如意金黃散加減外敷對急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者疼痛程度及血清炎性細(xì)胞因子表達(dá)的影響

陸雯俊 張驥杰 方利平

（江蘇省丹陽市人民醫(yī)院，江蘇 丹陽 212300）

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（GA）是指因機(jī)體嘌呤代謝紊亂，尿酸鹽沉積于關(guān)節(jié)囊、軟骨、骨質(zhì)、滑囊等組織中而引起的局部病損及炎癥反應(yīng)。近年來，隨著人們生活水平的改善和飲食習(xí)慣的調(diào)整，GA在我國的發(fā)病率呈顯著升高的趨勢，發(fā)病年齡日趨年輕化［1］。急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（AGA）是GA常見的首發(fā)癥狀和臨床基本類型，其在誘因作用下急性發(fā)病，病變關(guān)節(jié)及周圍組織疼痛劇烈，并呈進(jìn)行性加重，如果治療不及時，易引起關(guān)節(jié)畸形甚至造成活動功能喪失，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量［2］?，F(xiàn)代西醫(yī)尚無根治AGA的治療方案，目前主要以降低血尿酸（BUA）水平和預(yù)防病情復(fù)發(fā)為重點治療原則，治療手段以藥物為主，雖能緩解疼痛癥狀，但長期用藥對肝腎功能和骨髓易造成較大的損害。中藥外敷療法有著悠久的歷史，其是以中醫(yī)整體觀念和辨證論治為指導(dǎo)，將中藥外敷于病灶或相應(yīng)穴位上，促使藥物直接發(fā)揮于病變部位，從而起到治療作用。如意金黃散首見于《外科正宗》，具有解毒逐瘀、消腫止痛、清熱利濕之功，主要用于瘡毒、丹毒、乳癰、膿腫以及無名腫痛的治療，被歷代中醫(yī)學(xué)家推為外科用藥的首選。AGA以關(guān)節(jié)紅腫熱痛為主要疾病特征，選用如意金黃散最為適宜。故本研究中，筆者采用如意金黃散加減外敷對AGA患者進(jìn)行治療，并評價其臨床療效?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷符合《原發(fā)性痛風(fēng)診斷和治療指南》［3］；中醫(yī)辨證分型符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中濕熱蘊結(jié)證標(biāo)準(zhǔn)［4］；年齡為18～70歲，性別不限；發(fā)病急驟，入院前1個月內(nèi)未采用治療GA的相關(guān)藥物進(jìn)行治療；自愿簽署知情同意書；本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：GA急性發(fā)作期病情得到控制者；合并能夠引起關(guān)節(jié)病變的系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等骨關(guān)節(jié)疾病者，合并嚴(yán)重的原發(fā)性系統(tǒng)疾病如心腦血管疾病、肝腎功能障礙、造血系統(tǒng)疾病者；關(guān)節(jié)嚴(yán)重畸形或關(guān)節(jié)炎晚期患者；合并惡性腫瘤或脊髓抑制者；妊娠期、哺乳期女性；合并嚴(yán)重的精神疾病者；合并胃潰瘍或有胃部出血病史者；近期采用影響尿酸排泄的藥物者。

1.2 臨床資料 選擇本院2017年6月至2018年7月收治的AGA患者72例，按照區(qū)組隨機(jī)化方法產(chǎn)生隨機(jī)分配序列，用按順序編碼、密封、不透光的信封隱藏分配序列，將患者以1∶1比例隨機(jī)分為觀察組與對照組各36例。觀察組男性32例，女性4例；年齡43～68歲，平均（53.60±4.70）歲；AGA 病程 1～6 d，平均（3.40±0.60）d；發(fā)病部位為第1跖趾關(guān)節(jié)30例，膝關(guān)節(jié)4例，踝關(guān)節(jié)2例。對照組男性33例，女性3例；年齡42～69歲，平均（53.90±4.50）歲；AGA病程1～5 d，平均（3.50±0.50）d；發(fā)病部位：第1跖趾關(guān)節(jié)29例，膝關(guān)節(jié)4例，踝關(guān)節(jié)3例。兩組年齡、病程等臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 對照組采用西醫(yī)常規(guī)藥物治療，口服碳酸氫鈉片（山西昂生藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H14021565，規(guī)格：0.5 g），每次1.0 g，每日3次；口服秋水仙堿片（云南昊邦制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H53021798，規(guī)格：0.5 mg），每次1 mg，2 h用藥1次，每日最多不超過3 mg；口服塞來昔布膠囊（輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20120063，規(guī)格：0.2 g），每次0.2 g，每日2次。連續(xù)用藥7 d。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上另予如意金黃散加減外敷治療。藥物組成：天花粉320 g，大黃、姜黃、黃柏、白芷、木香各160 g，蒼術(shù)、陳皮、厚樸、生天南星、黃芩、臭梧桐子、黃連、生半夏、甘草各64 g。將上方研成細(xì)末，過篩，取適量蜂蜜調(diào)制成糊狀，平鋪于輔料上面，面積略大于病灶0.5 cm，厚度約2 mm，外敷于患處，用紗布和膠布固定。每日外敷2次，每次約1 h，療程7 d。兩組治療期間均臥床休息，患肢抬高，嚴(yán)格執(zhí)行低嘌呤飲食，多補(bǔ)充水分，禁止飲酒。兩組相關(guān)指標(biāo)均在治療7 d后評定。

1.4 觀察指標(biāo) 1）主要癥狀積分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［5］對兩組患者治療前后關(guān)節(jié)疼痛度、關(guān)節(jié)觸痛度、關(guān)節(jié)腫脹度、關(guān)節(jié)活動受限癥狀進(jìn)行量化積分，分值0～4分，0分為無癥狀表現(xiàn)，4分為癥狀最為嚴(yán)重。2）疼痛改善狀況評估：采用視覺模擬量表（VAS）對患者治療前后疼痛狀況進(jìn)行量化積分，分值0～10分，以0分為無疼痛感，1～4分輕度疼痛，5～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛，并統(tǒng)計患者治療后疼痛緩解時間。3）血清炎性細(xì)胞因子檢測：取兩組患者治療前后空腹外周靜脈血3 mL，離心分離血清后，采用酶聯(lián)免疫法檢測白介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，試劑盒均由上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司生產(chǎn)，嚴(yán)格按照操作說明書進(jìn)行。4）實驗室指標(biāo)：取兩組受試者治療前后空腹外周靜脈血3 mL，檢測黃嘌呤氧化酶（XOD）和血尿酸（BUA）水平，XOD采用酶聯(lián)免疫法檢測，BUA采用生化分析儀檢測。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻(xiàn)［4］擬定療效標(biāo)準(zhǔn)。臨床控制：治療后，患者臨床癥狀、體征大部分消失，關(guān)節(jié)功能及主要理化指標(biāo)恢復(fù)正常，證候積分降低≥90%。顯效：治療后，患者臨床癥狀、體征得到顯著改善，關(guān)節(jié)功能及主要理化指標(biāo)基本恢復(fù)正常，證候積分降低≥70%，＜90%。有效：治療后，患者臨床癥狀、體征均得到一定改善，主要關(guān)節(jié)功能及主要理化指標(biāo)得到一定緩解，證候積分降低≥30%。無效：治療后，患者臨床癥狀、體征均未得到任何緩解，甚至出現(xiàn)加重，關(guān)節(jié)功能及主要理化指標(biāo)未得到任何變化，證候積分降低不足30%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SSPS19.0統(tǒng)計軟件。計量指標(biāo)以（）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料比較采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。觀察組治療后總有效率明顯高于對照組（P＜0.05）。

表1 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組治療前后主要癥狀積分及VAS評分比較 見表2。與本組治療前比較，兩組治療后關(guān)節(jié)疼痛度、關(guān)節(jié)觸痛度、關(guān)節(jié)腫脹度、關(guān)節(jié)活動受限積分及VAS評分均顯著降低（P＜0.05），且觀察組治療后各項評分均明顯低于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后主要癥狀積分及VAS評分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后主要癥狀積分及VAS評分比較（分，±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同

組別觀察組（n=36）對照組（n=36）時間治療前治療后治療前治療后關(guān)節(jié)疼痛度2.63±0.38 0.52±0.07*△2.67±0.35 0.87±0.09*關(guān)節(jié)觸痛度2.59±0.34 0.46±0.05*△2.56±0.36 1.05±0.11*關(guān)節(jié)腫脹度2.05±0.30 0.55±0.07*△2.03±0.28 1.03±0.18*關(guān)節(jié)活動受限1.86±0.23 0.39±0.04*△1.91±0.21 0.82±0.09*VAS評分8.16±0.95 2.38±0.34*△8.23±0.93 5.76±0.69*

2.3 兩組疼痛緩解時間比較 觀察組治療后疼痛緩解時間為（2.42±0.35）d，明顯短于對照組的（4.79±0.59）d（P＜0.05）。

2.4 兩組治療前后血清炎性細(xì)胞因子水平比較 見表3。與本組治療前比較，兩組治療后血清IL-1β、TNF-α水平均顯著降低（P＜0.05），且觀察組治療后各炎性細(xì)胞因子水平均顯著低于對照組（P＜0.05）。與本組治療前比較，兩組治療后XOD和BUA水平均顯著降低（P＜0.05），且觀察組治療后XOD和BUA水平均顯著低于對照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后血清炎性細(xì)胞因子水平比較（±s）

表3 兩組治療前后血清炎性細(xì)胞因子水平比較（±s）

組別觀察組（n=36）對照組（n=36）時間治療前治療后治療前治療后IL-1β（pg/mL）52.59±6.26 35.18±4.62*△52.43±6.35 46.36±5.78*TNF-α（pg/mL）72.17±8.33 46.13±5.75*△71.96±8.25 59.32±7.03*XOD（U/dL）43.29±3.26 25.18±2.18*△43.57±3.31 33.11±2.25*BUA（μmol/L）494.25±48.51 375.91±26.37*△491.96±47.55 419.32±27.03*

3 討論

AGA發(fā)病前多無先兆特征，病勢發(fā)展迅猛，發(fā)病后關(guān)節(jié)疼痛劇烈，約12 h到達(dá)高峰值，受累關(guān)節(jié)紅腫灼熱，觸痛點十分明顯，嚴(yán)重者會導(dǎo)致受累關(guān)節(jié)畸形，并常合并痛風(fēng)石及腎臟相關(guān)并發(fā)癥［6］。既往研究證實［7］，高尿酸血癥是導(dǎo)致AGA發(fā)病的重要生化基礎(chǔ)，單鈉尿酸鹽沉積是其發(fā)病的病理特征。如果嘌呤代謝出現(xiàn)障礙，尿酸排泄量降低，SUA處于長期飽和狀態(tài)，會導(dǎo)致尿酸鹽結(jié)晶析出并沉積于關(guān)節(jié)及周圍組織中，其作為異物不斷刺激機(jī)體的免疫反應(yīng)，并在各種炎性細(xì)胞因子的協(xié)同作用下，最終引發(fā)關(guān)節(jié)急性炎癥反應(yīng)［8］。XOD在尿酸的形成過程中發(fā)揮著關(guān)鍵性的促進(jìn)作用，其活性狀態(tài)與嘌呤代謝具有密切的關(guān)系，XOD水平升高會顯著增加高血尿酸癥和GA發(fā)生的風(fēng)險。TNF-α是前炎癥網(wǎng)鏈中一級細(xì)胞因子，在AGA發(fā)病過程中占據(jù)重要地位，其能夠激活淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，調(diào)節(jié)并誘導(dǎo)其他炎性因子釋放。IL-1β是炎癥反應(yīng)的使動因子，能夠刺激巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞合成與釋放TNF-α、IL-6等炎性因子，進(jìn)一步放大炎癥反應(yīng)。李玲琴等［9］研究證實，痛風(fēng)患者外周血中IL-1β表達(dá)水平出現(xiàn)明顯升高，急性期表現(xiàn)更為明顯，并與血尿酸水平呈正相關(guān)。目前，西醫(yī)治療AGA以非甾體抗炎藥物和秋水仙堿等藥物為主，雖能緩解關(guān)節(jié)疼痛，但治療效果有限，且長期服藥不良反應(yīng)較多。

中醫(yī)學(xué)未有AGA之病名記載，但根據(jù)疾病的臨床癥狀可歸屬于“痹證”范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為其發(fā)病主要是因正氣虛弱，外邪侵襲，經(jīng)脈痹阻所致，早期病性以標(biāo)實為主，日久損傷臟腑，形成虛實夾雜之證。筆者結(jié)合多年臨床治療經(jīng)驗，對AGA的病因機(jī)制進(jìn)行了較深入的研究，認(rèn)為隨著生活水平的提高，人們偏嗜膏粱厚味之物，又喜飲酒和服用熱性溫補(bǔ)之物，久之機(jī)體中陽盛熱多，脾失健運，腎乏氣化，肝失疏泄，水谷津液不歸正化，濕邪內(nèi)生，日久化熱，壅滯于血脈中，致使氣血運行受阻，水濕痰飲等濁毒瘀阻于筋骨和骨節(jié)之間，導(dǎo)致關(guān)節(jié)紅腫熱痛，久之發(fā)為痹證。根據(jù)“急則治其標(biāo)，緩則治其本”的原則，AGA治宜清熱利濕，活血消腫，通絡(luò)止痛。如意金黃散是中醫(yī)治療瘡瘍病要藥，現(xiàn)代研究證實其具有顯著的抗炎、抑菌和止痛作用［10］。本研究中，筆者在如意金黃散基礎(chǔ)上加入黃芩、木香、黃連、生半夏、臭梧桐子5味中藥，意在加強(qiáng)清熱化濕、宣痹散結(jié)之功。方中黃柏、黃連、黃芩瀉火解毒、清熱燥濕；姜黃、木香活血行氣、散瘀止痛；白芷、天花粉解毒排膿、燥濕消腫；陳皮、生半夏、厚樸、蒼術(shù)化痰燥濕；大黃清熱解毒、涼血行瘀；天南星消腫止痛、燥濕化痰；臭梧桐子除濕祛風(fēng)；甘草清熱解毒、緩急止痛，兼調(diào)和諸藥。諸藥配伍，共奏清熱利濕、活血消腫、通絡(luò)止痛之功。臨用時采用蜂蜜調(diào)和成糊狀外敷于患處，能夠增強(qiáng)止痛功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃柏具有抗炎、降低尿酸水平、抑制肝臟內(nèi)黃嘌呤氧化酶活性的作用，并能有效抑制膝骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞凋亡，對軟骨病變具有較好的改善作用［11］；黃連中小檗堿成分對多種急慢性炎癥反應(yīng)均具有較好的抑制作用，并對血小板聚集有對抗作用［12］；黃芩中黃芩素和黃芩苷成分能夠有效抑制炎性細(xì)胞因子活性，干擾花生四烯酸代謝通路，從而發(fā)揮顯著的抗炎、解熱作用。此外，黃芩對病毒、真菌、衣原體、支原體等多種微生物具有較強(qiáng)的抑制作用，黃芩素對血栓形成還具有對抗作用［13］；姜黃素對多種炎癥因子具有抑制作用，能夠改善風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎癥狀；半夏提取物具有顯著的抗炎、鎮(zhèn)痛作用，其機(jī)制可能與糖皮質(zhì)激素樣作用相關(guān)［14］；厚樸酚具有顯著的抗炎作用，對炎癥性疼痛具有較好的治療作用［15］；蒼術(shù)揮發(fā)油具有較強(qiáng)的抗炎作用，其抗炎機(jī)制與組織中前列腺素E2生成相關(guān)［16］；天南星具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗凝血作用，其抗炎機(jī)制主要是通過刺激垂體-腎上腺系統(tǒng)功能的途徑而發(fā)揮［17］。

本研究中，經(jīng)如意金黃散加減治療后觀察組患者總有效率顯著高于對照組，且患者主要癥狀積分（關(guān)節(jié)疼痛度、關(guān)節(jié)觸痛度、關(guān)節(jié)腫脹度、關(guān)節(jié)活動受限）、疼痛改善狀況（VAS評分、疼痛緩解時間）、血清炎性細(xì)胞因子（IL-1β、TNF-α）、XOD、BUA改善狀況均顯著優(yōu)于對照組。結(jié)果提示如意金黃散加減能夠有效調(diào)節(jié)AGA患者體內(nèi)尿酸代謝，抑制IL-1β、TNF-α炎性因子表達(dá)，緩解關(guān)節(jié)疼痛等不適癥狀，療效確切。