由1例亞急性皮膚型紅斑狼瘡引發(fā)對(duì)不完全型紅斑狼瘡的思考

崔文悅　李海波

【摘要】 通過對(duì)1例亞急性皮膚型紅斑狼瘡（SCLE）復(fù)發(fā)病例的預(yù)后指導(dǎo)， 產(chǎn)生對(duì)目前國(guó)內(nèi)現(xiàn)有紅斑狼瘡以皮膚組織病理特異性皮損為依據(jù)分類診斷的質(zhì)疑， 由于皮膚科特有的診斷特點(diǎn)， 對(duì)有嚴(yán)重器官受累進(jìn)展可能性的患者不利。因此， 作者引用不完全型紅斑狼瘡（ILE）這一術(shù)語， 盡管國(guó)外對(duì)不完全型紅斑狼瘡早有報(bào)道， 但國(guó)內(nèi)使用不完全型紅斑狼瘡的報(bào)道罕見， 國(guó)外在對(duì)不完全型紅斑狼瘡的研究中納入的標(biāo)準(zhǔn)差異較大， 近幾年對(duì)抗核抗體（ANA）≥1∶80陽性標(biāo)記不完全型紅斑狼瘡是否能提高不完全型紅斑狼瘡診斷的研究較多， 作者分析了國(guó)內(nèi)使用不完全型紅斑狼瘡較少的原因， 并希望國(guó)內(nèi)臨床醫(yī)生尤其是皮膚科醫(yī)生應(yīng)用不完全型紅斑狼瘡一詞打破這種局限， 不是直接從國(guó)外的不完全型紅斑狼瘡相關(guān)研究數(shù)據(jù)直接套用， 而是收集不完全型紅斑狼瘡患者的臨床數(shù)據(jù)、做好跟蹤隨訪等工作， 以便更好地為臨床試驗(yàn)和制定更敏感的不完全型紅斑狼瘡標(biāo)準(zhǔn)的研究提供支持， 分析目前的臨床治療干預(yù)措施對(duì)不同的不完全型紅斑狼瘡風(fēng)險(xiǎn)層面管理的合理性， 提升患者的心理彈性， 從而改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】 亞急性皮膚型紅斑狼瘡;不完全型紅斑狼瘡;診斷標(biāo)準(zhǔn)

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.28.073

Thinking about incomplete lupus erythematosus caused by subacute cutaneous lupus erythematosus in 1 case? CUI Wen-yue， LI Hai-bo. Department of Dermatology， Jiamusi University， First Affiliated Hospital of Jiamusi University， Jiamusi 154002， China

【Abstract】 By guiding the prognosis of a recurrent case of subacute cutaneous lupus erythematosus （SCLE）， this paper questions the current classification of lupus erythematosus on the basis of skin histopathological specific lesions in China. Because of the unique diagnostic characteristics of dermatology， it is disadvantageous to the patients with the possibility of serious organ involvement. Therefore， the author quotes the term incomplete lupus erythematosus （ILE）. Although there are early reports on ILE abroad， the report on the use of ILE in China is rare， and the inclusion criteria for incomplete lupus erythematosus are quite different in foreign countries. In recent years， there are many studies on whether the positive marker ILE with antinuclear antibody （ANA） ≥ 1∶80 can?improve the diagnosis of incomplete lupus erythematosus. The author analyzes the reasons for the less use of incomplete lupus erythematosus in China. It is hoped that domestic clinicians， especially dermatologists， will use the word incomplete lupus erythematosus to break this limitation， not directly from foreign incomplete lupus erythematosus-related research data， but to collect clinical data of incomplete lupus erythematosus patients and do a good job of follow-up， so as to provide better support for clinical trials and the formulation of more sensitive standards of incomplete lupus erythematosus， and to analyze the rationality of current clinical treatment interventions for the management of different ILE risk levels.

【Key words】 Subacute cutaneous lupus erythematosus; Incomplete lupus erythematosus; Diagnostic criteria

1 臨床資料

患者， 女， 42歲， 農(nóng)民， 因“鼻梁左側(cè)紅斑17個(gè)月， 雙下肢紅斑半個(gè)月”入院。17個(gè)月前無明顯誘因于鼻梁左側(cè)出現(xiàn)硬幣大小、邊界清楚的紅色丘疹及斑丘疹于外院門診就診， 診斷為“亞急性皮膚型紅斑狼瘡（subacute cutaneous lupus erythematosus， SCLE）”， 口服硫酸羥氯喹0.2 g/d、外用丁酸氫化可的松0.1%后紅斑明顯消退， 用藥2個(gè)月后自行停用硫酸羥氯喹。半個(gè)月前患者雙下肢近端伸面及內(nèi)側(cè)出現(xiàn)對(duì)稱性的紅色環(huán)狀斑丘疹， 按之可褪色， 無瘙癢無壓痛， 紅斑間皮膚正常?；颊邽榍筮M(jìn)一步診治來本科就診， 患者自發(fā)病以來， 脫發(fā)明顯， 無明顯光過敏， 無眼干、口干， 無口腔潰瘍， 無雷諾現(xiàn)象， 無關(guān)節(jié)疼痛等， 精神情況尚可， 飲食睡眠尚可， 二便正常， 近期體重?zé)o減輕。既往身體健康狀況良好， 否認(rèn)高血壓、糖尿病、冠心病病史， 否認(rèn)傳染病病史， 否認(rèn)手術(shù)、外傷及輸血史。否認(rèn)流產(chǎn)史。否認(rèn)家族中類似遺傳， 否認(rèn)食物藥物過敏史， 否認(rèn)吸煙飲酒史。體格檢查：一般狀況尚可， 皮膚科檢查：雙下肢近端內(nèi)側(cè)及伸側(cè)出現(xiàn)對(duì)稱的境界清楚的環(huán)形水腫性的紫紅色斑疹， 邊緣隆起， 觸之有浸潤(rùn)感， 中央消退， 留有色素沉著， 紅斑與紅斑間的皮膚正常。實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查：皮膚病理活檢：基底細(xì)胞空泡化， 真皮附屬器周圍炎細(xì)胞灶狀浸潤(rùn)， 無明顯的角化過度、毛囊角栓， 不除外紅斑狼瘡。尿常規(guī)：正常。血常規(guī)：白細(xì)胞：5.10×109/L， 單核細(xì)胞百分比12.00%， 嗜酸細(xì)胞百分比0.40%， 紅細(xì)胞：4.62×1012/L， 血小板：170×109/L。

血沉：40 mm/h， 類風(fēng)濕因子（RF）：21.4 IU/ml， 抗核抗體：1∶1000（顆粒型、核仁型）， 抗ENA譜：抗SS-A抗體（+-）， SS-B（-）。免疫球蛋白（Ig）G：20 g/L， IgA、 IgM、C3、C4、C 反應(yīng)蛋白、梅毒血清均在正常范圍內(nèi)， 抗Sm抗體：（-）， 抗ANCA抗體系列：均陰。眼底檢查：雙眼底無明顯異常。肺CT：雙肺下葉可見散在條索狀及淡片狀密度增高影， 邊緣模糊。心影增大， 雙側(cè)胸膜未見明顯異常增厚， 考慮間質(zhì)性肺炎。患者拒絕做高分辨CT（HRCT）掃描進(jìn)一步檢查。臨床診斷：亞急性皮膚型紅斑狼瘡， 間質(zhì)性肺炎。

2 討論

以紅斑狼瘡特有皮損為首發(fā)的患者， 根據(jù)臨床皮損形態(tài)特征及進(jìn)一步皮膚組織病理特異性皮損結(jié)果， 臨床醫(yī)生可以初步判斷紅斑狼瘡的類型， 再根據(jù)進(jìn)一步檢查結(jié)果是否符合系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷標(biāo)準(zhǔn)， 所以皮膚科醫(yī)生對(duì)該類患者的診斷及鑒別診斷一般比較容易。

紅斑狼瘡家族是一類病譜性疾病， 一端為皮膚型紅斑狼瘡， 病變主要局限于皮膚， 另一端為系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus， SLE）， 累及多系統(tǒng)和多臟器[1]。而亞急性皮膚型紅斑狼瘡是介于皮膚性紅斑狼瘡與系統(tǒng)性紅斑狼瘡兩者的過渡性疾病。一般認(rèn)為， 亞急性皮膚型紅斑狼瘡可能是系統(tǒng)性紅斑狼瘡中一種病情比較輕的亞型， 可以進(jìn)展為系統(tǒng)性紅斑狼瘡， 預(yù)后一般較好[2]。部分患者雖處于臨床穩(wěn)定的局限性疾病狀態(tài)， 但有10%～55%的不完全型紅斑狼瘡（incomplete lupus erythematosus， ILE）患者可發(fā)展為系統(tǒng)性紅斑狼瘡[3]。本文暫不討論該患者的間質(zhì)性肺炎， 因?yàn)榛颊咂p出現(xiàn)的時(shí)間不長(zhǎng)并且未做肺一氧化碳彌散量（DLCO）測(cè)定、HRCT等檢查， 還無法確定間質(zhì)性肺炎是否與該患者的亞急性皮膚型紅斑狼瘡相關(guān)性， 即使該患者可診斷為亞急性皮膚型紅斑狼瘡合并間質(zhì)性肺炎， 也未能納入現(xiàn)有的任何系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷標(biāo)準(zhǔn)。作者認(rèn)為， 相較于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的疾病研究進(jìn)展， 臨床上引用“亞急性皮膚型紅斑狼瘡”指導(dǎo)本例患者時(shí)容易輕視其進(jìn)展為系統(tǒng)性紅斑狼瘡的可能， 少部分患者可遷延有嚴(yán)重的器官受累， 且國(guó)內(nèi)研究也缺乏對(duì)亞急性皮膚型紅斑狼瘡患者的跟蹤隨訪等， 所以不建議以皮膚組織病理特異性皮損為診斷依據(jù)進(jìn)行分類。

本文病例根據(jù)臨床表現(xiàn)、組織病理特征， 很容易診斷為亞急性皮膚型紅斑狼瘡， 但該患者近一年半內(nèi)出現(xiàn)2次同類型不同部位的亞急性皮膚型紅斑狼瘡， 病情的反復(fù)和預(yù)后的不確定性顯然加重了患者的心理負(fù)擔(dān)， 降低治療依從性， 增加其復(fù)發(fā)率[4]， 所以需要臨床醫(yī)生向患者明確闡述疾病可能的發(fā)展進(jìn)程。但在如何描述這類已表現(xiàn)出狼瘡臨床癥狀及免疫異常、又不符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（American College of Rheumatology， ACR-97）[5]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡國(guó)際臨床協(xié)助組（Systemic Lupus International Collaborating Clinics， SLICC-12）[6]及2019年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟和美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology， EULAR/ACR）[7]制定的系統(tǒng)性紅斑狼瘡分類標(biāo)準(zhǔn)的患者的狀態(tài)中， 國(guó)內(nèi)外研究者使用“潛伏性狼瘡”、“早期狼瘡”、“潛在狼瘡”、“不完全型狼瘡”、“不完全性系統(tǒng)性紅斑狼瘡”、“未分化結(jié)締組織病”等不同術(shù)語[8]， 而既能包括穩(wěn)定的輕度疾病、又能包括更嚴(yán)重的器質(zhì)性疾病但仍不能歸類為系統(tǒng)性紅斑狼瘡的這一類描述， 作者應(yīng)用不完全型紅斑狼瘡這一詞[9]， 本文病例符合這一術(shù)語。不完全型紅斑狼瘡是指患者具有系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣臨床表現(xiàn)和自身免疫的跡象， 但不能完全符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)修訂的系統(tǒng)性紅斑狼瘡分類標(biāo)準(zhǔn)的一種疾病狀態(tài)。早在1989年Greer等[10]曾對(duì)38例不完全型紅斑狼瘡患者進(jìn)行隨訪研究， 但國(guó)內(nèi)使用不完全型紅斑狼瘡較少， 認(rèn)為其原因有：①對(duì)不完全型紅斑狼瘡的患者群體的界定不一;②對(duì)不完全型紅斑狼瘡的研究中使用不同的納入標(biāo)準(zhǔn);③研究自身免疫類疾病本身就十分復(fù)雜， 并有自身免疫性疾病家族史對(duì)不完全型紅斑狼瘡患者的影響;④臨床上皮膚科醫(yī)生以皮損特點(diǎn)及組織病理特點(diǎn)為依據(jù)分類;⑤不完全型紅斑狼瘡患者有進(jìn)展為其他分類結(jié)締組織并的可能。

目前研究者們?yōu)榱四茉诜肿铀缴险业皆缙诎l(fā)現(xiàn)不完全型紅斑狼瘡及提示其進(jìn)展為系統(tǒng)性紅斑狼瘡的特征性臨床癥狀和特異性生物標(biāo)志物， 提出不同的不完全型紅斑狼瘡入選標(biāo)準(zhǔn)， 這也導(dǎo)致研究結(jié)果之間的差異[9]。過去這些有患系統(tǒng)性紅斑狼瘡風(fēng)險(xiǎn)的不完全型紅斑狼瘡高?；颊叩难芯看蠖嘁訟CR標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)收集臨床因素[8]， Lambers等[9]認(rèn)為， 使用SLICC標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類不會(huì)改變狼瘡不完全分類的患病率。但具體至少符合幾項(xiàng)ACR-97標(biāo)準(zhǔn)， 不同的研究以不同的ACR-97標(biāo)準(zhǔn)條數(shù)入選患者。那么符合ACR-97標(biāo)準(zhǔn)中的項(xiàng)目數(shù)量與不完全型紅斑狼瘡患者發(fā)展為系統(tǒng)性紅斑狼瘡的風(fēng)險(xiǎn)是否呈正相關(guān)， 目前還沒有研究明確的表示。而目前Lambers等[9]認(rèn)為ANA≥1∶80陽性可用于標(biāo)記不完全型紅斑狼瘡， 作者更傾向Lambers對(duì)不完全型紅斑狼瘡的建議定義， 且ANA≥1∶80陽性已成為2019年EULAR/ACR 系統(tǒng)性紅斑狼瘡分類標(biāo)準(zhǔn)中的入選標(biāo)準(zhǔn)[7]， 那么ANA≥1∶80陽性標(biāo)準(zhǔn)的加入后， 能否制定一個(gè)以臨床試驗(yàn)和研究目的的敏感性和特異性都較高的統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)為不完全型紅斑狼瘡分類， 這需要今后進(jìn)一步的研究。

因診斷皮膚病多以患者皮損特點(diǎn)為依據(jù)， 所以國(guó)內(nèi)皮膚科醫(yī)生在診斷時(shí)較少使用不完全型紅斑狼瘡， 這給不完全型紅斑狼瘡類患者尤其是有較高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為系統(tǒng)性紅斑狼瘡或伴有嚴(yán)重器官受累的人群指導(dǎo)和研究其預(yù)后等造成一定的局限性。在引用“不完全型紅斑狼瘡”這一詞后， 可以更好地將不同臨床癥狀和自身免疫跡象的不完全型紅斑狼瘡患者進(jìn)行臨床干預(yù)試驗(yàn)、縱向研究、前瞻性研究和回顧性分析等， 以便對(duì)不完全型紅斑狼瘡患者其生活質(zhì)量、器官損害、發(fā)病率和早期死亡率等進(jìn)行評(píng)估[11]， 患者對(duì)疾病進(jìn)展的認(rèn)識(shí)程度的提高可提升患者的心理彈性[12]， 從而改善患者的預(yù)后和遠(yuǎn)期生活質(zhì)量。這樣， 既可以充分應(yīng)對(duì)已有較高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為系統(tǒng)性紅斑狼瘡或已經(jīng)過渡到系統(tǒng)性紅斑狼瘡， 又可以避免對(duì)較長(zhǎng)時(shí)間處于狼瘡穩(wěn)定的局限性疾病狀態(tài)的患者給予不必要的治療毒性[9， 13]。

綜上所述， 國(guó)內(nèi)使用“不完全型紅斑狼瘡”這一術(shù)語的個(gè)案報(bào)道、前瞻性研究和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均罕見， 這對(duì)臨床試驗(yàn)和研究都造成困難。又因人種差異的存在不能將國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道病情進(jìn)展預(yù)測(cè)結(jié)果直接用于我國(guó)患者群體。因此， 臨床醫(yī)生更應(yīng)該重視和收集不完全型紅斑狼瘡患者的臨床數(shù)據(jù)、跟蹤隨訪并加以分析， 甚至是進(jìn)行基因檢測(cè)， 以便日后對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層管理及治療指導(dǎo)建議。

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[收稿日期：2020-04-26]