利拉魯肽對超重或肥胖的2型糖尿病患者動脈粥樣硬化的影響

解合蘭 孫丹丹 王惠麗

【摘要】 目的：探討利拉魯肽對超重或肥胖的2型糖尿?。═2DM）患者動脈粥樣硬化的影響。方法：選取2017年1月-2018年1月于本院就診的T2DM合并超重或肥胖的患者60例作為研究對象，按隨機數字表法將其分為觀察組和對照組，各30例。對照組繼續(xù)服用原降糖藥物治療，觀察組在原降糖藥物基礎上加用利拉魯肽治療。比較兩組治療前后體重、體質量指數（BMI）、空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、胰島素抵抗指數（HOMA-IR）、脂聯素（APN）、白細胞介素6（IL-6）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）及頸動脈內膜中層厚度（CIMT）。分析觀察組治療期間不良反應發(fā)生情況。結果：治療后，觀察組體重、BMI及CIMT均低于治療前與對照組（P<0.05）。治療后，兩組FBG與HbA1c均低于治療前，且觀察組均低于對照組（P<0.05）。治療后，觀察組HOMA-IR、IL-6及hs-CRP均低于治療前與對照組，而APN高于治療前與對照組（P<0.05）。觀察組中有10例在應用利拉魯肽后出現輕度惡心，未做處理，3～7 d后癥狀消失。對治療效果未產生影響。結論：利拉魯肽可上調T2DM合并超重或肥胖患者APN水平，在控制血糖的同時降低CIMT，逆轉動脈粥樣硬化。

【關鍵詞】 2型糖尿病 利拉魯肽 頸動脈內膜中層厚度 動脈粥樣硬化

Effect of Liraglutide on Atherosclerosis in Overweight or Obese Patients with Type 2 Diabetes/XIE Helan， SUN Dandan， WANG Huili. //Medical Innovation of China， 2020， 17（25）： 0-016

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Liraglutide on Atherosclerosis （As）in overweight or obese patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM）. Method： A total of 60 T2DM patients with overweight or obese in our hospital from January 2017 to January 2018 were selected as study subjects. They were divided into observation group and control group according to the random number table method， 30 patients in each group. The control group continued to take the original hypoglycemic drugs treatment， the observation group treated with Liraglutide on the basis of the original hypoglycemic drugs. Body weight， body mass index （BMI）， fasting blood glucose （FBG）， glycosylated hemoglobin （HbA1c）， insulin resistance index （HOMA-IR）， adiponectin （APN）， interleukin 6 （IL-6）， hypersensitive C-reactive protein （hs-CRP） and CIMT were compared between the two groups before and after treatment. The occurrence of adverse reactions during treatment in the observation group was observed. Result： After treatment， body weight， BMI and CIMT of the observation group were lower than before treatment and those of the control group （P<0.05）. After treatment， FBG and HbA1c in both groups were lower than before treatment， and those in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. After treatment， HOMA-IR， IL-6 and hs-CRP in the observation group were lower than before treatment and those in the control group， while APN was higher than that before treatment and those in the control group （P<0.05）. In the observation group， 10 cases had mild nausea after the application of Liraglutide without treatment， and the symptoms disappeared after 3-7 d. There was no effect on the therapeutic effect. Conclusion： Liraglutide can up regulate APN level in T2DM patients with overweight or obesity， control blood glucose and reduce CIMT. It can reverse atherosclerosis.

[Key words] Type 2 diabetes mellitus Liraglutide Carotid intima-media thickness Atherosclerosis

First-authors address： Heze Municipal Hospital， Heze 274031， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.25.004

隨著糖尿病發(fā)病率的增高，2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）已成為重要的公共衛(wèi)生問題。T2DM患者死亡的主要原因是動脈粥樣硬化病變（As）和心血管疾病的高發(fā)病率，患者大多死于大血管疾病[1]。而在超重或肥胖人群中，T2DM發(fā)病率比正常體重人群顯著升高[2]。如何有效控制超重或肥胖T2DM患者的大血管病變，是一個亟須解決的問題。已有研究發(fā)現利拉魯肽對T2DM合并頸動脈粥樣硬化（CAS）患者能夠發(fā)揮保護作用，但其確切的作用機制尚未闡明[3]。本研究通過觀察利拉魯肽對超重或肥胖的T2DM患者頸動脈內膜中層厚度（CIMT）水平的影響，探討利拉魯肽對T2DM患者血管保護作用機制，旨在為臨床用藥提供依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月-2018年1月于本院就診的T2DM合并超重或肥胖的患者60例作為研究對象。納入標準：符合1999年WHO關于T2DM的診斷標準[4];年齡30～60歲;均使用1～3種口服降糖藥物（除噻唑烷二酮類、二肽基肽酶-4抑制藥）;糖化血紅蛋白（HbA1c）為7%～9%;體重指數（BMI）≥25 kg/m2 。排除標準：合并肝腎功能不全及腫瘤、感染;在3個月內未發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒及其他急性并發(fā)癥;1個月內未服用降脂藥、阿司匹林等抗凝藥物。按隨機數字表法將其分為觀察組及對照組，各30例。所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書，本研究已經醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法 對照組繼續(xù)服用原降糖藥物，如血糖控制不佳給予劑量調整，不增加其他治療方案。觀察組在服用原降糖藥物的基礎上，給予利拉魯肽（生產廠家：丹麥諾和諾德公司，批準文號：國藥準字J20160037，規(guī)格：3 mL︰18 mg）起始劑量0.6 mg，1周后根據血糖水平調節(jié)用量至1.2 mg，最大劑量1.8 mg，均為每晚睡前皮下注射，預期血糖控制目標：空腹血糖（FBG）<7.0 mmol/L，餐后2 h血糖（2 h PG）<10.0 mmol/L。兩組均固定一名主治醫(yī)師每周隨訪患者1次，指導飲食、運動并根據血糖調整藥物劑量，療程共24周。

1.3 觀察指標與判定標準 （1）比較治療前后兩組身高、體重及BMI。（2）比較兩組治療前后各生化指標。于治療前后禁食8 h，清晨抽取空腹肘靜脈血，采用日立7600全自動生化分析儀測定FBG。采用Cobas 6000 e601全自動電化學發(fā)光免疫分析儀（美國羅氏公司）檢測空腹胰島素（fasting insulin，FIns）水平，計算胰島素抵抗指數（HOMA-IR）HOMA-IR=FIns×FPG/22.5。采用日本東曹G8及配套試劑檢測HbA1c。采用酶聯免疫吸附法（ELISA）化學發(fā)光法測定白細胞介素-6（IL-6）、脂聯素（APN）及超敏C反應蛋白（hs-CRP），試劑盒購自美國R&D公司。（3）比較兩組治療前后頸動脈內膜中層厚度（CIMT）。應用美國GE Logiq E9超聲診斷儀的ML6-15淺表線陣探頭，探頭頻率6～15 MHz，測量頸動脈內膜中層厚度，操作均嚴格按照說明書進行。根據2009年《血管超聲檢查指南》標準：CIMT<1 mm為頸動脈內膜正常;1.0 mm≤CIMT<1.5 mm為頸動脈內膜增厚;CIMT≥1.5 mm為頸動脈斑塊[5]。（4）觀察觀察組治療期間不良反應發(fā)生情況，如惡心、嘔吐等胃腸道反應。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 19.0軟件對所得數據進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男16例，女14例;年齡40～60歲，平均（51.5±8.4）歲;對照組男15例，女15例;年齡40～60歲，平均（50.9±8.1）歲;兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后BMI、體重及CIMT比較 治療前，兩組體重、BMI及CIMT比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。對照組治療前后體重、BMI及CIMT比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后，觀察組體重、BMI及CIMT均低于治療前與對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后FBG、HbA1c、HOMA-IR、APN、IL-6與hs-CRP比較 治療前，兩組FBG、HbA1c、HOMA-IR、APN、IL-6與hs-CRP比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后，兩組FBG與HbA1c均低于治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。對照組治療前后HOMA-IR、APN、IL-6及hs-CRP比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后，觀察組HOMA-IR、IL-6及hs-CRP均低于治療前與對照組，而APN高于治療前與對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 觀察組治療期間不良反應 觀察組中有10例在應用利拉魯肽后出現輕度惡心，未作處理，3～7 d后癥狀消失，對治療效果未產生影響。

3 討論

T2DM患者的As危險發(fā)生率是非糖尿病患者的3倍以上，且會導致患者死亡或殘疾，使生活質量大幅下降[6]。肥胖能夠加劇As發(fā)生風險，是心血管疾病的獨立危險因素之一，其機制尚未完全清楚[7-8]。T2DM患者常伴有超重或肥胖，脂肪組織已從過去認為的單純作為能量儲存的器官轉變?yōu)橐粋€極其重要的內分泌系統(tǒng)。脂肪組織能夠產生多種脂肪因子，具有促炎或抗炎活性，APN是其中重要的一種。APN主要來源于脂肪細胞，起到抗炎和血管保護性作用，是脂肪組織中最豐富的脂肪因子[9-11]。有研究發(fā)現，APN具有抗As的作用，其機制可能與抗炎、抗氧化應激、調節(jié)一氧化氮（NO）產生及改善血管舒張有關，而肥胖患者APN分泌不足，是加劇As進程的重要因素[12-13]。

利拉魯肽是一種人胰高糖素樣肽-1（GLP-1）類似物，能模仿內源性GLP-1通過葡萄糖依賴調整胰島素分泌和合成，降低血糖，并能有效延緩胃排空、抑制食欲，進而降低體重，減少其對胰島素抵抗的影響[14-16]。本研究結果顯示，觀察組在應用利拉魯肽24周后，CIMT低于對照組（P<0.05），說明利拉魯肽可以逆轉As，對心血管有明顯的保護作用。有研究發(fā)現，利拉魯肽能夠增加T2DM患者APN水平[17]。本研究也證實，觀察組治療后APN水平高于對照組（P<0.05），提示利拉魯肽可能通過改善脂肪細胞、提高APN水平，從而降低CIMT，延緩As進程[18]。

合并超重或肥胖的T2DM患者，會加重胰島素抵抗，而胰島素抵抗被認為是心血管疾病和代謝性疾病的共同土壤，是肥胖導致As形成的關鍵環(huán)節(jié)[19]。IL-6、hs-CRP等炎性因子也在血管病變中發(fā)揮了重要作用，前者在管腔斑塊形成中可出現表達增加，激活血管黏附因子，促進管腔狹窄、內膜增厚，后者則是非特異性炎性反應的敏感標志物，可預測頸動脈內膜增厚及T2DM是否發(fā)生[20]。本研究中，觀察組治療后HOMA-IR、IL-6及hs-CRP均低與治療前（P<0.05），提示利拉魯肽抗As的作用同改善胰島素抵抗、抑制炎癥有關。

對于超重或肥胖的T2DM患者，利拉魯肽在降血糖、降體重的同時，還能夠逆轉As，從而對心血管系統(tǒng)有直接保護作用，較好的改善患者預后，值得臨床推廣。但是本研究樣本量偏小、療程偏短，關于利拉魯肽逆轉As、保護心血管系統(tǒng)的實驗數據尚不夠豐富，今后可以進行大規(guī)模、多中心、長時間的臨床研究加以證實。

參考文獻

[1] American Diabetes Association.Diabetes Advocacy：Standards of Medical Care in Diabetes-2019[J].Diabetes Care，2019，42（Suppl 1）：182-183.

[2]金文勝，尹卓娜.如何應對超重/肥胖與T2DM的雙重負擔——預防與控制并重[J].中國糖尿病雜志，2016，24（9）：861-864.

[3] Rizzo M，Chandalia M，Patti A M，et al.Liraglutide decreases carotid intima-media thickness in patients with type 2 diabetes：8-month prospective pilot study[J].Cardiovasc Diabetol，2014，13（1）：49.

[4]中華醫(yī)學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南（2017年版）[J].中華糖尿病雜志，2018，10（1）：4-67.

[5]中國醫(yī)師協(xié)會超聲醫(yī)師分會.血管超聲檢查指南[J].中華超聲影像學雜志，2009，18（10）：911-920.

[6]石曉聰，彭宇輝，鄭海飛，等.2型糖尿病合并頸動脈血管病患者的危險因素分析[J].心肺血管病雜志，2010，29（1）：29-31。

[7] Piché M E，Poirier P，Lemieux I，et al.Overview of epide-miology and contribution of obesity and body fat distribution to cardiovascular disease：an update[J].Prog Cardiovasc Dis，2018，61（2）：103-113.

[8] Roever L S，Resende E S，Diniz A L，et al.Abdominal obesity and association with atherosclerosis risk factors：the Uberlandia Heart Study[J].Medicine（Baltimore），2016，95（11）：e1357.

[9] Achari A E，Jain S K.Adiponectin，a therapeutic target for obesity，diabetes，and endothelial dysfunction[J].Int J Mol Sci，2017，18（6）：1321.

[10] Morita M，Yano S，Yamaguchi T，et al.Advanced glycation end products-induced reactive oxygen species generation is partly through NF-kappa B activation in human aortic endothelial cells[J].J Diabetes Complications，2013，27（1）：11-15.

[11] Christine E K.Inflammatory markers and cardiovascular risk in the metabolic syndrome.[J].Front Bio，2011，16（1）：1663-1674.

[12]萬萬杰君，羅彩嫻.利拉魯肽與脂聯素關系的研究進展[J].醫(yī)學綜述，2014，20（2）：307-309.

[13]劉春蘭.利拉魯肽對2型糖尿病患者主要生理指標的影響[J].中國藥業(yè)，2015，24（20）：30-31.

[14]母義明.胰升血糖素樣肽-1治療的胰腺外作用研究進展[J].中國糖尿病雜志，2013，21（11）：1051-1053.

[15]張渭濤，賈真，寧江穎.2型糖尿病患者加用利拉魯肽治療對胰島β細胞功能和每日胰島素用量的影響[J].中國慢性病預防與控制，2017，25（11）：863-866.

[16]馬存花，王小春，艾比拜·玉素甫.利拉魯肽對2型糖尿病患者胰島素抵抗的影響[J].國際檢驗醫(yī)學雜志，2016，37（17）：2398-2400.

[17] Hogan A E，Gaoatswe G，Lynch L，et al.Glucagon-like peptide 1 analogue therapy directly modulates innate immune-mediated inflammation in indi-viduals with type 2 diabetes mellitus[J].Diabetologia，2014，57（4）：781-784.

[18]王亮，李紅玲，劉安寧，等.利拉魯肽對2型糖尿病患者血漿脂聯素水平的影響[J].中國醫(yī)學裝備，2015，12（4）：80-83.

[19]母義明.中國2型糖尿病合并肥胖綜合管理專家共識[J].糖尿病天地（臨床），2016，13（10）：662-666.

[20] Yamagami H，Yagita Y.Association of interleukin-6 with the progression of carotid atherosclerosis：a 9-year follow-up study[J].Stroke，2014，45（10）：2924-2929.

（收稿日期：2020-02-28） （本文編輯：田婧）