達(dá)格列凈對2型糖尿病合并高尿酸血癥患者尿酸水平的影響

丁雙慧 金秀平 樊雅晴

華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院 河北唐山 063000

2型糖尿病(T2DM)和高尿酸血癥(HUA)均為代謝性疾病，隨著現(xiàn)代生活方式的改變，兩種疾病患病率逐漸增加。 血尿酸(SUA)水平的升高與糖尿病腎病、糖尿病患者發(fā)生心臟不良事件及周圍血管病變等密切相關(guān)[1]。有研究表明SUA水平與糖尿病腎病微量蛋白尿及尿白蛋白進(jìn)展有關(guān)[2]，HUA是糖尿病、高血壓、高血脂、心血管疾病、慢性腎病的獨(dú)立危險因素。SUA大部分經(jīng)腎臟排泄，T2DM患者腎小管鈉- 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白與腎小管葡萄糖的重吸收和尿酸的排泄緊密相關(guān)。有研究[3]表明鈉- 葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑2(SGLT2)可通過增加T2DM患者尿糖的排泄，促進(jìn)其尿酸排泄。達(dá)格列凈屬于SGLT2，是一種新型口服降糖藥物，其對T2DM患者SUA及尿UA是否有類似影響尚不明確。本研究擬通過達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素治療T2DM合并HUA患者，觀察達(dá)格列凈對其UA水平的影響。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院2018年10月～2019年10月住院的T2DM患者90例。采用隨機(jī)、對照的實(shí)驗(yàn)性研究，將90例患者隨機(jī)分為觀察組(給予達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素治療)40例與對照組(給予胰島素治療)50例 。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)及1998年WHO高尿酸血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②應(yīng)用胰島素治療>5個月；③胰島素治療用量>20U/d血糖仍不達(dá)標(biāo)者；④糖化血紅蛋白(HbA1c)>7%；⑤HUA不合并痛風(fēng)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①Ⅰ型糖尿?。虎谔厥忸愋吞悄虿?；③糖尿病各種急性并發(fā)癥者，嚴(yán)重肝、腎功能不全及甲狀腺功能異常者；④妊娠、哺乳期者；⑤應(yīng)用噻嗪類、袢利尿劑、大劑量阿司匹林者。

1.2治療方法 所有患者均給予低嘌呤糖尿病飲食、運(yùn)動治療，采用胰島素治療。觀察組在胰島素治療基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈10mg(安達(dá)唐/FORXIGA，AstraZeneca Pharmaceuticals LP，進(jìn)口藥品注冊證號：H20170119；批準(zhǔn)文號：J20170040)口服1/d。兩組根據(jù)血糖調(diào)整胰島素劑量，療程12周，4周內(nèi)分泌科門診隨診1次。

1.3觀察指標(biāo) 觀察治療前后兩組患者SUA、24小時尿UA、空腹血糖(FPG)、HbA1c、胰島素用量變化。

2 結(jié)果

2.1一般情況比較 本研究共納入T2DM合并HUA患者90例，其中觀察組40例中1例因低血糖退出實(shí)驗(yàn)，失訪2例，完成37例。對照組50例中失訪1例，完成49例。對兩組患者的年齡、病程、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、身高、性別、吸煙史、HbA1c、胰島素用量、FPG進(jìn)行方差同質(zhì)性檢驗(yàn)，方差齊。對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行t檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)，結(jié)果提示兩組患者入組前年齡、病程、體質(zhì)量、性別、吸煙史、HbA1c、胰島素用量、FPG組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明患者一般資料均衡可比。見表1。

表1 兩組一般資料比較

組別n吸煙史(例)有無空腹血糖(mmol/L)HbA1c(%)胰島素用量(U/d)餐后2h血糖( mmol/L )觀察組37191810.97±1.838.79±1.1143.08±6.5110.98±1.83對照組49292010.61±1.098.55±1.0741.96±4.8610.62±1.07t/χ2值0.5241.1271.0060.9311.948P值0.3070.2630.3170.3540.273

2.2兩組SUA水平比較 治療前兩組SUA水平組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組與治療前比較均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后SUA水平比較

2.3兩組24小時尿UA排泄情況比較 治療前兩組24小時尿UA水平組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后觀察組較治療前增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對照組較治療前減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后觀察組24小時尿UA排泄量明顯高于對照組。見表3。

表3 兩組治療前后24小時尿UA排泄情況比較

2.4兩組血糖、HbA1c水平及胰島素用量比較 治療前兩組HbA1c、FPG、2hPG、胰島素用量組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后觀察組FPG、2hPG、HbA1c水平下降，胰島素用量減少，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對照組胰島素用量增加，F(xiàn)PG、2hPG、HbA1c水平降低，與療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后兩組間比較HbA1c水平、胰島素用量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而FPG、2hPG水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后血糖、HbA1c及胰島素用量比較

2.5兩組不良反應(yīng)比較 觀察組5例輕度低血糖，發(fā)生率為13.51%；對照組12例輕度低血糖，發(fā)生率為24.49%；均無嚴(yán)重低血糖發(fā)生。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.601，P>0.05)。

3 討論

25%糖尿病患者合并HUA，尿鹽酸沉積到胰腺會損害胰島，影響胰島功能。糖尿病和HUA均會導(dǎo)致多個靶器官受損，引發(fā)冠心病、高血壓、腦卒中等多種合并癥。隨著生活方式的改變，糖尿病、HUA、脂代謝異常等代謝性疾病患病率逐年增高。Krishnan Eswar[4]使用Cox比例風(fēng)險回歸模型分析了美國5012人，年齡在18～30歲，隨訪15年，以評估HUA在年輕人中糖尿病和下丘腦-垂體-性腺軸(HPG)受損及胰島素抵抗的標(biāo)志物的效用。結(jié)果顯示糖尿病和HPG受損及存在胰島素抵抗的年輕人中HUA(SUA>7mg / dLvs.≤7.0mg/dL)分別為1.87(95%CI：1.33、2.62)、1.36(95%CI：1.23、1.51)和1.25(95%CI：1.04，1.52)。SUA濃度較高的人群中糖尿病前期胰島素抵抗和HPG受損發(fā)生率較高。正常人腎臟在葡萄糖穩(wěn)態(tài)之中發(fā)揮著重要的作用，腎臟葡萄糖濾過180g/d，重吸收180g/d，尿糖凈余0g/d[5-6]。糖尿病患者腎糖閾升高，腎小管重吸收葡萄糖增加，加重高血糖。SGLT-2是鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2，在腎臟腎近曲小管促進(jìn)腎小管葡萄糖重吸收。SGLT-2抑制劑達(dá)格列凈抑制腎小管葡萄糖重吸收，使腎臟每天可排除70g葡萄糖，降低血糖1.5～1.9mmol/L，降低1.5%HbA1c[7]。本研究觀察了T2DM合并HUA患者，使用胰島素基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈治療12周，結(jié)果顯示加用達(dá)格列凈10mg/d，可減少胰島素用量8U/d，F(xiàn)PG下降3.36mmol/L，HbA1c下降2.64%。同時促進(jìn)UA排泄降低SUA水平。

Fouad Mohamed等研究SUA與T2DM中高血壓、早期腎病和慢性腎臟病(CKD)進(jìn)展之間的關(guān)系，通過觀察986名參與者發(fā)現(xiàn)SUA水平越高越加快早期腎病和CKD發(fā)生進(jìn)展[8]。Chuengsamarn S等[9]調(diào)查SUA、微量白蛋白尿與T2DM患者的慢性微、大血管并發(fā)癥之間的關(guān)聯(lián)，橫斷面研究招募了608名T2DM患者，使用邏輯回歸分析UA、微量白蛋白尿水平與幾種慢性血管并發(fā)癥之間的比值比。研究顯示T2DM患者的慢性血管并發(fā)癥的患病率與UA水平升高顯著相關(guān)，監(jiān)測UA和微量白蛋白尿水平可為存在慢性微、大血管并發(fā)癥的T2DM患者提供預(yù)測價值。Choi YJ等[10]調(diào)查了HUA患者，UA通過在胰島素誘導(dǎo)的NO產(chǎn)生方面促進(jìn)血管胰島素抵抗而誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙。一項(xiàng)薈萃分析描述SGLT2抑制劑對T2DM患者SUA的影響,結(jié)果證實(shí)任何一種SGLT2抑制劑均顯著降低SUA水平，對早期糖尿病患者SUA降低更明顯，達(dá)格列凈隨著劑量增加SUA水平逐漸降低，對糖尿病合并HUA的患者有益[11]。本研究結(jié)果顯示胰島素聯(lián)合達(dá)格列凈治療12周，SUA降低94μmmol/L,尿UA排泄增加，說明達(dá)格列凈降低SUA作用與促進(jìn)腎臟UA排泄增加有關(guān)，但仍需進(jìn)一步研究達(dá)格列凈降低SUA的機(jī)制。Toyoki D等[12]通過動物實(shí)驗(yàn)研究，鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)的糖尿病大鼠給予滲透皮下注射胰島素微型泵3U/d，7天后腎臟UA排泄量急劇下降，結(jié)果顯示胰島素治療可增加糖尿病大鼠尿酸鹽表達(dá)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(URAT1)水平，并降低轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ATP結(jié)合亞家族G成員2(ABCG2)水平，減少尿UA排泄。同時觀察發(fā)現(xiàn)胰島素可增高URAT1水平在NRK-52E細(xì)胞中的表達(dá)，為胰島素對UA轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的影響提供依據(jù)。SGLT2抑制劑對URAT1或ABCG2水平?jīng)]有影響，促進(jìn)尿酸排泄。本研究顯示觀察組可減少胰島素用量降低血糖水平，減少UA在腎臟的重吸收，降低SUA水平。而對照組24小時尿UA排泄減少，SUA水平下降可能與低嘌呤飲食、大量飲水有關(guān)，具體降SUA水平需進(jìn)一步研究。

達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素治療T2DM合并HUA患者，在減少胰島素用量、降低血糖的同時降低SUA水平，應(yīng)進(jìn)一步研究其降低SUA機(jī)制，為T2DM合并HUA患者減少痛風(fēng)發(fā)作提供理論依據(jù)。