益生菌與小兒感染性腹瀉病的臨床研究進(jìn)展

農(nóng)安娜 黃月艷 岑貞頤

【摘 要】益生菌（Probiotics）是一類(lèi)定植于人體腸道、生殖系統(tǒng)內(nèi)，對(duì)宿主有免疫調(diào)節(jié)及抗氧化活性、抗菌等作用，維持宿主健康基本特性的能產(chǎn)生確切健康功效的具有活性的有益微生物的總稱(chēng)。體內(nèi)的益生菌數(shù)量維持相對(duì)穩(wěn)定的時(shí)候，人體就處于健康的狀態(tài)，一旦菌群失調(diào)，就會(huì)發(fā)生一系列相關(guān)的疾病。小兒感染性腹瀉病是臨床中常見(jiàn)的疾病，益生菌對(duì)于小兒感染性腹瀉病具有明顯的改善胃腸道功能、修復(fù)胃腸道屏障作用的益處，是目前輔助治療小兒感染性腹瀉的有效微生態(tài)制劑。

【關(guān)鍵詞】益生菌;小兒感染性腹瀉病;輔助治療

【中圖分類(lèi)號(hào)】R725.7? ? ?【文獻(xiàn)識(shí)別碼】B【文章編號(hào)】1002-8714（2020）10-0297-01

1 益生菌概述

益生菌（Probiotics）是一類(lèi)定植于人體腸道、生殖系統(tǒng)內(nèi)，對(duì)宿主有免疫調(diào)節(jié)及抗氧化活性、抗菌等作用，維持宿主健康基本特性的能產(chǎn)生確切健康功效的具有活性的有益微生物的總稱(chēng)[1，2]。2001年聯(lián)合國(guó)糧農(nóng)組織（Food and Agriculture Organization ，F(xiàn)AO）和世界衛(wèi)生組織（World Health Organization ，WHO）在聯(lián)合制定的《食物中益生菌健康及營(yíng)養(yǎng)評(píng)價(jià)指南》中規(guī)定了制備益生菌的基本標(biāo)準(zhǔn)，提出“益生菌”應(yīng)限定在“給予人體適當(dāng)劑量后對(duì)人體健康有利的活的微生物”的范圍內(nèi)。而作為臨床中調(diào)節(jié)胃腸道常用的微生態(tài)制劑，常見(jiàn)的益生菌種類(lèi)包括了活菌和（或）死菌，但以活菌為主，其中細(xì)菌類(lèi)的益生菌常見(jiàn)的有乳酸桿菌、雙歧桿菌、嗜熱鏈球菌、糞腸球菌等菌株，真菌類(lèi)的主要為放線(xiàn)菌、酵母菌[2]。自上世紀(jì)70年代Lilly DM名為《GROWTH-PROMOTING FACTORS PRODUCED BY MICROORGANISMS》的文章發(fā)表后，益生菌開(kāi)始進(jìn)入人們的視線(xiàn)[3]。因其能參與機(jī)體的消化、代謝、免疫調(diào)節(jié)等方面的正常運(yùn)轉(zhuǎn)，益生菌備受科學(xué)家們的青睞，直至目前，關(guān)于它的研究仍然是個(gè)熱門(mén)的話(huà)題。如今，益生菌的用途已經(jīng)涉及生物工程、工業(yè)、農(nóng)業(yè)、食品安全以及生命健康等的各個(gè)領(lǐng)域。

經(jīng)過(guò)大量的臨床研究發(fā)現(xiàn)，益生菌能夠維持胃腸道菌群平衡、改善胃腸道功能，這主要和益生菌抑制腸道致病菌和有害菌的生長(zhǎng)和繁殖有關(guān)。益生菌的本質(zhì)是微生物，所以其在宿主體內(nèi)正常生長(zhǎng)和繁殖的過(guò)程中所產(chǎn)生的細(xì)菌素、蛋白質(zhì)以及肽聚糖等物質(zhì)可以激活機(jī)體免疫細(xì)胞，使之產(chǎn)生相應(yīng)免疫因子而激發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)，最終達(dá)到增強(qiáng)免疫力的效果。據(jù)報(bào)道，益生菌本身及其成分可以直接吸附食物中的膽固醇以減少腸道對(duì)膽固醇的吸收，同時(shí)可影響人體膽固醇合成的相關(guān)酶的活性，從而降低人體的膽固醇水平。此外，益生菌還能改變腸道的微生態(tài)環(huán)境，促進(jìn)某些對(duì)人體有益的微量元素、氨基酸、維生素、超氧化物歧化酶（SOD）等多種物質(zhì)的吸收而起到營(yíng)養(yǎng)、抗氧化、抗腫瘤等作用[4]。

當(dāng)體內(nèi)的益生菌數(shù)量維持相對(duì)穩(wěn)定的時(shí)候，人體就處于健康的狀態(tài)，而一旦菌群失調(diào)，一系列相關(guān)的疾病如消化不良、腹瀉、免疫力下降、某些真菌病等就會(huì)隨之而來(lái)。

2 小兒感染性腹瀉

消化系統(tǒng)是我們?nèi)梭w最重要的能量吸收與物質(zhì)代謝系統(tǒng)，也是我們最重要的排毒系統(tǒng)。其中的胃腸道就是人體最大的微生態(tài)環(huán)境，正常情況下，人體腸道內(nèi)棲息著500多種約數(shù)十萬(wàn)億個(gè)不同種類(lèi)的微生物，它們之間相互制約、和諧共處[5]。嬰幼兒及學(xué)齡前期兒童，消化系統(tǒng)發(fā)育尚未成熟，而生長(zhǎng)發(fā)育快、機(jī)體防御功能差，所以常常會(huì)出現(xiàn)胃腸功能紊亂以及菌群失調(diào)的相關(guān)疾病，如腸炎、腹瀉、鵝口瘡等。其中感染性腹瀉病是小兒科臨床疾病中最常見(jiàn)的，也是兒科門(mén)急診中最主要病種的構(gòu)成之一。小兒感染性腹瀉病又稱(chēng)為小兒急慢性胃腸炎，一年四季均可發(fā)病，因各種病原體的腸道感染導(dǎo)致的腹瀉。常見(jiàn)的病原體為細(xì)菌、病毒、真菌、寄生蟲(chóng)等，以細(xì)菌和病毒最為多見(jiàn)，是非發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)嬰幼兒死亡的主要疾病之一[6]。臨床表現(xiàn)為大便次數(shù)和（或）大便性狀的改變、發(fā)熱、嘔吐等癥狀，伴或不伴有不同程度的水、電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂[7]。

感染性腹瀉病的發(fā)病機(jī)制有：1.腸內(nèi)存在大量不能吸收的具有滲透性物質(zhì)的“滲透性”腹瀉;2.腸腔內(nèi)電解質(zhì)分泌過(guò)多的“分泌性”腹瀉;3.炎癥所致的大量液體滲出的“滲出性”腹瀉等[8]。臨床上所見(jiàn)腹瀉常常是由多機(jī)制共同作用下發(fā)生。對(duì)于小兒感染性腹瀉病的診斷，2009年《兒童腹瀉病診斷治療原則的專(zhuān)家共識(shí)》給出的標(biāo)準(zhǔn)是綜合患兒糞便的性狀、次數(shù)、肉眼觀(guān)察和顯微鏡檢查結(jié)果，結(jié)合發(fā)病季節(jié)、發(fā)病年齡及流行情況初步評(píng)估病因，所以，根據(jù)我們目前的醫(yī)療水平，除個(gè)別復(fù)雜性腹瀉外，對(duì)于普通的感染性腹瀉病的病因做出快速判斷已經(jīng)不是難事。

3 益生菌在小兒感染性腹瀉病治療中的作用

對(duì)于小兒感染性腹瀉病的治療，常規(guī)為飲食指導(dǎo)、補(bǔ)液維持水電解質(zhì)平衡、微生態(tài)制劑保護(hù)胃腸菌群穩(wěn)定保護(hù)胃腸道屏障作用、抗感染治療等，其中微生態(tài)制劑是必不可少的輔助性治療。當(dāng)然，系統(tǒng)的護(hù)理干預(yù)亦可緩解患兒的癥狀，特別是伴有發(fā)熱、脫水的患兒，高質(zhì)量的護(hù)理可加快癥狀改善的進(jìn)程而縮短住院時(shí)間[9]。第八版《諸福堂實(shí)用兒科學(xué)》關(guān)于小兒急性感染性腹瀉病的治療中明確指出，微生態(tài)制劑可用于恢復(fù)腸道正常菌群、重建腸道天然生物屏障保護(hù)作用;并優(yōu)先推薦雙歧桿菌，因?yàn)槟c道微生態(tài)的主要菌種即為雙歧桿菌。同時(shí)還強(qiáng)調(diào)了所使用的微生態(tài)制劑一定要保持足夠數(shù)量的活菌，這與前面提到的《食物中益生菌健康及營(yíng)養(yǎng)評(píng)價(jià)指南》中關(guān)于益生菌的標(biāo)準(zhǔn)相吻合。2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)消化學(xué)組所制定的《中國(guó)兒科急性感染性腹瀉病臨床實(shí)踐指南》中推薦使用益生菌治療兒童急性感染性腹瀉病，推薦依據(jù)為某些益生菌對(duì)兒童急性感染性腹瀉有療效[10]。

大量的臨床經(jīng)驗(yàn)及實(shí)驗(yàn)研究均驗(yàn)證了這一理論的科學(xué)性。Dinleyic等人曾針對(duì)急性水樣腹瀉的兒童采用多中心協(xié)作、隨機(jī)、單盲的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行病例對(duì)照臨床試驗(yàn)，對(duì)照組僅用ORS處理，而實(shí)驗(yàn)組除口服補(bǔ)液溶液（ORS）外還接受羅伊氏乳桿菌DSM 17938的治療，以腹瀉的持續(xù)時(shí)間（以小時(shí)計(jì)）作為觀(guān)察指標(biāo)，結(jié)果羅伊氏乳桿菌組腹瀉的平均持續(xù)時(shí)間顯著減少而且沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與羅伊氏乳桿菌有關(guān)的副作用[11]。袁輝等人通過(guò)回顧性分析的方法研究鼠李糖乳桿菌的使用對(duì)于預(yù)防兒童抗生素相關(guān)性腹瀉（AAD）的意義，發(fā)現(xiàn)適當(dāng)使用益生菌可以有效治療及預(yù)防AAD的發(fā)生，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)因益生菌菌株功效的特異性，即存在嚴(yán)重免疫功能低下或者免疫受損的兒童在益生菌使用過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)如皮疹、惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、食欲不振等不良反應(yīng)[12]。對(duì)于新生兒來(lái)說(shuō)，由于新生兒胃腸道的消化吸收功能以及胃腸道蠕動(dòng)的動(dòng)力發(fā)育尚不完善、不成熟，所以適當(dāng)給予益生菌的補(bǔ)充，可以顯著改善這些問(wèn)題引發(fā)的嘔吐等消化不耐受現(xiàn)象;同時(shí)，因?yàn)橥ㄟ^(guò)口服途徑可補(bǔ)充新生兒體內(nèi)缺乏的生理菌群，且這些益生菌可以產(chǎn)生水解蛋白質(zhì)、分解碳水化合物、促進(jìn)對(duì)食物的消化吸收的酶，并在代謝過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生大量刺激腸蠕動(dòng)和促進(jìn)胃排空的有機(jī)酸，從而減輕喂養(yǎng)不耐受的癥狀[13]。更有報(bào)道指出，孕婦在妊娠晚期口服益生菌，可以增強(qiáng)新生兒的免疫力[14]。史恪勤等人也在兒童腹瀉病關(guān)于益生菌運(yùn)用上做了相關(guān)總結(jié)，方法為：選取90例極低出生體重兒（VLBW）進(jìn)行研究對(duì)象，對(duì)照組為常規(guī)綜合治療，而觀(guān)察組則是在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行預(yù)防性益生菌干預(yù)，通過(guò)對(duì)比兩組患兒的壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)生率、死亡率、腸道動(dòng)力及免疫功能改善情況等得出的結(jié)論為：極低出生體重患兒預(yù)防性使用益生菌，能顯著降低壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生率，并能不同程度地改善VLBW人群的免疫力和胃腸功能[15]。

在臨床治療過(guò)程中，我們也發(fā)現(xiàn)，使用抗生素治療的患兒，有一部分會(huì)發(fā)生抗生素相關(guān)性腹瀉，這可能與抗生素本身的副作用有關(guān)，也可能與其對(duì)益生菌的抑制作用引起的胃腸道菌群失調(diào)有關(guān)。在這種情況下，針對(duì)性地給予適當(dāng)種類(lèi)的微生態(tài)制劑也即益生菌治療，可以明顯改善患兒的腹瀉癥狀，并不同程度地縮短治療時(shí)間，所以，除了考慮益生菌補(bǔ)充使得胃腸道菌群恢復(fù)平衡改善消化功能外，益生菌促進(jìn)免疫力的作用也是不可忽視的。對(duì)于那些最常見(jiàn)的秋冬季腹瀉，在沒(méi)有明顯的病原學(xué)依據(jù)情況下，單純通過(guò)補(bǔ)液維持水電解質(zhì)平衡的方法可以減少患兒出現(xiàn)脫水的情況，但是卻不能很好地改善患兒大便的性狀及次數(shù)，而如果在治療過(guò)程中補(bǔ)充益生菌可以明顯改善以上癥狀，并能縮短治療時(shí)間。對(duì)于那些不存在胃腸道功能紊亂或者腹瀉的正常兒童，一般不推薦預(yù)防性使用益生菌。

4 益生菌的安全性

盡管益生菌對(duì)于小兒胃腸道功能以及免疫力的維持具有一定的好處，但是益生菌的補(bǔ)充畢竟是人為的外源性的補(bǔ)給，如果出現(xiàn)菌株變異，不僅不會(huì)帶來(lái)好處，還有可能因?yàn)橐嫔a(bǔ)充不當(dāng)引起相關(guān)疾病。有研究表明，益生菌引起的感染幾乎均與潛在的機(jī)體功能衰退、慢性疾病、免疫缺陷等相關(guān)。臺(tái)灣食品藥品監(jiān)督管理局于2017年10月19日宣布從2019年7月1日起禁止在食品原料中加入糞腸球菌及糞腸球菌制品，而主要原因在于糞腸球菌已經(jīng)成為引起各種感染的危險(xiǎn)病原體，并可導(dǎo)致萬(wàn)古霉素耐藥性的產(chǎn)生[16]。益生菌感染還可引起嚴(yán)重的真菌血癥，Enache-Angoulvant， Adela等人通過(guò)Medline數(shù)據(jù)庫(kù)查詢(xún)2005年以前關(guān)于侵襲性酵母菌感染的報(bào)告，發(fā)現(xiàn)了92例經(jīng)證實(shí)的侵襲性酵母菌感染病例，這些病例中有近40%的患者使用過(guò)布拉酵母菌制劑， 而免疫功能低下或危重病人更易感[17]。益生菌在促進(jìn)胃腸道菌群多樣性的同時(shí)也導(dǎo)致了胃腸道病原菌的定值，這一特點(diǎn)也導(dǎo)致了使用益生菌治療的患者增加患病的風(fēng)險(xiǎn)[18]。此外，益生菌在代謝過(guò)程中可能會(huì)產(chǎn)生一些對(duì)人體有害的物質(zhì)，如致癌物、腸毒素、生物胺等[19]。雖然這些案例的發(fā)生是個(gè)例，但也在提醒我們，益生菌制劑是把雙刃劍。

綜上所述，益生菌對(duì)于小兒感染性腹瀉病具有明顯的改善胃腸道功能、修復(fù)胃腸道屏障作用的益處，是目前輔助性治療小兒感染性腹瀉病的有效微生態(tài)制劑。但是對(duì)于益生菌的應(yīng)用，我們需要保持謹(jǐn)慎的態(tài)度，并且應(yīng)該嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)的要求確定細(xì)菌的給藥數(shù)量、類(lèi)型、給藥方法等以便正確使用益生菌。

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