雷磊教授治療造血干細(xì)胞移植后卵巢早衰經(jīng)驗

鄧文楨 雷磊

[摘要]隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，患惡性疾病的育齡期女性經(jīng)過治療后生存率得到顯著提高，對病后獲得良好生存質(zhì)量的要求也日漸強(qiáng)烈，而造血干細(xì)胞移植（HSCT）后出現(xiàn)的卵巢早衰（POF）一直是影響患者生存質(zhì)量提高的重要原因。本文從雷磊教授臨床經(jīng)驗出發(fā)探討中西醫(yī)結(jié)合治療改善HSCT后出現(xiàn)POF的可能性。雷磊教授從虛論治，以補(bǔ)為法，應(yīng)用加味四二五合方聯(lián)合激素補(bǔ)充療法，輔以中藥保留灌腸，同時注重身心同治，為臨床治療相關(guān)疾病提供更高效、更安全的途徑。

[關(guān)鍵詞]造血干細(xì)胞移植;卵巢早衰;中西醫(yī)結(jié)合;雷磊;醫(yī)案;名醫(yī)經(jīng)驗

[中圖分類號] R271.9 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1674-4721（2020）9（c）-0020-06

[Abstract] With the progress of medical technology， the survival rate of women of childbearing age with malignant diseases has been significantly improved after treatment， and the demand for a good quality of life after the disease has become increasingly strong. Premature ovarian failure （POF） after hematopoietic stem cell transplantation （HSCT） has been an important reason for the improvement of patients′ quality of life. Based on the clinical experience of professor Lei Lei， this paper discusses the possibility of integrated traditional Chinese and Western medicine in improving POF after HSCT. Professor Lei Lei treats from deficiency， takes tonifying as the method， applies Jiawei Sierwu prescription combined with hormone replacement therapy， supplemented by traditional Chinese medicine retention enema， and pays attention to the treatment of body and mind at the same time， so as to provide a more efficient and safer way for clinical treatment of related diseases.

[Key words] Hematopoietic stem cell transplantation; Premature ovarian failure; Combination of traditional Chinese and Western medicine; Lei Lei; Medical case; Experience of famous doctor

截至2015年，過去10年里的惡性腫瘤生存率呈現(xiàn)逐漸上升趨勢，目前我國惡性腫瘤的5年相對生存率約為40.5%，與10年前相比總體提高約10個百分點(diǎn)[1]。到2022年，癌癥防治體系進(jìn)一步完善，危險因素綜合防控取得階段性進(jìn)展，癌癥篩查、早診早治和規(guī)范診療水平顯著提升，癌癥發(fā)病率、死亡率上升趨勢得到遏制，總體癌癥5年生存率比2015年提高3%[2]。據(jù)文獻(xiàn)報道[3]，育齡期的女性患癌率增長速度穩(wěn)定在1%左右，而病死率以2%的速度下降，其5年相對生存率大大提高。許多年輕女性在癌癥治愈后希望提高生活質(zhì)量，更希望恢復(fù)生育能力[4]?；熂霸煅杉?xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）等治療使患者的生存率逐漸提高，然而對于年輕女性患者，治療的毒副作用損害卵巢功能，導(dǎo)致卵巢早衰（premature ovarian failure，POF），出現(xiàn)潮熱盜汗、情緒抑郁、陰道干澀、性交困難等絕經(jīng)期癥狀，以及閉經(jīng)和不孕等，嚴(yán)重影響了年輕女性的生存質(zhì)量以及家庭幸福指數(shù)。筆者現(xiàn)將雷磊教授相關(guān)臨證診療經(jīng)驗總結(jié)如下，以供參考。

1治病求本，從虛論治

惡性疾病與機(jī)體的關(guān)系大多是因虛致病又因病致虛，癌毒久積耗傷人體氣血津液，影響臟腑、經(jīng)絡(luò)功能，使其功能失調(diào)，從而形成痰、瘀、濕、熱等多種病理因素，進(jìn)一步加重“癌毒”，形成惡性循環(huán)，反反復(fù)復(fù)難以治愈[5]。化療為“火熱毒邪”[6]，極度傷及“精”“血”[7]。有研究發(fā)現(xiàn)化療后以虛證為主，常見氣陰兩虛、氣虛、氣血兩虛、陰虛及陽虛證[8];移植后主要證型多以氣血虧虛為主， HSCT的過程是機(jī)體在藥邪（大劑量的化療）的影響下導(dǎo)致自身正氣損傷，邪氣祛除，繼而輸入后天之精（輸入的體內(nèi)干細(xì)胞）對自身先天之精進(jìn)行充養(yǎng)，增強(qiáng)人體正氣，達(dá)到恢復(fù)正常的氣血濡養(yǎng)及防御等功能[9]。

化療及HSCT一方面通過耗傷人體氣血致血?？仗摚轃o血以下，精血同源，必然導(dǎo)致腎精損耗;另一方面藥物直接作用損傷腎氣、沖任、子宮、胞脈、胞絡(luò)。“腎-天癸-沖任-胞宮”軸任何一個環(huán)節(jié)受損，腎虛精虧、任虛沖少、天癸早枯、胞宮失養(yǎng)都會出現(xiàn)月經(jīng)失調(diào)或閉經(jīng)。

此病中醫(yī)并無相關(guān)病名，根據(jù)臨床癥狀特點(diǎn)可歸為“閉經(jīng)”范疇。月經(jīng)的產(chǎn)生，是“腎-天癸-沖任-胞宮”相互調(diào)節(jié)，并在全身臟腑、經(jīng)絡(luò)、氣血的協(xié)調(diào)作用下，胞宮定期藏泄的結(jié)果[10]。雷磊教授認(rèn)為其中醫(yī)病機(jī)以虛為主，其本在腎，病位在沖任，變化在氣血，為氣血虧虛，腎陰陽兩虛，沖任失調(diào)，而致天癸早枯。氣血虧虛見面色少華，神疲乏力、少氣懶言、畏寒肢冷、自汗，舌淡，苔白，脈細(xì)弱等。氣血相行，氣為血帥，血為氣母，血病時氣不能自化，氣病時血不能自行，月事以血為用，血枯則經(jīng)閉。腎虛則天癸衰少，沖任失調(diào)，地道不通，則經(jīng)閉;腎陰是人體一切陰液之源，真陰虧虛，進(jìn)而血海沖任空虛，難以滋養(yǎng)子宮、胞脈，陰不系陽，虛陽浮越于外則兼見五心煩熱、烘熱汗出，不能滋養(yǎng)心陰則心神失養(yǎng)而導(dǎo)致失眠;腎陽主一身之陽，腎陽虧虛，溫煦、推動功能失職，則不能溫運(yùn)精血、胞脈、子宮;畏寒怕冷、四肢不溫，心失溫養(yǎng)則心悸、焦慮，下焦失于溫養(yǎng)氣化失司則夜尿頻多、小便清長。沖任失調(diào)則見性欲減退。

2辨證論治，遣方用藥

《景岳全書·經(jīng)脈諸臟病因》云：“女人以血為主，血王則經(jīng)調(diào)”“治宜生血補(bǔ)血”（《仁齋直指方論·婦人論》）。“腎主生殖”“經(jīng)水出諸腎”（《傅青主女科》）及“五臟之陰氣非此不能滋，五臟之陽氣非此不能發(fā)”（《景岳全書·傳忠錄下》）。因此治療中當(dāng)以補(bǔ)氣生血為根本大法，以調(diào)補(bǔ)耗傷之元?dú)猓瑫r重視調(diào)補(bǔ)腎陰腎陽，益精填髓，以期恢復(fù)所傷之精髓，顧護(hù)天行之本。氣血同補(bǔ)，腎陰腎陽并補(bǔ)，理氣血、調(diào)陰陽，沖任通、天癸充，促月事方以時而下。

2.1補(bǔ)氣生血，行氣活血

以黃芪、黨參、益母草合四物湯（熟地黃、白芍、當(dāng)歸、川芎）為主，補(bǔ)氣生血，同時增強(qiáng)行氣活血之功，氣旺則血生，氣行則血行，“氣血沖和，百病不生”（《丹溪心法·六郁》）;“氣通血活，何患不除”（《醫(yī)林改錯》）。

黃芪補(bǔ)氣升陽，固表止汗，生津養(yǎng)血，為“補(bǔ)氣諸藥之最”，同時還具有直接補(bǔ)腎的作用，如金·張元素所著《珍珠囊》中指出：“黃芪甘溫純陽，其用有五，補(bǔ)諸虛不足，一也;益元?dú)?，二也……”。其中所言“元?dú)狻奔礊槟I所藏。嚴(yán)潔《得配本草》謂黨參：“甘平，入手足太陰經(jīng)氣分，補(bǔ)養(yǎng)中氣，調(diào)和脾胃，得黃芪實(shí)衛(wèi)……”。此不用人參之大補(bǔ)元?dú)?，皆因患者久病體虛，不耐大補(bǔ)，宜緩而平補(bǔ)，同時黨參兼有養(yǎng)血生津，發(fā)揮氣血雙補(bǔ)之功。黃芪配伍黨參，黨參健脾益肺，黃芪固表止汗，使肺衛(wèi)得固，虛汗得止，亦共奏益氣固表止汗之功。

熟地黃為血中之血藥也，通腎經(jīng)，性寒味甘，張介賓云其“能補(bǔ)五臟之真陰，而又于多血之臟為最要……諸經(jīng)之陰血虛者，非熟地不可?！卑咨株幏炙幰?，味苦、酸，性微寒，質(zhì)地陰柔，歸肝、脾經(jīng)，善補(bǔ)血斂陰，和營柔肝。熟地黃配伍白芍以利生血、藏血，補(bǔ)益肝腎。

當(dāng)歸既可行血活血，又可養(yǎng)血，為調(diào)經(jīng)之要藥?！毒霸廊珪け静菡吩疲骸爱?dāng)歸，其味甘而重，故專能補(bǔ)血;其氣輕而辛，故又能行血。補(bǔ)中有動，行中有補(bǔ)，誠血中之氣藥，亦血中之圣藥也?！贝ㄜ和ǜ谓?jīng)，性味辛散，能行血滯于氣也，《本草匯言》言其：“上行頭目，下調(diào)經(jīng)水，中開郁結(jié)，血中氣藥。嘗為當(dāng)歸所使，非第治血有功，而治氣亦神驗也……味辛性陽，氣善走竄而無陰凝黏滯之態(tài)，雖入血分，又能去一切風(fēng)，調(diào)一切氣?！碑?dāng)歸配伍川芎，行血中之氣，以利調(diào)血、行血。

當(dāng)歸配熟地黃，有補(bǔ)而不滯，溫而不燥，滋而不膩之特點(diǎn)，動靜結(jié)合，補(bǔ)血調(diào)血，使血充精足而養(yǎng)血調(diào)經(jīng)。黃芪甘溫補(bǔ)氣，為補(bǔ)氣要藥，當(dāng)歸為補(bǔ)血正品，當(dāng)歸配黃芪，平補(bǔ)氣血，黃芪補(bǔ)氣以生血，當(dāng)歸補(bǔ)血以載氣，氣血相互資生，更能氣血雙補(bǔ)。熟地黃、白芍陰柔補(bǔ)血之品與辛甘之當(dāng)歸、川芎及辛寒之益母草相配，血中血藥與血中氣藥相伍動靜結(jié)合剛?cè)嵯酀?jì)，重在滋補(bǔ)營血，且補(bǔ)中寓行，使補(bǔ)血而不滯血，行血而不傷血。

《本草備要》論益母草：“通行瘀血，生新血辛微苦寒。入手、足厥陰（心包、肝）。消水行血，祛瘀生新，調(diào)經(jīng)解毒?！?/p>

2.2益腎填精，陰陽雙補(bǔ)

以仙茅、淫羊藿、鹿角霜、牛膝合五子（菟絲子、枸杞子、覆盆子、五味子、車前子）衍宗丸為主體，“陰陽并施，互濟(jì)互求”。調(diào)經(jīng)之本在腎，故在臨床診治中，注重滋腎為主，補(bǔ)腎注意溫腎壯陽與滋腎填精并用，使陰平陽秘精血俱旺，經(jīng)水自調(diào)。滋而不膩，補(bǔ)而不滯，陰中有陽，陽中求陰。

仙茅辛、熱，歸腎、肝、脾經(jīng)，“乃補(bǔ)陽溫腎之專藥，故亦兼祛寒濕”（《本草綱目》）。淫羊藿辛、甘、溫，入肝、腎經(jīng)，“主陽痿絕傷，莖中痛，利小便，益氣力，強(qiáng)志?！保ā侗窘?jīng)》）仙茅與淫羊藿相須為用，增強(qiáng)補(bǔ)腎陽、強(qiáng)筋骨之效。鹿角霜咸溫，入肝腎經(jīng)，益腎助陽，溫補(bǔ)督脈，添精益血，調(diào)補(bǔ)沖任，此不用鹿角膠因其膩補(bǔ)之力太過，對不堪大補(bǔ)而又需補(bǔ)陽者，可以取此稍補(bǔ)緩補(bǔ)之效。仙茅、淫羊藿、鹿角霜三藥重在調(diào)補(bǔ)腎陽，于陽中求陰。

菟絲子辛、甘、平，滋補(bǔ)肝腎益精髓，既可補(bǔ)陽，又可益陰，有補(bǔ)陽而不燥，補(bǔ)陰而不膩的特點(diǎn)。《本草正義》稱其為養(yǎng)陰通絡(luò)之上品，其味微辛，則陰中有陽，守而能走……于滋補(bǔ)之中，皆有宣通百脈，溫運(yùn)陽和之意。枸杞子甘、平，為肝腎虧虛之要藥。張景岳言“枸杞，味重而純，故能補(bǔ)陰，陰中有陽，故能補(bǔ)氣。所以滋陰而不致陰衰，助陽而能使陽旺?！辫坭阶优c菟絲子相伍，相須為用，不溫不燥，補(bǔ)而不膩，為平補(bǔ)腎中陰陽之要藥。

覆盆子、五味子均屬性溫味甘而酸，覆盆子滋精，五味子生血，兩藥雖溫但不熱不燥，共起溫和泌精滋腎之協(xié)同作用。

車前子微寒，性滑利，制約上藥之溫性且清熱利濕，牛膝走而能補(bǔ)，性善下行，逐瘀通經(jīng)，補(bǔ)益肝腎，《七略別錄》曰：“補(bǔ)中續(xù)絕，填骨髓，除腦中痛及腰脊痛，婦人月水不通，血結(jié)，益精，利陰氣，止發(fā)白?！迸Ｏヅc車前子相伍，皆以用通于閉之中，用瀉于補(bǔ)之內(nèi)，用行于滯之處，始能利水行血而不耗氣，用之上味補(bǔ)藥之中，則同群共濟(jì)，多有奇功。

2.3中西結(jié)合，勢如破竹

目前許多研究表明化療引起的卵巢損害與卵巢細(xì)胞凋亡有關(guān)[11-13]，主要通過對各級卵泡、顆粒細(xì)胞、卵母細(xì)胞及卵巢間質(zhì)的損害，可出現(xiàn)卵泡數(shù)量減少、顆粒細(xì)胞大量凋亡、卵母細(xì)胞成熟障礙及數(shù)量減小等[14-15];也有研究表明，其可通過線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及凋亡受體通路引發(fā)凋亡[16];另有研究表明，化療藥物可直接誘導(dǎo)卵巢血管急性損傷[16]或產(chǎn)生活性氧化物引起氧化應(yīng)激致卵巢損傷[17]。研究發(fā)現(xiàn)HSCT可造成性腺的損傷[18]，陳琬玲等[19]發(fā)現(xiàn)自體移植（autolous stem cell transplantation，Auto-SCT）的激素改變類似于生理性絕經(jīng)期，而同種異體造血干細(xì)胞移植（allogeneic stem cell transplantation，Allo-SCT）者卵巢功能減退更嚴(yán)重。

單純使用中醫(yī)藥治療，療效雖顯著，但療程較長，如涓涓細(xì)水長流，對于急需改善生活質(zhì)量的患者，根據(jù)“急則治其標(biāo)，緩則治其本”的原則，雷磊教授在中藥復(fù)方的基礎(chǔ)上加用西藥雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復(fù)合包裝2/10 mg（Abbott Healthcare Products B.V.荷蘭，進(jìn)口藥品注冊證號：H20150345，產(chǎn)品批號：354939），直接外源性補(bǔ)充雌孕激素，中西醫(yī)結(jié)合，見效快，多靶點(diǎn)，安全性高，臨床治療收效明顯，受到較多患者認(rèn)可。

有研究表明，雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復(fù)合包裝2/10 mg相較于傳統(tǒng)常規(guī)藥物治療，能更好地調(diào)節(jié)患者體內(nèi)失調(diào)的激素水平[20-21]。雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復(fù)合包裝2/10 mg安全性相對較好，可口服亦可陰道用藥，但長期使用仍有增加靶器官患癌的風(fēng)險[22]。故建議患者定期自檢乳房，對風(fēng)險較高的患者定期進(jìn)行乳房檢查;定期監(jiān)測患者血脂水平及凝血血栓常規(guī)，預(yù)防心血管疾病的發(fā)生;定期婦科B超監(jiān)測子宮內(nèi)膜厚度，預(yù)防子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生;定期監(jiān)測血壓，預(yù)防高血壓的發(fā)生。

2.4輔助中藥保留灌腸，改善盆腔微環(huán)境

將補(bǔ)腎中藥煎液，涼至適宜溫度（溫涼以不增加腸道蠕動為宜）保留灌腸，可增加靶器官局部藥物濃度，作用時間長，且避免了胃酸、消化酶、肝臟首過效應(yīng)等對藥物的影響，生物利用度高[23]，可有效改善盆腔微環(huán)境，同時減輕了藥物代謝對肝腎的損害，操作簡便易行，毒副作用甚微，患者易于接受，可達(dá)到藥半功倍之效。

3重視人文關(guān)懷，緩解情志致病

《醫(yī)學(xué)正傳·婦人科上》曰“婦人百病，皆自心生，如五志之火一起，則心火亦從而播灼，經(jīng)閉不通之證，先因心事不足，用己竭”。在各種疾病中，少有能超過癌癥給人帶來的巨大的心理壓力。當(dāng)患者被診斷為惡性腫瘤，感受到疾病對自身生命安全的威脅，家庭社會角色的轉(zhuǎn)換，以及治療過程中的昂貴費(fèi)用、自身形象的改變等，都會造成不良情緒的發(fā)生，對患者的治療過程及生存質(zhì)量都會有明顯的影響。

《七松巖集》云：“先情志不和，方有六郁之病。”《脾胃論》有“凡怒、忿、悲、思、恐、懼，皆損元?dú)狻?。雷磊教授認(rèn)為該類患者以“憂”“思”“悲”“恐”為主要情緒，屬于身心疾病。生理上，肝主疏泄，可加用香附、郁金等疏肝解郁、行氣調(diào)經(jīng)。同時言語上的關(guān)懷，診療過程中的細(xì)致，足夠的耐心以及適當(dāng)?shù)墓膭畹榷寄芙o予患者積極的心理疏導(dǎo)，讓患者在精神和心理上獲得安慰，鼓勵患者多與他人接觸，參加一些有益身心健康的活動，保持積極、樂觀、向上的心態(tài)[24]，促進(jìn)患者康復(fù)的信念以及在治療過程的配合程度，有利于疾病的轉(zhuǎn)歸，提高患者的生活質(zhì)量[25-26]。

4醫(yī)案一則

患者鄧某，女，28歲，已婚，有性生活史，孕0，初診2018年3月17日，急性白血病化療及HSCT后14個月，停經(jīng)15個月?；颊?016年10月中旬診斷為“急性髓系白血病M4a型”，行2個周期化療（DA方案）至完全緩解后于2017年1月初清髓（改良BU/CY方案）后行Allo-SCT。第2周期化療（2016年12月初）后患者月經(jīng)一直未潮，并逐漸出現(xiàn)潮熱汗出等不適。目前已停用免疫抑制等相關(guān)藥物。既往月經(jīng)規(guī)律，量、色、質(zhì)均可，偶有痛經(jīng)，無經(jīng)前乳房脹痛等不適，既往陰道分泌物正常;末次月經(jīng)（LMP）：2016年11月?？滔拢荷袂?，自覺神疲乏力，潮熱汗出，畏寒，四肢欠溫，陰道干澀，性欲低下，性交痛，食欲可，寐差，難以入睡，嚴(yán)重時需艾司唑侖輔助入眠，二便正常，舌淡紅、苔薄白，脈細(xì)弱。查性激素：促卵泡激素（FSH）131.1 mIU/ml，促黃體生成素（LH）44.97 mIU/ml，催乳素（PRL）24.69 ng/ml，孕酮（P）0.411 ng/ml，睪酮（T）18.44 ng/dl，雌二醇（E2）18.35 pmol/L。婦科B超子宮28 mm×26 mm×25 mm，前壁低回聲結(jié)節(jié)約16 mm×12 mm，界清;宮內(nèi)膜厚約2 mm;右側(cè)卵巢顯示不清，左卵巢約11 mm×10 mm。西醫(yī)診斷為急性白血病HSCT后POF。中醫(yī)診斷為閉經(jīng)，辨證為氣血兩虛、腎虛精虧。治以補(bǔ)氣養(yǎng)血，補(bǔ)腎益精，調(diào)理沖任，兼活血通經(jīng)。予加味四二五合方（黃芪30 g，黨參、益母草各15 g、當(dāng)歸、川芎、白芍、熟地黃、仙茅、淫羊藿、鹿角霜、菟絲子、枸杞子、覆盆子、五味子、車前子、牛膝、茯神、遠(yuǎn)志各10 g，甘草5 g）24付，水煎取汁300 ml，分早晚2次溫服。予雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復(fù)合包裝2/10 mg即日起每日口服1片，前14 d雌二醇2 mg片，后14 d雌二醇2 mg+地屈孕酮10 mg片。灌腸方（益母草、牛膝、仙茅、淫羊藿、菟絲子、枸杞子、覆盆子、五味子各15 g）12付，水煎取汁300 ml，睡前取150 ml適溫藥液保留灌腸。囑平日就近公園散步，聽舒緩悠揚(yáng)音樂。

二診2018年4月20日，患者月經(jīng)于4月18日來潮，量少，質(zhì)稠，色暗，無血塊，經(jīng)前及經(jīng)期無腹痛等不適，經(jīng)前陰道偶見少許白色黏稠分泌物，神疲乏力較前稍改善，仍潮熱汗出，活動后汗出明顯，畏寒，四肢欠溫，納可，夜寐較前稍有改善但仍入睡困難，二便正常。舌脈同前。效不更方，前方加酸棗仁10 g養(yǎng)心安神、斂汗?？诜に丶肮嗄c均同前。

三診2018年5月15日，患者面露喜色，5月12日月經(jīng)來潮，經(jīng)量較前次增多，質(zhì)稠，紅色稍前次鮮明，少許血塊，經(jīng)前少腹稍有墜脹隱痛，行經(jīng)后無乳脹腹痛等不適。經(jīng)間期陰道分泌物較前增加，睡眠較前改善，余大致同前。復(fù)查性激素：FSH 49.24 mIU/ml，LH 24.98 mIU/ml，PRL 19.32 ng/ml，P 0.472 ng/ml，T 18.23 ng/dl，E2 135.8 pmol/L。復(fù)查B超子宮36 mm×32 mm×34 mm，宮底部低回聲結(jié)節(jié)約26 mm×24 mm，宮內(nèi)膜厚約7 mm，左、右卵巢分別為22 mm×8 mm、18 mm×13 mm，雙側(cè)卵巢均未見明顯卵泡聲像。效不更方，原方加巴戟天、澤蘭、劉寄奴各10 g，花椒6 g;灌腸方加巴戟天、澤蘭、劉寄奴各15 g;西藥照舊。

隨后每月復(fù)診連續(xù)6個月，月經(jīng)周期規(guī)律，6～7 d/28～30 d，量中等偏少，質(zhì)多稠，色紅，偶有血塊，經(jīng)期前后未見明顯不適。月經(jīng)間期陰道可見白色半透明分泌物，量較前增多，質(zhì)較前清稀。效不更方，臨癥加減，神疲乏力、潮熱汗出、畏寒、四肢欠溫、陰道干澀、性欲低下、性交痛、難以入睡等癥狀逐漸得以緩解。

七診2019年4月14日，自行停藥后月經(jīng)停閉5月，潮熱汗出癥狀逐漸復(fù)現(xiàn)，無陰道分泌物，性交痛復(fù)前，四肢欠溫，舌脈同前。前次月經(jīng)（PMP）：2018年10月5～11日。查查性激素：FSH 60.50 mIU/ml，LH 25.40 mIU/ml，PRL 19.32 ng/ml，P 0.472 ng/ml，T 0.70 nmol/L，E2 135.8 pg/ml。B超下子宮30 mm×29 mm×30 mm，子宮前壁低回聲結(jié)節(jié)約25 mm×22 mm，子宮內(nèi)膜厚2.4 mm，右側(cè)類卵巢17 mm×8 mm，左卵巢顯示不清。顧忌西藥可能的副作用，未予激素補(bǔ)充療法，繼服中藥復(fù)方及中藥保留灌腸3個月。

十診2019年8月5日，患者月經(jīng)停閉，潮熱汗出、畏寒肢冷、入夜不寐等癥狀明顯緩解，陰道少量分泌物，房事和諧，納寐可，二便調(diào)，舌淡紅，苔薄白，脈沉細(xì)。復(fù)查性激素：FSH 47.58 mIU/ml，LH 24.90 mIU/ml，PRL 22.11 ng/ml，P 0.472 ng/ml，T 0.80 nmol/L，E2<10 pg/ml。B超下子宮28 mm×28 mm×20 mm，子宮內(nèi)膜厚2 mm，前壁近宮底低回聲結(jié)節(jié)約20 mm×18 mm，左右側(cè)卵巢未掃及，雙附件區(qū)未見明顯腫塊聲像。繼在原方基礎(chǔ)上調(diào)整治療。

按語：該患者二診時睡眠仍未見改善加酸棗仁養(yǎng)心安神。三診復(fù)查性激素和B超指標(biāo)較初診均可見明顯改善，患者畏寒明顯、四肢不溫，為氣虧血虛、寒凝血瘀較重，故加巴戟天補(bǔ)腎陽、壯筋骨、祛風(fēng)濕，花椒散寒除濕;經(jīng)前稍腹痛，“不通則痛”，予劉寄奴活血通經(jīng)、消積、止痛;子宮肌瘤較前增大予加澤蘭活血化瘀、行水消腫、解毒消癰。連續(xù)用藥6個月后臨床癥狀基本緩解，獲得較為滿意的生活質(zhì)量?；颊咦孕型Ｋ?個月后性激素水平上升，子宮及附件出現(xiàn)萎縮跡象，但子宮肌瘤未見明顯萎縮，考慮是否為外源性激素可能的副作用故停用，繼續(xù)服用中藥治療3個月后激素水平有所改善，子宮及附件及子宮肌瘤均稍有萎縮，癥狀上亦有所改善，但改善程度不及中西醫(yī)結(jié)合治療期間。

化療及HSCT后患者出現(xiàn)閉經(jīng)的根本原因在于卵巢組織破壞，性激素分泌明顯減少，“下丘腦-垂體-卵巢-子宮”軸嚴(yán)重失調(diào)。激素補(bǔ)充療法能夠快速補(bǔ)充缺乏的雌、孕激素，形成人工月經(jīng)周期，使月經(jīng)來潮，同時能夠改善激素缺乏相關(guān)癥狀，但停藥后停經(jīng)的情況也是十之八九。從該患者應(yīng)用激素補(bǔ)充及停用后子宮肌瘤的變化情況，結(jié)合臨床上其他患者在連續(xù)使用6個周期以上出現(xiàn)經(jīng)前和（或）經(jīng)期乳房脹痛情況，考慮為激素刺激引起的不良反應(yīng)，因此對其長期使用的安全性還有待商榷。

結(jié)合患者病因病機(jī)及病情的演變，該類患者出現(xiàn)的閉經(jīng)當(dāng)從虛論治，腫瘤致虛，化療及HSCT致虛，情志致虛，以虛為本，氣血虧虛，五臟六腑皆虛損。臨床上不同患者不同階段還可出現(xiàn)氣滯、血瘀、肝郁等標(biāo)實(shí)表現(xiàn)。因此需細(xì)心辨證，隨癥加減。伴心悸失眠者加酸棗仁、遠(yuǎn)志、茯神、夜交藤、合歡皮、首烏藤等交通心腎，寧心安神;不寐多夢甚者加煅龍骨、磁石重鎮(zhèn)安神;自汗盜汗甚者加浮小麥、生牡蠣、龍骨斂汗固精;烘熱汗出、五心煩熱甚者加地骨皮、玄參以退熱除蒸;濕熱甚者加石菖蒲、蒼術(shù)、藿香、佩蘭除濕清熱;腰背酸痛甚者加女貞子、墨旱蓮、桑寄生、川續(xù)斷補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨;身痛甚者加醋乳香、醋沒藥、羌活活血化瘀，消腫止痛;冷痛甚者可加吳茱萸、干姜溫陽散寒止痛;腰膝酸冷，小便清長甚者可加補(bǔ)骨脂、益智仁以暖腎固精縮尿;面色萎黃加雞血藤、紫河車補(bǔ)精養(yǎng)血;視力模糊加菊花、密蒙花清肝明目;胸脅脹痛者加柴胡、枳殼、香附、郁金疏肝解郁，行氣活血;食少腹脹者加山藥健脾益腎平補(bǔ)三陰，白術(shù)益氣健脾，茯苓健脾滲濕，枳殼理氣消脹，雞內(nèi)金健胃消食，緩腹脹以行氣通散。

加味四二五合方臨癥加減能夠更好地改善患者各種臨床癥狀，治病求本，從整體體質(zhì)到局部平衡，為患者制訂個體化治療方藥，同時能減輕因長期使用激素治療而出現(xiàn)的不良反應(yīng)。同時注重人文關(guān)懷，在診療過程中主動給予該類患者更多的關(guān)注和支持，鼓勵患者通過與人溝通、聽音樂、散步、做瑜伽、旅行等方式在精神和心理上放松下來，增強(qiáng)患者戰(zhàn)勝疾病的信心，身心兼顧。

5不足與展望

由于相關(guān)求治患者較少，治療過程中原發(fā)病的變化情況，后續(xù)隨訪的不確定性，以及來自家庭、社會、經(jīng)濟(jì)等不可控因素較多，對臨床相關(guān)療效的觀察比較局限，不能做到長時間、大樣本、多中心的臨床研究，結(jié)論恐有失偏頗。

對于化療及HSCT后POF患者，西藥快速補(bǔ)充體內(nèi)缺乏激素，中藥具有多靶點(diǎn)、系統(tǒng)性、整體性治療特點(diǎn)，且藥物溫和，副作用小，并可在一定程度上減輕西藥的不良反應(yīng)，中西醫(yī)結(jié)合是高速、有效改善患者臨床癥狀的一個可行途徑，亦為治療該類疾病提供了一個快捷又安全的治療思路。雖然目前這一研究方向尚屬小眾，相信隨著時代的進(jìn)步，攻克這一難關(guān)乃大勢所趨，其臨床前景定是充滿希望和光明。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Zeng H，Chen W，Zheng R，et al.Changing cancer survival in China during 2003-15：a pooled analysis of 17 population-based cancer registries[J].Lancet Glob Health，2018，6（5）：e555-e567.

[2]李克，陳克敏.序言[J].中國醫(yī)學(xué)計算機(jī)成像雜志，2019，25（5）：425-426.

[3]Siegel RL，Miller KD，Jemal A.Cancer statistics，2017[J].CA Cancer J Clin，2017，67（1）：7-30.

[4]Seifer DB，Minkoff H，Merhi Z.Putting "family" back in family planning[J].Hum Reprod，2015，30（1）：16-19.

[5]凌昌全.“癌毒”是惡性腫瘤之根本[J].中西醫(yī)結(jié)合報，2008， 6（2）：111-114.

[6]湯釗猷.現(xiàn)代腫瘤學(xué)[M].上海：上海醫(yī)科大學(xué)出版社，1993：2.

[7]李達(dá)，李慧.中醫(yī)藥介入造血干細(xì)胞移植的思路與方法探討[C].中華中醫(yī)藥學(xué)會.第二次中醫(yī)元?dú)鈱W(xué)術(shù)會議論文集，2012：114-116.

[8]王曉戎，李平，吳志麗.腫瘤化療后中醫(yī)證候?qū)W特征調(diào)查研究[J].山東中醫(yī)雜志，2006，25（1）：18-20.

[9]范騰.造血干細(xì)胞移植后中醫(yī)證型探索及T淋巴細(xì)胞亞群監(jiān)測[D].廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2017：1-54.

[10]羅頌平.中醫(yī)婦科學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2014：11.

[11]Morgan S，Andemon RA，Gourley C，et al.How do chemotherapeutic agents damage the ovary？[J].Hum Reprod Update，2012，18（5）：525-535.

[12]Bedoschi G，Navarro PA，Oktay K.Chemotherapy-induced damage to ovary：mechanisms and clinical impact[J].Future Oncol，2016，12（20）：2333-2344.

[13]Li J，Huang D，He LQ.Effects of glycosides of Tripterygium wilfordii and Cistanche deserticola on the fertility of male mice[J].Zhonghua Nan Ke Xue，2009，15（6）：569-572.

[14]張婷，賀婉紅，俸靈林.化療藥物卵巢毒性的研究進(jìn)展[J].中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2016，30（8）：879-885.

[15]Zhang G，Wan Y，Zhang Y，el al.Expression of Mitochondria-Associated Genes（PPAR GC1A，NRF-1，BCL-2 and BAX）in Follicular Development and Atresia of Goat Ovaries[J].Reprod Domest Anim，2015，50（3）：465-473.

[16]Nagata S.Apoptosis by Death Factor[J].Cell，1997，88（3）：355-365.

[17]Luderer U.Ovarian toxicity from reactive oxygen species[J].Vitam Horm，2014，94：99-127.

[18]左文述，徐忠法，劉奇.現(xiàn)代乳腺腫瘤學(xué)[M].濟(jì)南：山東科學(xué)技術(shù)出版社，1996：567.

[19]陳琬玲，侯開宇，李真.白血病化療及造血干細(xì)胞移植對卵巢功能的影響[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2005，8（18）：1492-1493，1495.

[20]時玲玲.復(fù)方制劑芬嗎通治療婦女圍絕經(jīng)期綜合征的臨床療效觀察[J].中國保健營養(yǎng)，2019，29（11）：107-108.

[21]周黎.芬嗎通治療月經(jīng)失調(diào)的應(yīng)用研究[J].健康之友，2019，（16）：174.

[22]王燕，翟琪，佟玉靜.不同證型更年期綜合征婦女血漿UPLC-QTOF/MS代謝組學(xué)特征研究[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2017，26（26）：2874-2877.

[23]王晨亦，魏紹斌.中藥灌腸療法在婦科疾病治療中的應(yīng)用[J].江西中醫(yī)藥，2019，50（9）：75-77.

[24]何家琴.心理護(hù)理在卵巢早衰患者臨床護(hù)理中的作用分析[J].實(shí)用婦科內(nèi)分泌電子雜志，2019，6（10）：149，151.

[25]羅喜梅，簡婷.心理護(hù)理在卵巢早衰患者中的作用分析[J].首都食品與醫(yī)藥，2020，27（2）：158.

[26]劉文鳳，鄧歡，傅曉鳳，王蕓蕓.心理干預(yù)對白血病患者生存質(zhì)量和心理狀況影響的Meta分析[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2019，16（8）：156-160.

（收稿日期：2020-04-07 ?本文編輯：任秀蘭）