié)束語

綜上所述，通過對經(jīng)口吸入生物制劑在生物等效性試驗成功率上的研究，我們可以得出經(jīng)口吸入制劑在今后的藥品質(zhì)量以及檢測過程中應(yīng)當(dāng)注意的問題和方向，從而提高實驗的準(zhǔn)確性，促進人們用藥的安全。

參考文獻

[1] 施孝金;《以藥物學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》解讀;上海醫(yī)藥;2016，，37（7）：16-17

[2] 劉倩，南楠，薛晶...;基于數(shù)據(jù)庫的仿制藥生物等效性實驗研究分析;中國臨床藥理學(xué)雜志;35（05）;68-71